一種普拉克索周效透皮貼劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明具體涉及一種普拉克索周效透皮貼劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。該普拉克索周效透皮貼劑包括藥物儲庫，防粘層和背襯層三部分。本發(fā)明采用親水性基質(zhì)混合促滲劑和迭層澆注法制備雙層貼片有效解決了多層膜制備中的問題，且能保證藥物在七天內(nèi)的恒速釋放。動物實(shí)驗(yàn)表明其對皮膚無刺激性和致敏性。本發(fā)明的貼劑具有療效明確，質(zhì)量穩(wěn)定，安全性好，使用方便的優(yōu)點(diǎn)，用于帕金森病的治療。
【專利說明】一種普拉克索周效透皮貼劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種普拉克索周效透皮貼劑及其制備方法。 尤其涉及普拉克索透皮貼劑能夠在更長時(shí)間，優(yōu)選地，七天內(nèi)持續(xù)釋放活性成分普拉克索。 技術(shù)背景
[0002] 普拉克索，化學(xué)名是（S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙胺基苯并噻唑，該活性成 分在化學(xué)上是一種堿，目前臨床使用的劑型鹽酸普拉克索速釋片（Sifror)和鹽酸普拉克 索緩釋片（Mirape/ )均采用其鹽酸鹽的形式。普拉克索是新一代的非麥角堿類選擇性多 巴胺D2和D3受體激動劑，于1997年通過FDA批準(zhǔn)，用于治療原發(fā)性的帕金森?。≒D)。普 拉克索作為目前國內(nèi)外F 1D診療指南推薦的一線用藥，經(jīng)過十余年的臨床應(yīng)用，現(xiàn)已在全球 超過50多個國家被批準(zhǔn)使用。
[0003] 帕金森病又稱震顫麻痹，是一種僅次于阿爾茨海默病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性 疾病，是常見的中老年運(yùn)動障礙性疾病。此病的表現(xiàn)特征為運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直 和姿勢步態(tài)不穩(wěn)等。根據(jù)其癥狀目前主要是采用多巴胺受體激動劑，如左旋多巴、普拉克 索、羅替伐汀、羅匹尼羅等。與左旋多巴等相比，普拉克索具有高效且副作用小等優(yōu)勢。
[0004] 目前，普拉克索在臨床主要采用的是口服給藥形式，使用的劑型分別為鹽酸普拉 克索速釋片和鹽酸普拉克索緩釋片?？诜o藥后體內(nèi)清除半衰期約為8-12h，因此，ro患者 需一日三次口服用藥。但由于帕金森病多發(fā)于老年人，這種疾病常常伴隨記憶力下降，而現(xiàn) 在臨床常用劑型口服給藥方案復(fù)雜，病人用藥順應(yīng)性較差，因此不適于老年人患者使用。透 皮給藥可以有效地控制藥物透過皮膚進(jìn)入體循環(huán)，避免肝臟的首過效應(yīng)并能維持較長時(shí)間 的有效血藥濃度，降低用藥頻率，提高患者順應(yīng)性，特別適合于帕金森病的長期治療。
[0005] 中國專利CN 103432104A公開了一種含有普拉克索的透皮貼劑，普拉克索能夠以 高濃度溶解于混合壓敏膠貼劑中不結(jié)晶，并可以大于5ug/cm 2/h的相對穩(wěn)定滲透速率持續(xù) 經(jīng)皮給藥5-7天。但沒有公開該透皮貼劑對皮膚的刺激性和過敏性，且其載藥量較小，制備 的貼劑中藥物經(jīng)皮滲透性能較差，達(dá)到臨床用藥要求所需的透皮貼劑的用藥面積較大，患 者的用藥順應(yīng)性較差。專利CN 1826113A公開了一種含普拉克索活性劑的透皮治療系統(tǒng)， 該系統(tǒng)是選用含有羥基官能團(tuán)的丙烯酸酯壓敏膠dur〇-tak ? 87-2287作為壓敏膠層的儲庫 型給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠持續(xù)釋放有效劑量的普拉克索直至4-7天，但該儲庫型透皮貼劑 制備工藝復(fù)雜，制備工藝控制相對較難。而且其藥物透皮速率只有6. 25ug/cm2/h，達(dá)到最大 給藥劑量需要20cm2給藥面積，用藥面積較大，患者使用不方便。中國專利CN 103610666A 公開了一種含鹽酸普拉克索的透皮貼劑，這種透皮貼劑可保持藥物恒速釋放，提高患者用 藥的順應(yīng)性，減少因峰谷現(xiàn)象帶來的副作用使其更安全有效。但制作貼片所使用的原料藥 為水溶性的鹽酸普拉克索，其脂溶性差，透過皮膚能力較差，且只能維持三天的有效劑量。
[0006] 本發(fā)明采用親水性聚合物為骨架材料，制備了一種普拉克索透皮貼劑。這種透皮 貼劑的特點(diǎn)在于：本發(fā)明采用水溶性聚合物材料，用量少，可制備成薄的透明貼片，性質(zhì)穩(wěn) 定、安全無刺激，皮膚耐受性好。本發(fā)明中使用的制備方法簡單，條件溫和，制成的藥物貼片 均一性良好。這種透皮貼劑可長效，優(yōu)選地，7天內(nèi)保持藥物恒速釋放，提高患者用藥的順應(yīng) 性，減少因峰谷現(xiàn)象帶來的副作用使其更安全有效。相對于中國專利CN 103610666A，本發(fā) 明的優(yōu)勢還在于：
[0007] 1.本發(fā)明使用脂溶性普拉克索游離堿為原料藥制備貼劑，藥物的經(jīng)皮滲透性能 好，更宜以透皮方式給藥。
[0008] 2.本發(fā)明貼片中藥物皮膚滲透性好，使用面積小于3cm2,且使用的載藥材料少，可 制備成薄的貼片，外觀易被患者接受。
[0009] 3.本發(fā)明優(yōu)選兩層到多層的貼片制備技術(shù)保證藥物在較長時(shí)間（長達(dá)7天內(nèi)）恒 速釋放，提高了患者用藥順應(yīng)性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明公開了一種含普拉克索的周效透皮貼劑及其制備方法，該貼劑可以在7天 內(nèi)保持藥物的恒速釋放，具有長效作用（當(dāng)然該技術(shù)也可以實(shí)現(xiàn)3-4天的恒速釋藥，從而提 高了帕金森病患者尤其是老年人用藥的順應(yīng)性，且避免了藥物對胃腸道的副作用。
[0011] 本發(fā)明的特點(diǎn)在于：制備貼片的藥物為普拉克索的游離堿，其脂溶性好相比于常 用的鹽酸普拉克索更適宜制備成透皮制劑。制備承載7天藥量的透皮貼片，克服一般透皮 制劑常出現(xiàn)的藥物前期釋放過快，后期釋放不足的問題，保證該制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)恒速釋 放，為制劑工作者帶來挑戰(zhàn)。本發(fā)明首次嘗試用親水性聚合物來制備難溶性藥物（普拉克 索）的周效貼片，在制劑制備過程中與常規(guī)方法不同，并非讓載藥材料先溶解在溶劑，而是 先讓藥物溶解在溶劑（一定濃度的乙醇）中，再加入載藥材料，特定溫度下水浴加熱，制備 成透明溶液，結(jié)果顯示所制貼片的均一性量好，制劑穩(wěn)定，體外透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)結(jié)果如示例中 所表明的，貼片能實(shí)現(xiàn)7天的恒速釋藥。本技術(shù)優(yōu)選雙層貼片，每層的藥物、載藥材料、促滲 劑及增塑劑含量均不等，其中層與層之間的藥量比并非是簡單的1 : 2或1 : 4等，載藥材 料、促滲劑及增塑劑的含量比也并非完全一致，因而要達(dá)到一周的藥物恒速釋放，兩層間藥 物的重量比和載藥材料、促滲劑及增塑劑的重量比例都很重要，此為技術(shù)的關(guān)鍵部分。制 備上采用迭層澆注法制備雙層貼片有效解決了多層膜制備中的問題，且能保證藥物在七天 內(nèi)的恒速釋放。家兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)和豚鼠過敏性實(shí)驗(yàn)表明，貼片長期使用的耐受性和安 全性好。本發(fā)明中所使用的制備方法條件溫和，可以保護(hù)藥物和載藥材料的穩(wěn)定性，制備 的貼片載藥量均一，外觀透明，患者用藥順應(yīng)性高。貼片中藥物的皮膚滲透性好，本技術(shù)中 且所選用的載藥材料在本發(fā)明的操作和制備下可以承載足夠量的藥物，可制備成面積較小 (l-5cm 2)、透明且較薄貼片，外觀易被使用者接受。
[0012] 本發(fā)明是采用下述方案實(shí)現(xiàn)的：
[0013] 本發(fā)明的透皮貼劑由背襯層、防粘層和含藥層組成，按重量計(jì)，其由：藥物1份；載 藥材料10?300份；促滲劑7?120份；增塑劑7?120份；穩(wěn)定劑7?120份組成。
[0014] 所述各組分優(yōu)選的重量比為藥物1份；載藥材料50?200份；促滲劑15?70份； 增塑劑10?70份；穩(wěn)定劑10?80份。
[0015] 所述普拉克索透皮貼劑，背襯層為無滲透性且避光的聚合物材料如鋁箔復(fù)合聚乙 稀或無紡布。
[0016] 所述普拉克索透皮貼劑，防粘層為表面經(jīng)硅油處理的聚酯膜或防粘紙。
[0017] 所述貼劑中藥物為普拉克索的游離堿，是由市售的鹽酸普拉克索經(jīng)堿化后得到， 其純度達(dá)98%以上，鹽酸普拉克索堿化成普拉克索后其經(jīng)皮性能顯著提高。
[0018] 所述載藥材料優(yōu)選自粘性壓敏膠聚合物和親水性聚合物中的一種或幾種。
[0019] 所述粘性壓敏膠材料選自聚異丁烯類，聚丙烯酸酯類或聚硅氧烷類聚合物中的一 種或幾種。
[0020] 所述親水性聚合物優(yōu)選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。PVA優(yōu)選型 號為04-86,05-88或17-88,最優(yōu)選PVA17-88。PVP優(yōu)選型號為K30的產(chǎn)品。PVA與PVP的 重量優(yōu)選比例為20 : 1?1 : 20。
[0021] 所述增塑劑優(yōu)選自丙三醇、丙二醇或聚乙二醇中的一種或兩種。上述穩(wěn)定劑優(yōu)選 自乙二胺四乙酸二鈉、焦亞硫酸鹽、谷胱甘肽、維生素 C、維生素 E中的一種或兩種。
[0022] 所述促滲劑優(yōu)選自丙二醇、二乙二醇單乙基醚（Transcutol)、桉葉油、氮酮、薄荷 醇、正辛醇、油酸（OA)、N甲基吡咯烷酮（NMP)的一種或是幾種。
[0023] 本發(fā)明的制備工藝為用適量溶劑充分溶解處方量的藥物，加入親水性聚合物或是 粘性聚合物，一定溫度下水浴使其充分溶解；然后加入增塑劑，穩(wěn)定劑等，一定溫度下磁力 攪拌均勻后脫氣，涂布于防粘材料上，干燥，覆蓋背襯層切割分劑量，密封包存。
[0024] 所述制備工藝與常規(guī)方法不同，并非讓載藥材料先溶解在溶劑中，而是先讓藥物 溶解在溶劑（一定濃度的乙醇）中，再加入載藥材料，特定溫度下水浴加熱，制備成透明的 溶液，結(jié)果顯示所制貼片的均一性很好，制劑穩(wěn)定，體外透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)結(jié)果如示例中所表明 的，貼片能實(shí)現(xiàn)一周的恒速釋藥。
[0025] 所述制備工藝中聚合物材料的溶解需經(jīng)過溶脹和溶解兩個過程，才可保證聚合物 材料充分溶解，且保證制備的貼劑粘性，韌性，均勻性等符合貼劑的質(zhì)量要求。具體方法為 30-70°C條件下溶脹5-12h，再經(jīng)60-80°C水浴溶解3-8h。
[0026] 所述制備工藝中促滲劑加入順序與常規(guī)方法不同，并非在載藥材料溶解后加入而 是先與藥物在溶劑中充分混合再加入載藥材料溶解，以保證促滲劑能均勻分散在載藥材料 中。具體方法為稱取處方量的促滲劑，乳化劑和藥物加入乙醇溶液中磁力攪拌30-120min。
[0027] 本發(fā)明含藥層優(yōu)選2?3層，更優(yōu)選2層。
[0028] 優(yōu)選的雙層技術(shù)方案中是：將藥物、載藥材料、促滲劑和增塑劑混合制成雙層，雙 層中所含藥物、載藥材料、促滲劑和增塑劑不同。其中緊貼外層（緊貼背襯層）的藥物占 藥物總量的45% -90%，以兩層所含的藥物總量為1分量計(jì)，該層中聚合物的重量為6-140 份，促滲劑的重量為3-50，增塑劑的重量為4-60份，穩(wěn)定劑的重量為3-50份。內(nèi)層的藥物占 藥物總量的10% -55%，以兩層所含的藥物總量為1分量計(jì)，該層中聚合物的重量為4-160 份，促滲劑的重量為4-70,增塑劑的重量為3-60份，穩(wěn)定劑的重量為4-70份。該技術(shù)方案 中載藥材料優(yōu)選自水溶性聚合物材料。
[0029] 本發(fā)明設(shè)計(jì)了迭層澆注法制備雙層貼片，具體方法為分別配制不同藥物濃度比例 的單層貼片基質(zhì)，按順序涂布于硅紙保護(hù)層上。將含低濃度藥物的膠液（釋藥層）涂布于 鋪有硅紙的膜具里，適當(dāng)干燥，然后將含高濃度藥物的膠液（貯庫層）涂布于之上（在涂布 時(shí)從保護(hù)層至背襯層濃度依次變大），置于烘箱干燥。最后，覆蓋背襯層，切割分劑量，密封 保存，即得。本方法既可保證各層結(jié)構(gòu)和形態(tài)的獨(dú)立與完整，又能使層層之間緊密結(jié)合，成 型后避免了縫隙及氣泡的產(chǎn)生，有效解決了多層膜制備中的問題。
[0030] 本發(fā)明中貼片的體外經(jīng)皮滲透行為研宄采用兔耳內(nèi)側(cè)皮膚，具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1).毛囊密度小，接近人體皮膚；2).不含皮下脂肪，避免脂肪層對藥物滲透的影響；3)實(shí)驗(yàn) 結(jié)果重現(xiàn)性好4)家兔體積較大，便于進(jìn)行藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)。
[0031] 本發(fā)明的有益效果：
[0032] 本發(fā)明可用于帕金森病的治療，該透皮貼片平均每天透過皮膚的滲透速率可達(dá) 50ug/cm 2/h以上。則每日滲透量為IOOOyg · cm2以上，且7d內(nèi)均能夠維持恒速釋放。根 據(jù)現(xiàn)有鹽酸普拉克索片劑的臨床使用劑量4. 5mg/天，相當(dāng)于3. 2mg普拉克索游離堿/ 天推算，采用本技術(shù)制備的普拉克索透皮貼劑，7天給藥一次，可以給與較小的貼片面積 (< 2. 5cm2)，經(jīng)皮給藥滿足臨床治療需求。
[0033] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，油水分配系數(shù)（LogP)在2?4之間的藥物適合制 成透皮給藥制劑。通過實(shí)驗(yàn)測得鹽酸普拉克索的LogP為-0. 2,而普拉克索游離堿的LogP 為2. 3,表明普拉克索游離堿具有較強(qiáng)的親脂性，由此提示其更適宜以經(jīng)皮形式給藥。鹽酸 普拉克索與普拉克索游離堿貼片的體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)結(jié)果也顯示普拉克索游離堿經(jīng)皮滲 透速率明顯高于鹽酸普拉克索。
[0034] 本發(fā)明通過采用親水性聚合物材料并加入促滲劑等方法，明顯提高了藥物的經(jīng)皮 滲透速率透皮貼片的載藥量，經(jīng)計(jì)算該透皮貼片平均每天透過皮膚的滲透速率可達(dá)50ug/ cmVh以上，每日滲透量為IOOOyg · cm2以上。根據(jù)現(xiàn)有鹽酸普拉克索片劑的臨床使用劑 量4. 5mg/天，相當(dāng)于3. 2mg普拉克索游離堿/天推算，采用本技術(shù)制備的普拉克索透皮貼 劑較小的貼片面積（< 2. 5cm2)，即可滿足臨床治療需求。
[0035] 本發(fā)明制備的透皮貼片在7天內(nèi)均能夠維持恒速釋放，有很好的長效恒速釋放效 果，給藥首日即現(xiàn)有效恒速的釋放速率，一次用藥即可滿足一周需求，明顯提高了患者用藥 的順應(yīng)性。且采用經(jīng)皮給藥方式，也避免了胃腸道的副作用，藥物吸收不收胃腸道因素的影 響，減小了個體用藥差異性。與現(xiàn)有的普拉克索透皮貼劑相比具有療效明確，質(zhì)量穩(wěn)定，安 全性好，使用方便的優(yōu)點(diǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0036] 圖1為實(shí)施例1普拉克索和鹽酸普拉克索透皮貼劑的經(jīng)皮滲透曲線。
[0037] 圖2為實(shí)施例2的普拉克索透皮貼劑7天的經(jīng)皮滲透曲線。
[0038] 圖3為實(shí)施例3的普拉克索透皮貼劑7天的經(jīng)皮滲透曲線。

【具體實(shí)施方式】
[0039] 實(shí)施例1
[0040] 聚乙烯醇（PVA17-88) L 5g，聚乙烯吡咯炕酮（PVP)O. 3g，丙二醇(λ 2g，甘油(λ 2g， 乙二胺四乙酸二鈉0. lg，普拉克索40mg，制備普拉克索貼片。
[0041] 聚乙烯醇（PVA17-88) I. 5g，聚乙烯吡咯烷酮（PVP)O. 3g，丙二醇0. 2g，甘油0. 2g， 乙二胺四乙酸二鈉0. lg，鹽酸普拉克索40mg，制備鹽酸普拉克索貼片。
[0042] 制備方法：用60%乙醇充分溶脹聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，加入丙二醇和甘油， 70°C水浴下磁力攪拌使充分溶解和混合，待溫度降低至40°C加入藥物溶液，混合均勻后，靜 置至氣泡消失，澆鑄法鋪膜，干燥成型冷卻后復(fù)合，覆蓋聚乙烯-鋁-聚乙烯復(fù)合膜和聚乙 烯防粘層，分割劑量制備成含鹽酸普拉克索4. Omg/cm2的貼片。
[0043] 采用改良Franz擴(kuò)散池測定透皮貼劑在兔耳內(nèi)側(cè)皮膚的滲透率，透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)所 用貼片面積為2. 92cm2，實(shí)驗(yàn)持續(xù)168h，比較鹽酸普拉克索和普拉克索游離堿兩種原料藥體 外經(jīng)皮滲透性，計(jì)算得到兩種貼片滲透速率分別為16. 3 μ gAcm2 · h)和6. 0 μ gAcm2 · h)。 普拉克索貼片的滲透速率遠(yuǎn)大于鹽酸普拉克索貼片，兩者體外累積滲透曲線見圖1。
[0044] 實(shí)施例2
[0045] 聚乙烯醇（PVA17-88) I. 6g，聚乙烯吡咯烷酮（PVP)O. 4g，桉葉油0· 2g，甘油0· lg， 乙二胺四乙酸二鈉0. lg，普拉克索l〇〇mg，制備普拉克索貼劑。
[0046] 制備方法：用60%乙醇充分溶脹聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，加入甘油和促滲劑， 70°C水浴下磁力攪拌使充分溶解和混合，待溫度降低至40°C加入藥物溶液，混合均勻后，靜 置至氣泡消失，澆鑄法鋪膜，干燥成型冷卻后復(fù)合，覆蓋聚乙烯-鋁-聚乙烯復(fù)合膜和聚乙 烯防粘層，分割劑量制備成含普拉克索10. Omg/cm2的貼片。
[0047] 采用改良Franz擴(kuò)散池測定透皮貼片在兔耳內(nèi)側(cè)皮膚的滲透率，透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)所 用貼片面積為2. 92cm2。計(jì)算得到貼片滲透速率為36. 16 μ gAcm2 · h)，體外滲透曲線見圖 2〇
[0048] 實(shí)施例3
[0049] 第一層（緊貼防粘層一層）組成：聚乙烯醇（PVA17-88)2. 8g，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 0. 4g，桉葉油0. 3g，丙二醇0. 2g，甘油0. 3g，乙二胺四乙酸二鈉0. 2g，普拉克索游離堿 40mg〇
[0050] 第二層（緊貼背襯層）組成：聚乙烯醇（PVA17-88) I. 6g，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 0. 5g，桉葉油0. 4g，丙二醇0. lg，甘油0. 2g，乙二胺四乙酸二鈉0. lg，普拉克索游離堿 120mg〇
[0051] 制備方法：用60%乙醇充分溶脹聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，加入丙二醇和甘油， 70°C水浴下磁力攪拌使充分溶解和混合，待溫度降低至40°C加入藥物和促滲劑溶液，混合 均勻后，靜置至氣泡消失，澆鑄法鋪膜，干燥成型冷卻后復(fù)合，覆蓋聚乙烯-鋁-聚乙烯復(fù)合 膜和聚乙烯防粘層，分割劑量制備成含普拉克索15. Omg/cm2的貼片。
[0052] 采用改良Franz擴(kuò)散池測定透皮貼片在兔耳內(nèi)側(cè)皮膚的滲透率，透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)所 用貼片面積為2. 92cm2。鹽酸普拉克索透皮貼片168小時(shí)內(nèi)滲透速率為53 μ g · cm_2 · 1Γ1， 體外累積滲透曲線見圖3。
[0053] 實(shí)施例4
[0054] 皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)：成年健康白色家兔6只，雌雄各半，體重2. 2?2. 3kg，將家兔背 部脊柱兩側(cè)脫毛，24后用藥。隨機(jī)分為2組，完整皮膚組和破損皮膚組。完整皮膚組：采用 同體左右兩側(cè)自身對比，左側(cè)去毛區(qū)敷實(shí)施例3的貼劑2 X 3cm大小，右側(cè)去毛區(qū)敷賦形劑 (即不含藥的空白貼片）作為對照。破損皮膚組：用手術(shù)刀在左側(cè)脫毛區(qū)皮膚上劃出 字切口，深度為2?3mm，以不傷皮下組織并有輕度滲血為止，試驗(yàn)方法同完整皮膚組。24h 后，去除貼劑，觀察去毛區(qū)貼藥部位有無紅斑和水腫等癥狀。繼續(xù)服帖含藥貼片和空白貼片 一周，并于去除受試藥物后l、24、48、72h內(nèi)觀察去毛區(qū)貼藥部位有無紅斑和水腫等癥狀， 以及上述變化的恢復(fù)情況與時(shí)間，按指導(dǎo)原則進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果表明本品對完整皮膚和損傷 皮膚均無刺激性，表明該貼片給藥的安全性。
[0055] 實(shí)施例5
[0056] 皮膚過敏性試驗(yàn)：健康豚鼠36只，背部脫毛，隨機(jī)分成三組，雌雄各半。第一組為 陽性對照組，動物12只，給陽性致敏物0. 1 % 2,4-二硝基氯代苯。第二組為受試組，動物12 只，給與實(shí)施例3貼劑。第三組為陰性對照組，動物12只，給與不含普拉克索的空白貼劑。 在第一次給藥后第7天和14天以同樣方式重復(fù)給藥1次，給要錢24h脫毛。于末次給受試 物致敏后14天，在豚鼠右側(cè)脫毛區(qū)以同樣方式分別給藥一次，6h后去掉貼劑，于0,24,48， 72h后觀察皮膚過敏情況。結(jié)果表明陽性致敏物致敏率為100%，屬極強(qiáng)致敏源，而普拉克 索和空白透皮貼片致敏率為0,均無致敏性，表明普拉克索透皮貼劑外用于皮膚無致敏性。
【權(quán)利要求】
1. 一種普拉克索周效透皮貼劑由含藥層、防粘層和被襯層組成，其中載藥聚合物層的 組成為藥物1份；載藥材料10?300份；促滲劑7?120份；增塑劑7?120份；穩(wěn)定劑 7?120份； 含藥層為兩層，其中緊貼背襯層的藥物占藥物總量的45%-90%，以兩層所含的藥物 總量為1分量計(jì)，該層中聚合物的重量為6-140份，促滲劑的重量為3-50,增塑劑的重量為 4-60份，穩(wěn)定劑的重量為3-50份；內(nèi)層的藥物占藥物總量的10% -55%，以兩層所含的藥 物總量為1分量計(jì)，該層中聚合物的重量為4-160份，促滲劑的重量為4-70,增塑劑的重量 為3-60份，穩(wěn)定劑的重量為4-70份。
2. 權(quán)利要求1所述的一種普拉克索周效透皮貼劑，其特征在于聚合物層的組成和重量 比為藥物1份；載藥材料50?200份；促滲劑15?70份；增塑劑10?70份；穩(wěn)定劑10? 80份。
3. 權(quán)利要求1或2所述的一種普拉克索周效透皮貼劑，其特征在于藥物為普拉克索的 游離堿，是由市售的鹽酸普拉克索經(jīng)堿化后得到其純度達(dá)98%以上，鹽酸普拉克索堿化成 普拉克索后其經(jīng)皮性能顯著提高。
4. 權(quán)利要求1或2所述的一種普拉克索周效透皮貼劑，其特征在于親水性載藥材料為 選自聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，聚丙烯酸鈉，聚丙烯酰胺中的幾種；本發(fā)明采 用聚合物共混技術(shù)來達(dá)到較好的控釋能力以及適宜的粘性，篩選出的基質(zhì)材料組合其成膜 性良好，經(jīng)皮滲透符合零級動力學(xué)方程。
5. 權(quán)利要求1或2所述的一種普拉克索周效透皮貼劑，其特征在于單層貼片的制備方 法為適量溶劑充分溶解處方量的藥物，加入載藥材料，一定溫度下水浴使其充分溶解；然后 加入增塑劑，穩(wěn)定劑等，一定溫度下磁力攪拌均勻后脫氣，涂布于防粘材料上干燥，覆蓋背 襯層切割分劑量，密封包存。
6. 權(quán)利要求5所述的制備工藝，其特征在于與常規(guī)方法不同，并非讓載藥材料先溶解 在溶劑中而是先讓藥物溶解在溶劑（一定濃度的乙醇）中，再加入載藥材料，特定溫度下水 浴加熱，制備成透明的溶液，結(jié)果顯示所制貼片的均一性很好，制劑穩(wěn)定，體外透皮擴(kuò)散實(shí) 驗(yàn)結(jié)果表明貼片能實(shí)現(xiàn)一周的恒速釋藥。
7. 權(quán)利要求5或6所述的制備工藝，其特征在于聚合物材料的溶解需經(jīng)過溶脹和溶解 兩個過程，才可保證聚合物材料充分溶解，且保證制備的貼劑粘性，韌性，均勻性等符合貼 劑的質(zhì)量要求，具體方法為30-70°C條件下溶脹5-12h，再經(jīng)60-80°C水浴溶解3-8h。
8. 權(quán)利要求5或6所述的制備工藝，其特征在于促滲劑加入順序與常規(guī)方法不同，并非 在載藥材料溶解后加入而是先與藥物在溶劑中充分乳化混合再加入載藥材料溶解，以保證 促滲劑能均勻分散在載藥材料中；具體方法為稱取處方量的促滲劑，乳化劑和藥物加入乙 醇溶液中磁力攪拌30-120min。
9. 權(quán)利要求1或2所述的一種普拉克索周效透皮貼劑，其特征在于本發(fā)明設(shè)計(jì)了迭層 澆注法制備雙層貼片，具體方法為分別配制不同藥物濃度比例的單層貼片基質(zhì)，按順序涂 布于硅紙保護(hù)層上；將含低濃度藥物的膠液（釋藥層）涂布于鋪有硅紙的膜具里，適當(dāng)干 燥，然后將含高濃度藥物的膠液（貯庫層）涂布于之上（在涂布時(shí)從保護(hù)層至背襯層濃度 依次變大），置于烘箱干燥；最后，覆蓋背襯層，切割分劑量，密封保存，即得；本方法既可保 證各層結(jié)構(gòu)和形態(tài)的獨(dú)立與完整，又能使層層之間緊密結(jié)合，成型后避免了縫隙及氣泡的 產(chǎn)生，有效解決了多層膜制備中的問題。
【文檔編號】A61P25/16GK104510725SQ201510038298
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2015年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月22日
【發(fā)明者】劉建平, 陳彤 申請人:中國藥科大學(xué)