專利名稱：一種用于治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及小檗堿(黃連素)與三七總皂苷的藥物組合物在防治糖尿病及其并發(fā)癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病，是由胰島素分泌和/或作用缺陷所引起。其發(fā)病率及死亡率逐年上升，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計:2000年全球范圍內(nèi)糖尿病患者人數(shù)已達1.76億，預(yù)計到2030年患者數(shù)將增加I倍，達到3.7億。糖尿病不是單一疾病，而是復(fù)合病因引起的綜合征，是包括遺傳及環(huán)境因素在內(nèi)的多種因素共同作用的結(jié)果，胰島素是由胰島β細胞合成和分泌，經(jīng)血液循環(huán)到達體內(nèi)各組織器官的靶細胞，與特異受體結(jié)合并引發(fā)細胞內(nèi)物質(zhì)代謝效應(yīng)，整個過程中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導致糖尿病。長期碳水化合物以及脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，導致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官的慢性進行性病變、功能減退及衰竭，病情嚴重或應(yīng)激時可發(fā)生急性嚴重代謝紊亂，這就是糖尿病并發(fā)癥。糖尿病的慢性并發(fā)癥可遍及全身各個重要器官，發(fā)病機制極為復(fù)雜，尚未完全闡明，目前認為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激等多方面因素的相互影響有關(guān)。高血糖引起的氧化應(yīng)激是重要的共同機制，導致組織損傷。此外，直接或間接參與各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展的有關(guān)因素還包括:胰島素、性激素、生長激素、兒茶酚胺等多種激素水平異常；脂代謝異常、脂肪細胞的內(nèi)分泌和旁分泌功能變化；炎癥狀態(tài)、血管內(nèi)皮細胞功能紊亂、血液凝固及纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性異常等。各種并發(fā)癥可單獨出現(xiàn)或以不同組合同時或先后出現(xiàn)。大多數(shù)糖尿病患者死于心、腦血管動脈粥樣硬化或糖尿病腎病。與非糖尿病人群相比，糖尿病人群所有原因死亡增加1.5-2.7倍，心血管病死亡率增加1.5-4.5倍，失明高10倍，下肢壞疽及截肢高20倍；此外，糖尿病腎病是致死性腎病的第一或第二位原因。主要慢性并發(fā)癥有:糖尿病血管病變、腎臟病變、心臟病變、肝臟病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等等。糖尿病的治療現(xiàn)代醫(yī)學主要有胰島素分泌促進劑、α葡萄糖苷酶抑制劑、生長因子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，如胰島素、雙胍類、磺酰脲類等，但多存在嚴重的副作用和耐藥性；隨著糖尿病的病程的延長，都會不同程度出現(xiàn)各種各樣的慢性并發(fā)癥，而一旦出現(xiàn)并發(fā)癥后則西藥就很難控制。我國傳統(tǒng)醫(yī)學認為糖尿病屬“消渴”癥范疇，臨床上分為陰虛熱盛型、氣陰兩虛型、陰陽兩虛型、血瘀氣滯型。其降糖程度和速度遠不及西藥，但近年來研究成果顯示，其對糖尿病的治療不單單是以降血糖為唯一標準，而是從減輕蛋白非酶糖化、抑制醛糖還原酶等多方面，特別是通過整體調(diào)節(jié)，將益氣養(yǎng)陰與活血化瘀結(jié)合起來，在改善糖尿病的并發(fā)癥方面顯示出明顯的治療優(yōu)勢。小檗堿(BBR，黃連素)為中藥黃連的主要有效成分，黃連具有清熱燥濕之功效，在傳統(tǒng)醫(yī)學文獻中記載是治療消渴癥的常用中藥。現(xiàn)代研究報道，小檗堿具有明顯的降血糖、降血脂等作用。并且其對糖尿病的治療作用已經(jīng)得到普遍公認，在臨床中也有應(yīng)用。中藥具有多途徑、多靶點的作用效果，雖然其降糖程度和速度不如西藥化合物，但其對糖尿病并發(fā)癥的控制有其獨特的優(yōu)勢，由于其重視整體調(diào)節(jié)，毒副作用小，因此得到臨床醫(yī)生的普遍認可。三七作為五加科多年生草本植物人參三七的根，其味甘微苦，性濕，歸肝、胃經(jīng)，生品化瘀止血，消腫定痛,用于咯血吐血、跌打腫痛、外傷出血；熟品補血和血、用于失血、貧血。因此，三七是中醫(yī)傳統(tǒng)用于體內(nèi)外各種出血之證及跌打損傷、瘀滯腫痛的要藥。三七總皂苷是三七中的有效活性組分，現(xiàn)代研究證明其具有明顯的活血化瘀作用，用于改善腦缺血、抑制血小板聚集、降低血液粘度、抗血栓等作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供小檗堿(黃連素)與三七總皂苷配伍用于防治糖尿病及其并發(fā)癥的的應(yīng)用，二者聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同增效作用，對于防治糖尿病及其并發(fā)癥具有良好效果。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，即小檗堿(黃連素)與三七總皂苷配伍組合，在制備防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述糖尿病的并發(fā)癥包括糖尿病心臟病變、糖尿病腎臟病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病血管病變。本發(fā)明提供了含有小檗堿(黃連素)與三七總皂苷的藥物組合物(簡稱HS組合物)，該組合物以小檗堿(黃連素)與三七總皂苷作為有效成分。具體地，本發(fā)明的組合物中小檗堿(黃連素)與三七總皂苷的重量比例為:0.4:1-40:1，優(yōu)選1:1-6:1，更優(yōu)選4:1。各原料的用量以重量份計為:小檗堿(黃連素)80-800份、三七總皂苷20-200份；優(yōu)選為:小檗堿(黃連素)100-600份、三七總皂苷40-100份；更優(yōu)選為:小檗堿(黃連素)240份、三七總皂苷60份。本發(fā)明的活性組分可以為市售產(chǎn)品，也可以由原藥材按常規(guī)方法提取制備，本發(fā)明的藥物組合物加入制備不同劑型時所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘合劑等以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用口服劑型，如顆粒劑、丸劑、散劑、片劑、膠囊劑、口服液或注射劑等。
具體實施例方式以下通過實驗例來進一步闡述發(fā)明所述藥物的有益效果，這些實驗例包括了本發(fā)明組合物對糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病心臟病變、糖尿病腎臟病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病血管病變的治療及預(yù)防作用。實施例1:取黃連根2500g，粉碎，用8倍量75%乙醇溫浸，回收大部分乙醇，剩余乙醇濃縮放置，過濾，濾液加鹽酸調(diào)PH至2，沉淀、放置，共提取3次，每次2小時，過濾的黃色沉淀合并，即得小檗堿。
取三七根或葉2500g，加10倍量的水煎煮三次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，濃縮，放置，取上清液，加于已處理好的Dltll大孔吸附樹脂柱上，以水清洗，再以20%乙醇清洗，最后以70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，減壓干燥，以乙醇精制，即得三七總皂苷。以重量計，取上述小檗堿(黃連素)240份、三七總皂苷60份，混勻，得到藥物組合物，以下稱HS組合物。本實施例僅為小檗堿和三七總皂苷制備方法的示例性說明，不構(gòu)成對本發(fā)明的限制，以上兩種活性組分在現(xiàn)有技術(shù)中分別有公知的制備工藝和市售產(chǎn)品，應(yīng)用于本發(fā)明同樣能夠取得與上述HS組合物相同的治療效果。實驗例一、對大鼠糖尿病腎病模型的影響大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，隨機分為空白對照組(10只)與造模組。造模組禁食不禁水12h后，經(jīng)腹腔一次注射鏈脲菌素(STZ) 50mg/kg，三天后以尾靜脈取血測空腹血糖大于16.7mmol/L為造模成功，空白對照組注射等體積的生理鹽水作為對照。一周后血糖仍不低于此水平的50只糖尿病大鼠隨機分為給藥試驗組與模型組并開始給藥。試驗共分六組，給藥組每天灌胃給藥一次。空白對照組每天給予蒸餾水10ml/kg，模型對照組每天給予蒸餾水10ml/kg，鹽酸二甲雙胍組每天給予鹽酸二甲雙胍片混懸液，以鹽酸二甲雙胍計的給藥劑量為150mg/kg,小檗堿給藥組以實施例1中的小檗堿作為試驗藥物每天給以240mg/kg,三七總阜苷給藥組以實施例1中的三七總阜苷作為試驗藥物每天給以60mg/kg, HS組合物給藥組以實施例1的HS組合物作為試驗藥物每天給以300mg/kg,共給藥8周。末次給藥前24h所有大鼠用代謝籠收集尿液，保存于_20°C冰箱中，用于測定尿微量蛋白(UMA);末次給藥后lh，大鼠腹腔注射水合氯醛300mg/kg麻醉，腹靜脈采血，分離血清，檢測血糖(Glu)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cre)含量。結(jié)果見表I。表I各試驗藥物對大鼠糖尿病腎病模型的影響(X士^
權(quán)利要求
1.小檗堿與三七總皂苷在制備預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中糖尿病的并發(fā)癥選自糖尿病心臟病變、糖尿病腎臟病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變和糖尿病血管病變。
3.含有小檗堿與三七總皂苷的藥物組合物在制備預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中糖尿病的并發(fā)癥選自糖尿病心臟病變、糖尿病腎臟病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變和糖尿病血管病變。
5.一種用于預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其中含有小檗堿與三七總皂苷作為有效成分，其中小檗堿與三七總皂苷的重量比例為:0.4:1-40:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種用于預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其中小檗堿與三七總皂苷的重量比例為
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其中小檗堿與三七總皂苷的重量比例為:4:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一所述的藥物組合物，其特征在于，組合物和藥學上可接受的載體被制成臨床上任 何可接受的劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述劑型選自片劑、膠囊、口服液、糖漿、顆粒、滴丸、口崩片、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊；水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學上可接受的載體選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、吸附載體；溶劑、抗氧劑、助溶劑、吸附齊U、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種用于預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其制備方法包括:取黃連根2500g，粉碎，用8倍量75%乙醇溫浸，回收大部分乙醇，剩余乙醇濃縮放置，過濾，濾液加鹽酸調(diào)PH至2，沉淀、放置，共提取3次，每次2小時，過濾的黃色沉淀合并，即得小檗堿； 取三七根或葉2500g，加10倍量的水煎煮三次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，濃縮，放置，取上清液，加于已處理好的DlOl大孔吸附樹脂柱上，以水清洗，再以20%乙醇清洗，最后以70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，減壓干燥，以乙醇精制，即得三七總皂苷； 以重量計，取上述小檗堿240份、三七總皂苷60份，混勻，得到藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了小檗堿與三七總皂苷以及以它們作為有效成分的組合物在制備預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的用途。其中糖尿病的并發(fā)癥選自糖尿病心臟病變、糖尿病腎臟病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變和糖尿病血管病變。
文檔編號A61P9/00GK103230426SQ20131016742
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月8日
發(fā)明者徐惠波, 溫富春 申請人:吉林省中藥制劑工程研究中心有限公司