專利名稱：包含非典型抗精神病藥物和taar1激動劑的組合的制作方法
包含非典型抗精神病藥物和TAAR1激動劑的組合
本發(fā)明涉及一種用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的急性躁狂發(fā)作的藥物組合，所述藥物組合包含對痕量胺相關受體I有活性的化合物(TAAR1激動劑)和抗精神病藥物。已經令人驚訝地發(fā)現這樣的組合能夠減輕在單獨使用抗精神病藥物時出現的代謝副作用。
精神分裂癥是一種嚴重的慢性精神疾病，其患病率估計在1. 4至4. 6/1000人口的范圍內。
精神分裂性障礙和抑郁癥由遺傳和環(huán)境因素引起，其對于精神分裂癥包括灰質和白質結構中的可能神經發(fā)育異常。對于這兩種疾病的癥狀現象的基礎，已經提出了單胺能神經傳遞(例如，5-羥色胺、腎上腺素和去甲腎上腺素)失調。
這些途徑廣泛存在于CNS中，并因此潛在地能夠影響涉及情感處理、認知和行為的多個區(qū)域。直到最近，過量多巴胺假說是精神分裂癥的主要病理生理理論，很大程度上基于D2拮抗劑在控制這種疾病的急性惡化中的效力。
精神分裂癥的癥狀，典型地在青春期或成年早期期間出現，通常分為陽性、陰性或認知性。陽性癥狀包括幻覺、妄想和嚴重思維錯亂。陰性癥狀是一組缺陷，其包括情感貧乏、 冷漠、言語貧乏、興趣缺失和回避社交。認知性癥狀，如注意力和工作記憶力缺陷，是該疾病的突出特征并且已經被鑒定為有效的社會性后果預測因子。
目前的非典型性抗精神病藥物除了與顯著的副作用有關之外，主要在管理陽性癥狀方面是有效的，而對于陰性癥狀和認知功能具有極小作用。對認知癥狀的功效以及陰性癥狀的改善是精神分裂癥中最未能滿足的需求。
第一代藥物是有效的，但與顯著的錐體外系癥狀發(fā)病率相關，而第二代(非典型) 抗精神病藥物似乎具有較低的錐體外系副作用發(fā)病率，并且可能在治療認知方面更有效， 但是增加了代謝綜合征的發(fā)病率和嚴重性。
用于治療精神分裂癥的常見抗精神病藥物是奧氮平。奧氮平(再普樂(Zyprexa)) 屬于稱為非典型抗精神病藥的藥物類。這類的其他成員包括氯氮平(氯氮平片劑 (Clozaril))、利培酮(維思通(Risperdal))、阿立哌唑(Abilify)和齊拉西酮(Geodon)。 奧氮平結合至α-1、多巴胺、組胺、毒蕈堿和5-羥色胺2型(5-ΗΤ2)受體。
奧氮平被批準用于精神病癥的治療，雙相性精神障礙的長期治療并且與氟西汀組合用于治療與雙相性精神障礙相關的抑郁發(fā)作和用于治療難治性抑郁癥。
利用抗精神病藥物如奧氮平的治療會導致嚴重的副作用。食品和藥物管理局要求所有非典型抗精神病藥物包括關于發(fā)展高血糖癥和糖尿病風險的警告，這兩種疾病是代謝綜合征中的因素。這些作用可能與藥物誘發(fā)體重增加的能力相關。心肌代謝的不利作用，如體重增加、肥胖癥、高血壓以及脂質和糖異常，在發(fā)育過程中是特別有問題的，因為它們預測成年肥胖、代謝綜合征、心血管發(fā)病和惡性腫瘤，尤其是如果在兒童和青少年中使用時。
使用奧氮平以及其同類的其他抗精神病藥物，可能存在增大的增高血糖水平和糖尿病的風險。
根據10月28日那期的 JAMA中的研究(JAMA，2009年10月28日，302 (16)，1765-73)，許多接受第二代抗精神病藥物的兒科和青少年患者經歷顯著的體重增加，連同對膽固醇和甘油三酯水平以及其他代謝測量的不同的不利作用。
作者寫道“逐漸增加地，第二代抗精神病藥物的心肌代謝作用已經引起關注。心肌代謝不利作用，如與年齡不適當的體重增加、肥胖癥、高血壓、以及脂質和糖異常，在發(fā)育過程中是特別有問題的，因為它們預測成年肥胖、代謝綜合征、心血管發(fā)病和惡性腫瘤”。根據這篇論文的背景信息，在先前沒有接受這些藥物的兒童和青少年中還沒有充分研究這些藥物的心肌代謝作用。
Christoph U. CorrelI,MD,Zucker Hillside Hospital (希爾塞德醫(yī)院)，北岸-長島猶太人衛(wèi)生系統(tǒng)(North Shore-Long Island Jewish Health System), Glen Oaks,和 Feinstein 醫(yī)學研究院(The Feinstein Institute for Medical Research),紐約曼哈塞特，以及同行們在一組先前沒有接受抗精神病藥物的272名兒科患者(年齡為4-19歲)中進行了體重和代謝變化的研究?；颊呔哂星榫w譜(47. 8% )、精神分裂癥譜(30. 1% )和分裂或攻擊行為譜(22. 1%)障礙。拒絕參與或不支持藥物治療的15名患者用作比較組?；颊哂每咕癫∷幬锇⒘⑦哌?、奧氮平、喹硫平或利培酮治療12周。
在10. 8周治療的中期之后，與在未治療的比較組(η = 15)中的最小體重變化0. 2kg(0. 41bs)相比，使用奧氮平(η = 45)體重平均增加8. 5kg(18. 71bs)，使用喹硫平(η = 36)體重平均增加6. lkg(13.41bs)，使用利培酮(η = 135)體重平均增加5.3kg (I1. 71bs),以及使用阿立哌唑(η = 41)體重平均增加4. 4kg (9. 71bs)?！懊糠N抗精神病藥物與顯著增加的脂肪量和腰圍相關”，作者寫道?！翱傊?1周內，10%至36%的患者轉變?yōu)槌鼗蚍逝譅顟B(tài)?！?br> 研究者還發(fā)現，在研究期間，關于奧氮平和喹硫平，對于總膽固醇、甘油三酯、非高密度脂蛋白(HDL)膽固醇、以及甘油三酯與HDL膽固醇的比例的不利變化達到統(tǒng)計學顯著性?！笆褂美嗤?，甘油三酯水平顯著增加。使用阿立哌唑或在未治療的比較組中，代謝基線至終點的變化不顯著。接受喹硫平的患者具有中等較高的高血糖癥和代謝綜合征的發(fā)病率，而接受奧氮平的患者經歷最高的發(fā)病率?！?br> 作者注意到這些結果值得關注，因為它們包括脂肪量和腰圍，其與在用抗精神病藥物治療的成年人中的代謝綜合征和總人口中的心臟疾病相關?！按送?，異常的兒童體重和代謝狀態(tài)經由這些風險因素或者獨立或加速機制的持續(xù)不利地影響成年人心血管結果?！?br> “我們的結果，連同來自第一次發(fā)作研究的數據，表明關于首次接受抗精神病藥物的易受影響的兒科和青少年患者的抗精神病藥物暴露的指南應該考慮在治療的前3個月之后更頻繁的(例如，一年兩次)心肌代謝監(jiān)測。最后，鑒于在嚴重精神疾病中的較差身體健康結果和欠佳的代謝監(jiān)測，第二代抗精神病藥物的益處必須通過仔細評估其應用的適應證、低風險替代方案的考慮和主動的不利作用監(jiān)測和管理，而針對其心肌代謝風險進行平衡”，作者這樣推測。
在合作評論中， 華盛頓州西雅圖的西雅圖兒童醫(yī)院(Seattle Children ' s Hospital, Seattle, Washington)的 Christopher K. Varley,MD和 Jon McClellan,MD 寫道: 這些發(fā)現表明存在其他因素來考慮關于非典型抗精神病藥物在兒童和青少年中的應用。
“這些藥物對于患有嚴重的精神病(如典型定義的雙相性精神障礙的精神分裂癥， 或與孤獨癥相關的嚴重攻擊)的青年可能是救命性的。然而，假定體重增加的風險和心血管和代謝問題的長期風險，應該重新考慮非典型性抗精神病藥物在兒童和青少年中的廣泛且增加的應用?！?br> 對于相對于目前的非典型抗精神病藥物具有改善的安全性和耐受性分布的新療法存在需要。例如，新的治療不應該與上述的那些副作用或不利反應相關。
現在已經令人驚訝地發(fā)現，抗精神病藥物與痕量胺相關受體I激動劑的組合具有降低代謝綜合征和精神分裂癥中的陽性癥狀以及與雙相性精神障礙相關的急性躁狂發(fā)作的發(fā)病率的潛力。
代謝綜合征是增加發(fā)展糖尿病和心血管疾病的風險的醫(yī)學障礙的組合。風險因素包括，例如，腹部肥胖(在腹部中和附近的過量脂肪組織)、血脂紊亂、升高的血壓、胰島素抗藥性或葡萄糖耐受不良。
痕量胺(對酪胺、β -苯乙胺(PEA)、奧克巴胺和色胺)在整個CNS中存在，與單胺能途徑緊密并列，并且在內源性水平上，比這些神經遞質低得多。它們的稀少性部分是由于它們作為MAO Α/B的良好底物的高周轉率。痕量胺與典型的生物胺神經遞質在結構上相關、 共同定位并釋放。表明它們是典型的神經遞質如多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的神經調節(jié)劑，所述典型的神經遞質的水平是所有已知抗抑郁劑和目前市場上或臨床中的大多數抗精神病藥的靶標。長期以來，痕量胺生理學中的異常與精神分裂癥和情緒障礙相關。在精神分裂癥中，已經提出增高的尿PEA(所謂的內源性苯異丙胺)水平，以及色胺與對酪胺代謝中的變化，包括在這些分子的合成和分解代謝途徑涉及的酶類。
因此，對于痕量胺的特異性受體的鑒定可能導致開發(fā)靶向這種新型神經調節(jié)劑系統(tǒng)的特異性藥物，其在諸如精神分裂癥、雙相性精神障礙和抑郁癥的病癥中具有臨床應用。
近來，G-蛋白偶聯受體家族已經被鑒定并且命名為痕量胺相關受體(TAAR)， TAARl是這些受體中得到最佳表征的，并且是內源性痕量胺的主要靶標。TAARl在與精神病癥相關的腦結構中表達，尤其是在發(fā)生多巴胺(腹側被蓋區(qū))和5-羥色胺(中縫背核)的調節(jié)的關鍵區(qū)域，而且在杏仁核、下丘腦、伏核、嗅區(qū)皮層和下托中表達。TAARl可以是具有高分化潛力的抗精神病藥物的新型靶標，探索基于多巴胺能和谷氨酸能神經傳遞的調節(jié)的作用的基礎新型作用機制。因此，甚至在不存在痕量胺缺乏下，可以預測對于單胺能途徑的神經調節(jié)作用導致精神分裂癥的改善。而且，TAAR基因密切地對應于精神分裂癥的主要遺傳易感性基因座之一，SCZD5。
基于上述，TAARl激動劑應該是治療精神病癥的有效藥劑，其直接和間接地通過影響單胺能途徑。已經在非臨床實驗中廣泛研究的TAARl激動劑指示抗精神病、預先認知、抗抑郁和抗成癮活性，導致這樣的看法其可以構成全新的一類用于治療精神分裂癥和情緒障礙的藥物?；诖搜芯?，TAARl激動劑可能具有以更好的功效治療精神分裂患者的潛力， 包括減輕目前用現有療法不可治療的陰性和認知性癥狀，并且可能減少在這些患者中的物質 濫用。最后，考慮其有益的代謝、抗糖尿病作用，這些藥物可能為精神分裂患者提供顯著的益處，允許控制陽性癥狀同時不增加代謝綜合征。
從一組TAARl激動劑中已經選擇了這樣的化合物，所述化合物描述在 W008/092785、W008/098857、W02010/010014 和 PCT/EP2010/070045 中，并且具有下述結構
其中，
權利要求
1.一種組合，所述組合包含非典型抗精神病藥物和TAARl激動劑。
2.根據權利要求1的組合，所述組合包含奧氮平和式I的TAARl激動劑
3.根據權利要求2的組合，所述組合包含奧氮平和式1-1的TAARl激動劑
4.根據權利要求1-3的組合，所述組合包含奧氮平和TAARl激動劑，所述TAARl激動劑S1=⑶-4-(⑶-2-苯基-丁基)-4，5- 二氫-噁唑-2-基胺S2=⑶-4- (3-氟-2-甲基-苯基)-4，5- 二氫-噁唑-2-基胺S3=⑶-4- (4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5- 二氫-噁唑-2-基胺S4= (S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺S5= 3- [ (S)-1-((S) -2-氨基-4，5- 二氫-口g唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚S6= 5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺S7= 4-氯-N- (4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺S8=1- (5-氯-卩比唳-2-基)-3- (4-卩比咯燒-3-基-苯基)服S9= (S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]_4，5-二氫-噁唑-2-基胺S10= 5-氯-嘧啶-2-甲酸{4- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑_4_基)-乙基]-苯基}_酰胺S11= ^{4-[2-((5)-2-氨基-4，5-二氫-噁唑-4-基)_ 乙基]-苯基}-4-氯-苯甲酰胺S12= (R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉_2_基)苯基)異煙酰胺513= (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺514=⑶-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺515=⑶-1- (4-氟芐基)-3- (4-(嗎啉-2-基)苯基)脲516=⑶-1- (3-氰基苯基)-3- (4-(嗎啉-2-基)苯基)脲和517= (S) -6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)煙酰胺。
5.由根據權利要求2和3的式I和1-1包括的化合物S2=(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5- 二氫-嘔卩生-2 基胺。
6.根據權利要求1-4的組合，所述組合包含奧氮平和TAARl激動劑，所述組合在降低的代謝綜合征發(fā)病率下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作。
7.根據權利要求6的組合，所述組合包含奧氮平和TAARl激動劑，所述組合在抗糖尿病功效下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作。
8.根據權利要求7的組合，所述組合包含奧氮平和TAARl激動劑，所述組合在導致降低血糖波動的抗糖尿病功效下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作。
9.根據權利要求8的組合，所述組合包含奧氮平和TAARl激動劑，所述組合在導致降低脂肪量和體重的抗糖尿病功效下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作。
10.根據權利要求1-4的組合在降低的代謝綜合征發(fā)病率下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作的用途，其中所述組合包含奧氮平和TAARl激動劑。
11.根據權利要求1-4的組合用于制備在降低的代謝綜合征發(fā)病率下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作的藥物的用途。
12.根據權利要求11的組合用于制備在抗糖尿病功效下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作的藥物的用途。
13.根據權利要求12的組合用于制備在導致降低血糖波動的抗糖尿病功效下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的 躁狂發(fā)作的藥物的用途。
14.根據權利要求13的組合用于制備在導致降低脂肪量和體重的抗糖尿病功效下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作的藥物的用途，其中所述組合包含奧氮平和TAARl激動劑。
15.一種在降低的代謝綜合征發(fā)病率下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作的方法，所述方法包括向需要其的人給藥有效量的包含非典型抗精神病藥物和 TAARl激動劑的組合。
16.根據權利要求15的用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作的方法，其中所述降低的代謝綜合征發(fā)病率由具有降低血糖波動、脂肪量和體重的抗糖尿病功效導致，所述方法包括向需要其的人給藥有效量的包含非典型抗精神病藥物和TAARl激動劑的組合。
17.根據權利要求16的用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作的方法，其中所述非典型抗精神病藥物是奧氮平并且所述TAARl激動劑如權利要求2、3和4 中所述。
18.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含非典型抗精神病藥物和如權利要求2、3和4 中所述的TAARl激動劑的組合以及藥用賦形劑，所述藥物組合物在降低的代謝綜合征發(fā)病率下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作。重復18.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含非典型抗精神病藥物和如權利要求2、3和4 中所述的TAARl激動劑的組合以及藥用賦形劑，所述藥物組合物在降低的代謝綜合征發(fā)病率下用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的躁狂發(fā)作，其中所述降低的代謝綜合征發(fā)病率由具有降低血糖波動、脂肪量和體重的抗糖尿病功效導致。
19.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關的急性躁狂發(fā)作的藥物組合，所述藥物組合包含對痕量胺相關受體1有活性的化合物(TAAR1激動劑)和抗精神病藥物。已經令人驚訝地發(fā)現這樣的組合能夠降低在單獨使用抗精神病藥物時出現的代謝副作用。
文檔編號A61K31/422GK103068379SQ201180036957
公開日2013年4月24日 申請日期2011年7月26日 優(yōu)先權日2010年8月2日
發(fā)明者馬里烏斯·赫納, S·拉夫, 塞利納·里斯特魯奇, 扎比內·澤溫 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司