專利名稱：用作抗動脈粥樣硬化劑的新的2，6-二-烷基-4-甲硅烷基-酚類的制作方法
與其主要的臨床并發(fā)癥局部缺血心臟病所顯示出的結果一樣，動脈粥樣硬化在工業(yè)化國家里仍然是引起死亡的一個主要原因。現(xiàn)在有理由確認，動脈粥樣硬化可以由動脈內皮局部損傷開始，然后從中層到內膜層的動脈平滑肌細胞增生，同時在損傷處脂類沉積和泡沫細胞累積。由于動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，它逐漸阻塞越來越多受損傷的血管，并且最終能夠導致局部缺血或梗死。因此，最理想的是對需要治療的患者提供抑制動脈粥樣硬化發(fā)展的方法。
現(xiàn)在有大量的證據表明，血膽甾醇過多是與心臟病有關的重要的危險因素。例如，1984年12月National Institute of Health Consensus Development Conference Panel指出，確切地降低升高的血膽甾醇含量(特別是低密度脂蛋白膽甾醇的血液含量)可減少由于冠狀心臟病所引起的心臟病發(fā)作的危險。
通常，膽甾醇以某種脂類-蛋白質復合物的形式(如乳糜微粒、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL))輸入溫血動物的血液中?，F(xiàn)已廣泛地確認，LDL作用的方式是直接導致LDL膽甾醇沉積在血管壁上;HDL作用的方式是導致HDL從血管壁得到膽甾醇，將它輸送到肝臟，并且在肝臟進行代謝(Brown主Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，233(1983);Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980))。例如，在各種流行病學研究中發(fā)現(xiàn)，LDL膽甾醇含量與冠狀心臟病的危險具有密切的關系，而HDL膽甾醇含量與冠狀心臟病的危險具有相反的關系(Patton等，Clin.Chem.29，1890(1983))。熟悉本技術領域的專業(yè)人員通常認為，降低異常高的LDL膽甾醇含量不僅在治療血膽甾醇過多中，而且在治療動脈粥樣硬化中均是有效的治療方法。
此外，根據動物試驗和實驗室研究有證據證明，LDL脂類(如LDL膽甾醇酯和磷脂的不飽和脂肪酸部分)的過氧化促進了膽甾醇在最終轉變成泡沫細胞的單核細胞/巨噬細胞里的累積，并且在血管壁的內皮下間隙沉淀。泡沫細胞在血管壁的累積認為是形成動脈粥樣硬化斑塊的前兆。因此，可以認為LDL脂類的過氧化作用是促使膽甾醇在血管壁沉積和以后形成動脈粥樣硬化斑塊的重要前提。例如現(xiàn)已表明，單核細胞/巨噬細胞溶解和以較低的速度降解原來的LDL，結果沒有明顯的膽甾醇累積。相反，氧化了的LDL由上述單核細胞/巨噬細胞以較高的速度吸收，結果有明顯的膽甾醇累積(Parthasarathy等，J.Clin Invest.77，641(1986))。因此最好是對需治療的患者提供抑制LDL脂類過氧化作用的方法。
本發(fā)明是關于可以用作為LDL脂類過氧化作用抑制劑和作為抗動脈粥樣硬化劑的某些2，6-二-烷基-4-甲硅烷基-酚類。
本發(fā)明提供了具有式(1)的新化合物，
其中R1、R2、R3和R4各自獨立地為C1-C6烷基;
Z為硫、氧或亞甲基;
A為C1-C4亞烷基;
R5為C1-C6烷基或-(CH2)n-(Ar)，這里n為整數0、1、2或3;Ar為未取代或由1-3個選自以下基團取代的苯基或萘基羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或C1-C6烷基。
本發(fā)明提供了抑制需治療的患者中LDL脂類過氧化作用的方法，該方法包括給所述患者服用抗氧化有效劑量的式(1)化合物，此外，本發(fā)明還提供了抑制需治療的患者動脈粥樣硬化發(fā)展的方法，該方法包括給所述患者服用抗動脈粥樣硬化有效劑量的式(1)化合物。
這里所用的術語“C1-C6烷基”是指由1-6個碳原子組成的直鏈、支鏈或環(huán)狀結構的飽和烴基。在該術語的范圍內它包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、環(huán)己基等。
同樣，術語“C1-C4亞烷基”是指由1-4個碳原子組成的直鏈或支鏈結構的飽和的烴二基。在該術語的范圍內它包括亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基、1，3-亞丁基、1，4-亞丁基等。
在上述例子中，其中R5為-(CH2)n-(Ar)-，這里“-(CH2)n-”代表直鏈結構的飽和的烴二基。術語“n”的定義為整數0、1、2或3。因此“-(CH2)n-”代表一個鍵、亞甲基、1，2-亞乙基或1，3-亞丙基?！?(Ar)”代表芳基，該芳基定義為取代或未取代的苯基或萘基。在上述例子中，其中-(Ar)為取代的芳基，在任意位置上可以有1-3個取代基(否則為氫)的苯基或萘基。取代基可以選自以下一組基團羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟和C1-C6烷基、具體來說，在術語“-(CH2)n-(Ar)的范圍內它包括苯基、萘基、苯基甲基、苯基乙基、3，4，5-三羥基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三乙氧基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-氟苯基、4-氯-1-萘基、2-甲基-1-萘基甲基、2-萘基甲基、4-氯苯基甲基、4-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基甲基等。
式(1)化合物可以由熟悉本技術領域一般技術的專業(yè)人員用已知的方法和技術進行制備。制備其中Z為硫或氧的式(1)化合物的一般合成方法先合成路線A，除非另有說明，否則這里所有取代基的定義同前。
合成路線A
Z′＝S或OX＝氧或溴一般來說，式1a酚可以于合適的非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，使合適的2，6-二烷基-4-硫基酚或2，6-二烷基氫醌(式2)(或合適的受保護的衍生物)與非親核的堿(如氫化鈉或碳酸鉀)和合適的鹵代亞烷基硅烷(式3)(如合適的氯代亞烷基硅烷)反應制得。
熟悉本技術領域的一般專業(yè)人員可以容易地得到用于合成路線A所示一般合成方法的起始原料。例如，其中Z為硫的各種式(1)化合物的某些酚起始原料(例如2，6-二-叔丁基-4-巰基酚)在美國專利3，576，883、3，952，064、3，479，407和日本專利申請73-28425中已有敘述。各種式(1)化合物的甲硅烷基起始原料，例如(三甲基甲硅烷基)碘代甲烷、(三甲基甲硅烷基)溴代甲烷、(三甲基甲硅烷基)氯代甲烷、(1-氯丙基)三甲基硅烷在Synthesis 4，318-19(1988)和J.Ann.Chem.Soc 105，5665-75(1983)中已有敘述。
在上述例子中，如果在反應條件下式2化合物的1-酚官能團可以與式3化合物反應，那么式2化合物的1-酚官能團可以用本技術領域熟悉的一般酚保護基進行保護。熟悉本技術領域的專業(yè)人員對具體保護基的選擇和應用是非常了解的。一般來說，應該選擇在下面合成步驟中能夠適當地保護該酚，并且在不會引起所需產物發(fā)生降解的條件下容易脫去的保護基。
合適的酚保護基的實例有醚類，如果氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、叔丁基和芐基、甲硅烷基醚類，如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基;酯類，如乙酸酯和苯甲酸酯;碳酸酯類，如甲基碳酸酯和芐基碳酸酯;以及磺酸酯類，如甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
在上述例子中，如果R1和R2各自為叔丁基，那么可以不用保護1-酚官能團方便地進行反應路線A的反應。
下面的實例敘述了合成路線A所示具有代表性的合成方法。應當明白，以下實例僅為了是詳細介紹本發(fā)明，無論如何不應看作是限制本發(fā)明的范圍。下面所用的術語所指的意思是“g”指克，“mmol”指毫摩爾;“ml”指毫升;“bp”指沸點;“℃”指攝氏度;“mmHg”指毫米汞柱;“mp”指熔點;“mg”指毫克;“uM”指微摩爾;“ug”指微克。
實例12，6-二-叔丁基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚將2，6-二-叔丁基-4-巰基酚(2.4g，10mmol)、碳酸鉀(1.4g，10mmol)、氯甲基二甲基苯基硅烷(1.9g，10mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合，并在氬氣流下于室溫攪拌過夜?；旌衔镉帽♂?，并用乙醚萃取。醚層依次用和少鹽水洗滌，經fluorosil-Na2SO4過濾，并蒸發(fā)至呈桔黃油狀物(3.5g)。產物首先經蒸餾(bp160-170℃，0.1mmHg)純化，然后經硅膠層析純化(ccl4∶CHcl3/1∶1)，得到標題化合物，為淡黃色油狀物，該油狀物慢慢地結晶成白色蠟狀固體(2.3g，59%)。
元素分析，C23H34OSSi計算值C，71.44;H，8.86;S，8.29實測值C，71.14;H，8.86;S，7.98實例22，6-二-叔丁基-4〔(二甲基十二烷基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚將2，6-二-叔丁基-4-巰基酚(2.4g，10mmol)、碳酸鉀(1.7g，12.3mmol)、氯甲基十二烷基二甲基硅烷(2.8g，10mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合，并在氬氣流下于室溫攪拌過夜?；旌衔镉帽♂?，用鹽酸水溶液酸化，并用乙醚萃取。醚層依次用水和鹽水洗滌，經fluorosil-Na2SO4過濾，并蒸發(fā)至呈桔黃色半固體(4.0g)。產物首先經蒸餾(180-200℃，0.1mmHg)純化，然后經硅膠層析純化(ccl4)，得到標題化合物，為無色油狀物，該油狀物慢慢地結晶。
元素分析，C29H54OSSi計算值C，72.73;H，11.37;S，6.70實測值C，71.26;H，11.34;S，6.93實例32，6-二-叔丁基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚將2，6-二-叔丁基-4-巰基酚(2.4g，10mmol)、碳酸鉀(1.4g，10mmol)和二甲基乙酰胺(50ml)混合，并在氬氣流下于室溫攪拌。加入氯甲基三甲基硅烷(1.3g，10mmol)并攪拌過夜。置于蒸汽浴上溫熱2小時，冷卻，并用水稀釋。用乙醚萃取，干燥，蒸發(fā)至呈淡黃色固體(2.8g)，重結晶(CH3CN)，得到1.1g(34%)標題化合物，mp100-101℃。
元素分析，C18H32OSSi計算值C，66.60;H，9.88;S，9.88實測值C，66.83;H，10.05;S，9.91實例42，6-二甲基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲氧基〕苯酚將2，6-二甲基氫醌(1.4g，10mmol)、碳酸鉀(1.4g，10mmol)、氯甲基三甲基硅烷(1.9g，10mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合，在惰性氣流下于室溫攪拌，直至反應完成?；旌衔镉帽♂專靡颐演腿　Ｃ褜右来斡盟望}水洗滌，經fluorosil-Na2SO4過濾。蒸發(fā)，得到標題化合物，并經硅膠層析純化。
按上述實例1-4所述類似的方法制備下列化合物2，6-二-叔丁基-4〔(三乙基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(二乙基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(三丙基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(二丙基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(三異丙基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(二異丙基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚
2，6-二-叔丁基-4〔(三丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(二丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(三異丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(二異丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(三-叔丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(二-叔丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-甲基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-甲基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-甲基-4〔(二丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-甲基-4〔(三-叔丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-甲基-4〔(二-叔丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-乙基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-乙基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚
2，6-二-乙基-4〔(三-叔丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-乙基-4〔(二-叔丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-丙基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-丙基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-異丙基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-異丙基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-丁基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-丁基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二甲基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二甲基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二丁基-4〔(三乙基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二丁基-4〔(二乙基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二-叔丁基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚制備其中Z為亞甲基的式1化合物的一般合成方法以下面路線B表示，除非另有說明，否則其中所有取代基的定義同前。
合成路線B

通常，式1b酚可以按路線B以二步法制備。在步驟a中，將合適的鹵代亞烷基硅烷(式3)與金屬鎂在合適的非質子傳遞溶劑(例如乙醚)中進行反應，得到鹵化鎂鹽。然后使鹵化鎂鹽(格利雅試劑)與合適的3，5-二烷基-4-羥基-苯甲醛(式4)(或合適受保護的衍生物)進行反應，得到式5醇。在步驟b中，用本技術領域已知的各種還原技術和方法將式5醇還原成所需要的酚(式16)。例如可以按Birch還原反應使式5醇與鈉在液氨中反應，從而使其還原。
用于路線B所示一般合成方法中的起始原料可以容易地購到，或者按一般技術和方法可以容易地制得。如果需要防止不希望的副反應，那么可以在進行格利雅反應之前如上面反應路線A所述，有用一般的酚保護基將反應路線B中的3，5-二烷基-4-羥基-苯甲醛(式4)的1-酚官能團進行保護。
以下實例提供了合成路線B所示具有代表性的合成方法。應該理解該實例僅僅是為了詳細闡明本發(fā)明，無論如何不是限制本發(fā)明的范圍。
實例52，6-二甲基-4〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚步驟a在惰性氣流下將鎂屑(240mg，10mmol)和無水乙醚混合。加入氯甲基三甲基硅烷(1.9g，10mmol)在無水乙醚中的溶液。攪拌，直至金屬鎂溶解。加入3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(1.5g，10mmol)在無水乙醚中的溶液。攪拌，直至反應完成。將反應混合物冷卻至0℃，并加入飽和氯化銨溶液。分出醚層，用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)，得到4-羥基-3，5-二甲基-α-〔(三甲基甲硅烷基)-甲基〕苯甲醇，并經硅膠層析純化。
步驟b將金屬鈉(520mg，22.6mmol)和液態(tài)氨(13ml)混合。向溶液中滴加4-羥基-3，5-二甲基-α-〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯甲醇(2.22g，10mmol)在乙醇(0.5g)和乙醚(5ml)中的溶液。蘭色消失后小心地加入水(13ml)，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，并蒸除溶劑。殘余物經硅膠層析純化，得到標題化合物。
另外，其中Z為亞甲基的式(1)化合物可按下面路線C所示方法制備，除非另有說明，否則所有取代基的定義均同前。
合成路線C

通常，式1b酚可以按下法制備首先將合適的鹵代亞烷基硅烷(式3)與金屬鎂在合適的非質子傳遞溶劑(例如乙醚)中進行反應，得到鹵化鎂鹽。然后將鹵化鎂鹽(格利雅試劑)與合適的3，5-二烷基-4-羥基芐基-鹵(式6)(或合適受保護的衍生物)進行反應，得到所需的式1b酚。
用于路線C所示一般合成方法中的起始原料可容易地購到，或者按一般技術和方法可以容易地制得。例如，制備3，5-二甲基-4-乙酰氧基-芐基溴在Tetrahedron33，3097-103(1977)中有敘述。按照一般的水解方法，可以將3，5-二甲基-4-乙酰氧基-芐基溴轉變成相應酚的起始原料。
如果需要防止不希望的副反應，那么可以在進行格利雅反應以前如上面反應路線A所述，用一般的酚保護基將反應路線C中3，5-二烷基-4-羥基芐基鹵(式6)的1-酚官能團進行保護。
以下實例提供了合成路線C所示具有代表性的合成方法，應該理解，該實例僅僅是為了詳細闡明本發(fā)明，無論如何不是限制本發(fā)明的范圍。
實例62，6-二乙基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚在惰性氣流下將鎂屑(240mg，10mmol)和無水乙醚混合。加入氯甲基三甲基硅烷(1.9g，10mmol)在無水乙醚中的溶液。攪拌，直至金屬鎂溶解。加入4-溴甲基-2，6-二乙基苯酚(2.43g，10mmol)在無水乙醚中的溶液，將混合物加熱回流直至反應完成。倒入冰/鹽酸混合物中，并分層。用水洗滌醚層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標題化合物，經硅膠層析純化。
按上述實例5和6所述類似的方法制備下列化合物2，6-二丙基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二丙基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二異丙基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二異丙基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙-基〕苯酚2，6-二異丁基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二異丁基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙-基〕苯酚2，6-二丁基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二丁基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二-叔丁基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二-叔丁基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二-叔丁基-4-〔2-(三-叔丁基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二-叔丁基-4-〔2-(二-叔丁基苯基甲硅烷-基)乙基〕苯酚2，6-二甲基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二甲基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚本發(fā)明還涉及應用式(1)化合物抑制LDL脂類的過氧化作用和抑制需治療患者動脈粥樣硬化的發(fā)展。
這里所用的術語“患者”是指溫血動物或哺乳動物，包括嚙齒類動物和患有動脈粥樣硬化的需治療的人體。
動脈粥樣硬化是一種疾病，其特征在于動脈粥樣損傷或斑塊。需治療的動脈粥樣硬化患者的鑒別診斷是熟悉本技術領域的專業(yè)人員憑其能力和知識很容易達到的。例如，臨床上明顯的動脈粥樣硬化或處于演變成臨床上明顯的動脈粥樣硬化危險的患者是需要治療的病人。應用臨床試驗、物理檢查和醫(yī)療史/家族史，熟悉本技術領域的臨床醫(yī)師可以容易地確定病人是否是需要治療的動脈粥樣硬化患者。
式(Ⅰ)化合物抗動脈粥樣硬化的有效劑量是抑制需治療患者的動脈粥樣硬化發(fā)展或加重的劑量。因此，成功地治療患者的動脈粥樣硬化應理解為包括有效地慢慢中斷、抑制或停止動脈粥樣硬化損傷或斑塊的發(fā)展或加重，而不一定需要動脈粥樣硬化全部消失。此外熟悉本技術領域的專業(yè)人員還應理解和懂得，成功地治療動脈粥樣硬化還應包括預防動脈粥樣硬化損傷或形成斑塊。
LDL脂類的過氧化作用，如LDL膽甾醇酯和磷脂的未飽和脂肪酸部分的過氧化，已知可以促進膽甾醇沉積于巨噬細胞，然后在血管中沉淀，并轉化成泡沫細胞。需要抑制LDL脂類過氧化作用的鑒別診斷是熟悉本技術領域的專業(yè)人員憑其能力和知識能夠做到的。例如，以上所述需要治療的動脈粥樣硬化的病人也是需要抑制LDL脂類過氧化的患者。式(1)化合物有效的抗氧化的劑量是抑制患者血液中LDL脂類過氧化的有效劑量。
應用一般的技術和通過在類似情況下所得到的觀察結果，可以容易地確定抗動脈粥樣硬化或抗氧化的有效劑量。在確定有效劑量中，要考慮許多因素，這些因素包括(但不限于)患者的種屬性別、體重、年令及一般的健康狀況;所患的具體疾病;所患疾病的程度或涉及的情況或嚴重性;各個患者的敏感性;所服用的具體化合物;服用的方式;所服用制劑的生物利用度;所選用的劑量服法;所應用的并用藥物。
式(1)化合物抗動脈粥樣硬化和抗氧化的有效劑量通常由1毫克/公斤體重/天(mg/kg/day)-5克/公斤體重/天(mg/kg/day)變化。每天的劑量為1mg/kg-500mg/kg較好。
在患者進行治療中，可以按任一形式或方式服用式(1)化合物，該形式或方式是在有效劑量下使所用化合物在生物上有效，其中包括口服和非經胃腸道給藥。例如，化合物可以口服、皮下給藥、肌內給藥、靜脈給藥、經皮膚給藥、鼻內給藥、直腸給藥等。通?？诜o藥是較好的。根據需治療的疾病狀況、疾病的程度以及其他有關的情況，熟悉制劑配方技術領域的專業(yè)人員可以容易地選擇合適的服用形式和方法。
式(1)化合物可以以藥用組合物或藥劑的形式服用，藥用組合物或藥劑是通過式(1)化合物與藥用載體或賦形劑混合制得，選用的藥用載體或賦形劑的比例及性質可以根據選用的給藥途徑和一般的藥劑學經驗確定。
藥用組合物或藥劑可以按照制劑技術已知的方法進行制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質，它們可以用作為有效成分的媒介物或介質。合適的載體或賦形劑是本技術領域熟知的。藥用組合物可以適用于口服或非經胃腸道給藥，并且可以以片劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等形式給患者服用。
藥用組合物可以口服，例如有效成分與惰性稀釋劑或可食載體組成的藥用組合物?？梢詫⑺幱媒M合物封裝在明膠膠囊內或壓制成片劑。為了口服進行治療，可以將式(1)化合物與賦形劑一起混合，并且以片劑、錠劑、膠囊劑、馳劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、口香糖等形式應用。上述制劑含有至少4%式(1)化合物(有效成分)，但是可以根據具體的劑型進行變化，并且通?？梢哉紗挝恢亓康?%-70%。在組合物中有效成分的劑量應該適合于服用的單位劑量形式。
片劑、小丸劑、膠囊劑、錠劑等還可以含有一種或多種以下的輔助劑粘合劑，如微晶纖維素、西黃著膠或明膠;賦形劑，如淀粉或乳糖;崩解劑，如藻酸、淀粉羧甲基醚鈉鹽、玉米淀粉等;潤滑劑，如硬脂酸鎂或硬脂酸類潤滑粘結劑;助流劑，如膠體二氧化硅;甜味劑，如可以加入蔗糖或糖精;矯味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或柑桔類香精。如果劑量單位形式為膠囊劑，那么除了以上類型的物質之外還可以含有液體載體，如聚乙二醇或脂肪油。別的劑量單位形式可以含有能改變劑量單位物理形式的其他不同的物質，例如作為包衣材料的物質。因此，片劑或小丸劑可以用糖、蟲膠或其他腸包衣劑進行包衣。糖漿劑除含有效成分外，還可以含有蔗糖(作為甜味劑)和某些防腐劑、染料、著色劑和芳香劑。用于制備上述各種組合物的物質應該是藥用純的，并且在應用劑量下是無毒的。
對于非經胃腸道給藥，可以將式(Ⅰ)化合物配制成溶液或混懸液。這類制劑應該含有至少0.1%本發(fā)明化合物，但可以在0.1-50%重量之間進行變化。在該類組合物中有效成分的量應能提供得到合適的劑量。
溶液劑或混懸劑還可以含有一種或多種下述輔助劑無菌稀釋劑，如注射用水、生理鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶劑;抗菌劑，如芐醇或羥苯甲酸甲酯;抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑，如乙二胺四乙酸;緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調節(jié)毒性的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。非經胃腸道制劑可以封裝在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性的注射管或多倍劑量的藥瓶內。
下面的實例詳細敘述了本發(fā)明式(1)化合物的應用。下述實例僅為了詳細敘述本發(fā)明，無論如體不是限制本發(fā)明的范圍。
實例7抑制LDL脂類過氧化作用用Yagi等的方法(Vitamins 39，105(1968))測定抑制LDL脂類過氧化作用的程度。
將0.5ml含有250ug人LDL的溶液與試驗化合物(其量為0-30ug變化)一起于42℃保溫30分鐘。向上述混合物中加入1ml硫酸銅溶液(最終濃度為12.5uM)，并將該化合物于37℃保溫2.5小時。用硫代巴比土酸試驗測定LDL脂類過氧化作用的量。測定抑制50%LDL脂類過氧化作用的試驗化合物的濃度(ID50)。
表Ⅰ試驗化合物抑制LDL過氧化作用的效果試驗化合物 ID50A 2.8uMB 3.0uMa化合物A＝2，6-二-叔丁基-4-〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚化合物B＝2，6-二-叔丁基-4-〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚正如結構上有關的具有特定的類屬效用的任何一組化合物的情況一樣，式(1)化合物的某些基團和構型在它們的最終應用中是較好的。就取代基R1和R2而論，其中R1和R2為叔丁基的式(1)化合物通常是較好的。就R3和R4而論，其中R3和R4為甲基或乙基的式(1)化合物通常是較好的，而甲基尤其地好。關于基團Z，其中Z為硫的式(1)化合物是較好的。關于基團A，其中A為亞甲基的式(1)化合物是較好的。最后，就R5而論，其中R5為甲基、乙基或者為取代或未取代的苯乙基的式(1)化合物是較好的。其中R5為取代或未取代的苯基的式(1)化合物尤其地好。
此外，式(1)化合物可以用于通常遭受氧化變質的有機物質(如橡膠、塑料、脂肪、石油產品等)中作為化學抗氧化添加劑。通常將其濃度足以抑制需保護物氧化變質的預防量的式(1)化合物與遭受氧化作用物質混合。應用預防變質的式(1)化合物的量一般在0.01%-1.0%(按重量計)變化。
權利要求
1.制備下式化合物的方法，
其中R1、R2、R3和R4各自獨立地為C1-C6烷基；Z為硫或氧；A為C1-C4亞烷基；和R5為C1-C6烷基或-(CH2)n-(Ar)，這里n為整數0、1、2或3；Ar為未取代或由1-3個選自以下基團取代的苯基或萘基羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或C1-C6烷基，該方法包括將下式化合物與非親核的堿和合適的鹵化亞烷基硅烷在合適的非質子傳遞溶劑中進行反應。
2.制備下式化合物的方法，
其中R1、R2、R3和R4各自獨立地為C1-C6烷基，A為C1-C4亞烷基;和R5為C1-C6烷基或-(CH2)n-(Ar)，這里n為整數0、1、2或3;Ar未取代或由1-3個選自以下基團取代的苯基或萘基羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或C1-C6烷基，該方法包括以下步驟(a)使合適的鹵代亞烷基硅烷與金屬鎂在合適的非質子傳遞溶劑中進行反應，生成鹵化鎂鹽;(b)使鹵化鎂鹽與合適的3，5-二烷基-4-羥基-苯甲醛進行反應，生成相應的醇;以及(c)還原醇。
3.制備下式化合物的方法，
其中R1、R2、R3和R4各自獨立地為C1-C6烷基，A為C1-C4亞烷基;和R5為C1-C6烷基或-(CH2)n-(Ar)，這里n為整數0、1、2或3;Ar為未取代或由1-3個選自以下基團取代的苯基或萘基羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或C1-C6烷基，該方法包括以下步驟(a)使合適的鹵代亞烷基硅烷與金屬鎂在合適的非質子傳遞溶劑中進行反應，生成鹵化鎂鹽;和(b)使鹵化鎂鹽與合適的3，5-二烷基-4-羥基-芐基鹵反應。
全文摘要
本發(fā)明是關于用作為LDL脂類過氧化作用抑制劑和抗動脈粥樣硬化劑的某些2，6-二-烷基-4-甲硅烷基酚類。
文檔編號A61P5/38GK1057843SQ9110447
公開日1992年1月15日 申請日期1991年7月4日 優(yōu)先權日1990年7月5日
發(fā)明者羅杰·A·帕克, 西蒙·J·T·毛 申請人:默里爾多藥物公司