專利名稱：紫杉醇及其同系物的固體分散體及其口服制劑的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是選擇一類固體分散體的分散載體，并提供相應(yīng)的制備方法，用以提高難溶，且難吸收藥物紫杉醇及其同系物的生物利用度及其藥效的方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇是一種廣譜抗癌藥物，療效確切，但該藥極難溶，因此用表面活性劑(聚氧乙烯蓖麻油)和乙醇的混合液(I: I)中溶解而制備的注射劑上市。注射劑的起效快是優(yōu)點，但開始血藥濃度高，容易產(chǎn)生毒副作用，特別是紫杉醇注射劑大量使用表面活性劑，產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，以致影響用藥的安全性。因此藥劑工作者在改造注射劑處方的同時嘗試著口服制劑的研究?？拱┧幬锏目诜o藥制劑使用方便，血藥濃度沒有注射劑高，毒性相對低，具有巨大的社會需求。因為紫杉醇的口服生物利用度極小，血藥濃度無法檢測，而且血藥濃度很低，達不到治療濃度，所以目前在國際上還沒有紫杉醇的口服制劑上市銷售。關(guān)鍵的難點在于，紫杉醇不僅溶解度低，而且受到P糖蛋白的排斥，在腸道內(nèi)難以被吸收。目前的研究報告中常見的方法是:①加入大量的表面活性劑，以提高紫杉醇的表觀溶解度；②另一方面還要加入P-糖蛋白抑制劑(如環(huán)孢素A)，以提高藥物的口服吸收。然而，有些表面活性劑雖然能提高藥物的表觀溶解度，但并不能合理提高藥物的生物利用度，甚至有些表面活性劑與藥物的結(jié)合力過強，還會降低藥物的吸收，不僅如此，長期使用表面活性劑會對腸道產(chǎn)生刺激等毒副作用，降低用藥的依 從性。而P糖蛋白抑制劑，如環(huán)孢素A，維拉帕米等，本身具有藥理活性，而這種藥理活性并不是治療疾病所需的，反而會產(chǎn)生副作用。從臨床用藥的角度，希望血藥濃度能夠長時間維持在用藥的治療窗內(nèi)，即有效，又可以降低藥物的毒副作用。這需要篩選適宜的輔料和優(yōu)化制備技術(shù)，以控制藥物在體的釋放和吸收過程，有利于提高藥物生物利用度。多西紫杉醇(亦稱多西他賽docetaxel)是紫杉醇的化學同系物，只有很小部分的官能團不同，理化性質(zhì)相近，還有一些紫杉醇的同系物與紫杉醇的結(jié)構(gòu)相似，且均存在如上的缺點，使其臨床應(yīng)用受到了很大的限制，因此，選擇一種新的方法來提高紫杉醇及其同系物的溶解度和溶出速度，從而提高其生物利用度是藥學工作者正在努力研究的方向。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決紫杉醇難溶、難吸收的困擾，本發(fā)明采用固體分散技術(shù)，篩選固體分散體載體，優(yōu)化處方及其制備技術(shù)，得到了意想不到的效果。本方法不僅適用于紫杉醇，而且適用于紫杉醇的同系物多西紫杉醇，同樣適合紫杉醇的其它系列物。本發(fā)明的目的在于選擇一類適宜的高分子材料作為藥物固體分散體的主要載體，并采用適宜方法，使藥物與輔料得以均勻、高度分散，從而改善藥物在體內(nèi)的釋放、吸收行為。本發(fā)明由藥物和載體組成，所述的載體為高分子材料，按重量比其加入量占固體分散體總重量的99%到30%，最佳加入量為95%到60%。紫杉醇及其同系物占其總重量的1%-70%，最佳比例為5%到40%。所述的高分子材料有:羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HP)。固體分散體中加入分散劑(惰性載體)，以利于分散藥物和調(diào)節(jié)藥物的釋放。選擇的惰性載體為普通多孔性微粉硅膠(例如，藥用白碳黑)，或者是具有更多孔隙的微粉硅膠(如，Aerosi 1 200，380)。其使用比例，按重量比為微粉硅膠占總處方重量的0%到69%。最佳加入量為0%到62%。高分子載體與分散劑的比例為100:0 30:70。最佳比例為5:1 1:2。固體分散體可以進一步制成固體分散微球。本發(fā)明的目的的實現(xiàn)方案，有兩種方法。第一種方法:簡單溶劑揮發(fā)法。將藥物與高分子材料按比例(能夠完全溶解藥物為限)溶于有機溶劑(丙酮:二氯甲烷=1: 2 2:1)中，將所得混合溶液平鋪于玻璃板上，揮干有機溶劑。揮盡有機溶劑之后，所得即為藥物與高分子的固體分散體。第二種方法:液相中采用乳化溶劑擴散法制備，制備過程中加入液體架橋劑、良溶劑、
不良溶劑，液體架橋劑為二氯甲烷，良溶劑為丙酮，不良溶劑為含表面活性劑的水溶液。液體架橋齊U、良溶齊U、不良溶劑的比例為1:1:30 1:10:200，最佳比例為1:2:40 1:5:100。表面活性劑為十二烷基磺 酸鈉(SDS)或十二烷基硫酸鈉(SLS)，其含量在0.01% 1.5%之間，最佳含量在0.05% 1.0%之間。制備溫度為16 36°C。將藥物與藥用高分子材料(如羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯HPMCAS)溶解于按上述比例混合的有機溶劑(丙酮、二氯甲烷)中，所用有機溶劑的量以能夠完全溶解藥物與高分子為限，待高分子與藥物完全溶解后，加入藥用微粉硅膠(如果處方中有此輔料)，混勻，得到藥物-高分子-(微粉硅膠混懸)液(以下簡稱藥物混懸液)。在制備裝置中事先裝入一定體積(依上述比例)的水性溶劑(藥物的不良溶劑)，在可控的攪拌下，緩緩加入藥物混懸液。在攪拌的剪切分散作用力與二氯甲烷聚結(jié)力的綜合作用下，藥物、高分子、微粉硅膠分散成半透明乳滴。隨著良溶劑、二氯甲烷從乳滴中擴散到不良溶劑的過程中，乳滴逐漸固化，在制備的過程中繼續(xù)緩緩加入不良溶劑。整個過程依制備量不同而有所不同，即制備量增加，則制備時間相應(yīng)延長。本發(fā)明的制備為帶有推進式攪拌的反應(yīng)器，反應(yīng)器呈圓柱形。為提高攪拌的均勻度，在反應(yīng)器的側(cè)壁裝有數(shù)個(3-4)檔板。攪拌速度為250 1000轉(zhuǎn)/分。制備過程需要控制溫度，以水浴形式最佳。最高制備溫度不得超過40°C。常規(guī)制備時，溫度一般控制在16 36 °C之間。本發(fā)明的優(yōu)點。①提高藥物的生物利用度。紫杉醇原料藥直接口服，或者用注射制劑直接口服給藥，口服生物利用度都很低，血藥濃度很難達到高效液相色譜法所定的最低檢測限(20ng/mL)。而應(yīng)用本專利的方法，一次口服給藥(大鼠)后，藥物的血藥濃度可以長時間(6 12h以上)高于藥物的治療窗下限濃度(85.4ng/mL)從而大幅度提高紫杉醇的口服生物利用度。
由于特定高分子(HPMCAS、HP)的官能團與紫杉醇系列藥物的相應(yīng)官能團有很好的相容性，藥物與高分子材料能夠以高度分散狀態(tài)物理混合，使得藥物在體內(nèi)的溶出行為更接近于高分子在體內(nèi)的溶出行為。加入微粉硅膠，在制備時起到防粘劑作用，提高制備回收率，同時作為固體分散體的分散載體，起到控制藥物釋放速度的作用。藥物在體內(nèi)釋放后，高分子起到抑制藥物結(jié)晶析出的作用，從而藥物在體內(nèi)處于過飽合狀態(tài)。經(jīng)動物體內(nèi)實驗證明，這種過飽和態(tài)的藥物，相比于被表面活性劑增溶的藥物，更易于腸道內(nèi)的吸收。②毒性低。由于高分子在體內(nèi)的釋放有一定的飽和性，當體內(nèi)高分子濃度達到一定程度后，會抑制未溶解的高分子繼續(xù)溶解，從而也就抑制了藥物的進一步釋放，不會出現(xiàn)過快釋放藥物的現(xiàn)象，在小鼠急性毒性實驗中，未測得中毒劑量。③藥效好。通過藥效學實驗驗證，本發(fā)明所得制劑具有顯著的抑瘤效果。應(yīng)用第二種方案制備，直接制備固體分散體微球，簡化制劑的生產(chǎn)工藝，重現(xiàn)性好，收率高。


圖1實施例1 口服給藥大鼠血漿藥時曲線(n=5)
(載紫杉醇HPMCAS-LG微球的三個處方:F1、F2、F3)；
圖2實施例2 口服給藥大鼠血漿藥時曲線(n=5)
(載紫杉醇P55微球的三個處方:F4、F5、F6);
圖3實施例3 口服給藥大鼠血 漿藥時曲線(n=5)
(以HPMCAS-LG和HP55為載體的紫杉醇固體分散體:F7、F8)；
圖4實施例4 口服給藥大鼠血漿藥時曲線(n=5)
(載紫杉醇HPMCAS-LG/微粉硅膠微球的四個處方:F9、F10、F11、F12)；
圖5自制紫杉醇口服制劑(Fll)抑瘤率實驗結(jié)果；
圖6自制多西紫杉醇口服制劑(F13)抑瘤率實驗結(jié)果。
具體實施例方式實施例1:紫杉醇-HPMCAS-LG固體分散體微球的制備(不含微粉硅膠)
分別稱取紫杉醇(0.1,0.3,0.8g)和羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS-LG) (1.9g，1.7g，1.2g)(日本信越化學有限公司)(藥物與高分子總量2g)于50mL帶磨口三角瓶中，加入3 SmL丙酮和3 6 mL 二氯甲烷，在磁力攪拌至完全溶解。磁力攪拌下形成藥物-高分子溶液。以含0.05% 0.15%表面活性劑十二烷基磺酸鈉的蒸餾水為不良溶劑，取250mL置于柱形制備容器中。在推進式攪拌槳的攪拌下(500 700 rpm)，將上述混懸液緩緩加入不良溶劑中。混懸液一經(jīng)倒入不良溶劑中，即形成半透明乳滴，隨著二氯甲烷與丙酮向不良溶劑中不斷擴散，乳滴逐漸固化成微球。攪拌20 40 min后，過濾，用蒸餾水洗至微球之間不粘連。將制備后的微球置于50°C烘箱中，干燥8小時。所得微球為中空。總體回收率60% 85%。所得制備物分別命名為F1，F(xiàn)2，F(xiàn)3，處方中藥物含量約為5%，15%，40%。以sprague-dawley公鼠(180-220克)，進行藥動學研究。所得制備物，研碎后，口服給藥(20mg/kg)，按預(yù)定時間眼后靜脈叢取血，進行相應(yīng)血藥濃度分析。另以仿制TAX0L 靜脈注射給藥(2.5mg/kg)。按非房室模型，計算藥動學參數(shù)。絕對生物利用度F (%)，按歸一化的AUC比值進行計算，即(AucrqXDOSAGE1I/ AUC lv.XD0SAGEp.q)。以下其它實施例均按此法進行藥動學研究。從表格1，三個處方都明顯提高了口服生物利用度。其中處方F2的生物利用度最高，這說明藥物與高分子之間存在一個最佳比例范圍，過高、過低的高分子用量，都不會產(chǎn)生最佳的口服生物利用度。隨著高分子用量的減少，藥物溶出速度下降，表現(xiàn)為Tmax時間延后。表1含藥HPMCAS-LG微球三個處方的藥動學參數(shù)(n=5)
權(quán)利要求
1.杉醇及其同系物的固體分散體，包括藥物和載體，其特征在于，所述的載體為高分子材料，按重量比其加入量占固體分散體總重量的30%到99%，紫杉醇及其同系物占其總重量的1%_70%，分散劑占固體分散體總重量的0-69%。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述的高分子材料選自羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯或羥丙甲纖維素酞酸酯或其混合物。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述的分散劑為多孔性微粉硅膠，所述的多孔性微粉硅膠為藥用白碳黑或藥用級別的多孔性微粉硅膠。
4.據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，載體與分散劑的比例為100:0 30:70，最佳比例為5:1 1:2。
5.種如權(quán)利要求1所述紫杉醇及其同系物的固體分散體的制備方法，其特征在于，是在液相中采用乳化溶劑擴散法制備。
6.據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，制備過程中加入液體架橋劑、良溶齊U、不良溶劑，液體架橋劑為二氯甲燒，良溶劑為丙酮，不良溶劑為含表面活性劑的水溶液。
7.據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，液體架橋劑、良溶劑、不良溶劑的比例為 1:1:30 1:10:200，優(yōu)選 1:2:40 1:5:100o
8.據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的表面活性劑為十二烷基磺酸鈉或十二烷基硫酸鈉，其含量在0.01% 1.5%之間。
9.權(quán)利要求1所述紫杉醇及其同系物固體分散體的制備方法，其特征在于，應(yīng)用溶劑揮發(fā)法制備固體分散體，所用有機溶劑為丙酮和二氯甲烷，丙酮與二氯甲烷的比例為1:5 5:1，最佳比例為1:2 2:1。
10.據(jù)權(quán)利要求5-9中任何一項所述的制備方法，其特征在于，制備溫度為16 36。。。
全文摘要
本發(fā)明涉及紫杉醇及其同系物的固體分散體及其口服制劑的制備，通過制備固體分散體和固體分散體微球來提高紫杉醇及其同系物快速釋放及過飽和度的維持，從而提高生物利用度，其載體為羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯或羥丙甲基纖維素酞酸酯，單獨或/和微粉硅膠混合的載體。將藥物與高分子溶解在良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑中，在攪拌作用下，將上述含藥溶液緩緩加入不良溶劑中。在攪拌的剪切力作用下，含藥溶液在不良溶劑中乳化、分散形成暫時的半透明乳滴，隨著良溶劑、架橋劑不斷地從乳滴向不良溶劑中擴散，乳滴內(nèi)藥物和高分子過飽和而逐漸固化形成固體分散微球。制備的固體分散微球的粒徑在100～600μm之間，收率80%以上，含藥量在5%～35%之間。
文檔編號A61K47/38GK103083240SQ20111033272
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者崔福德, 樸洪澤, 樸洪宇, 楊亮 申請人:沈陽藥科大學