專利名稱：一種含有鹽酸氟西汀的口服溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種主要用于治療抑郁癥的ロ服制劑，具體來說，涉及ー種含有鹽酸氟西汀的ロ服溶液。
背景技術(shù)：
抑郁癥是ー種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩， 缺乏主動(dòng)性，自責(zé)自罪，飲食、睡眠差，擔(dān)心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。抑郁癥發(fā)病率很高，全世界患有抑郁癥的人數(shù)在不斷增長，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有3. 4億抑郁癥患者。目前抑郁癥已成為全球疾病中給人類造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)的重要疾病之一，對(duì)患者及其家屬造成的痛苦，對(duì)社會(huì)造成的損失是其他疾病所無法比擬的。隨著人ロ的增長，社會(huì)壓カ的増大，抑郁癥患者呈現(xiàn)低齡化，而且易患人群是社會(huì)發(fā)展的主要支持力量，對(duì)抑郁癥積極地預(yù)防和治療顯得較為重要?？挂钟羲幨签`類主要治療情緒低落、心情郁郁寡歡、悲觀、消極的藥物，用藥后可以使情緒振奮，提高情緒，增強(qiáng)思維能力及使精力好轉(zhuǎn)。這類藥物有許多種，自從50年代問世以來，發(fā)展很快，特別是近十幾年以來，許多新型抗抑郁藥層出不窮。這類藥物不僅有抗抑郁的療效，對(duì)焦慮不安、強(qiáng)迫狀態(tài)及恐怖癥也有一定療效。 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，抗抑郁藥大致分為三類單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑及雜環(huán)類抗抑郁劑。鹽酸氟西汀屬于雜環(huán)類抗抑郁劑，是新一代的治療抑郁癥的藥物。其通過選擇性抑制5-羥色胺的再吸收，來用于治療抑郁癥和其伴隨之焦慮，治療強(qiáng)迫癥及暴食癥。因服用劑量小，藥效明顯，副反應(yīng)輕，其在治療抑郁癥的臨床應(yīng)用中十分常用。近年來出現(xiàn)了鹽酸氟西汀的多種劑型，如
CN1981746公開了ー種鹽酸氟西汀口腔崩解片及其制備方法；CN1528275公開了ー種鹽酸氟西汀滴丸及其制備方法；CN1541644公開了ー種氟西汀腸溶片；CN101987090A公開了一種氟西汀膠囊及其制備方法；CN1463697公開了ー種氟西汀緩釋片。但是，上述技術(shù)制備的都是固體制劑，相對(duì)于ロ服液體制劑，不僅起效慢，生物利用度低，患者順應(yīng)性差，且成本較高，制備過程繁瑣，易造成有效成分的損失。而制備成ロ服液體，服用劑量準(zhǔn)確，可以根據(jù)患者的病癥進(jìn)行ロ服劑量的適當(dāng)調(diào)整，且方便患者服用，增加了患者的順應(yīng)性。鹽酸氟西汀既苦又麻，ロ感極差，且需避光保存。要想將其制備成ロ服液體制劑， 首先要解決其ロ感問題。目前，對(duì)苦味藥物的掩味技術(shù)主要有通過包衣、結(jié)合吸附和包合或改變藥物結(jié)構(gòu)等降低與味蕾接觸的藥量或藥物濃度，此法不僅操作復(fù)雜，且制成掩味單元后不便于再制成ロ服液體。上述CN1981746，即通過采用ー種離子交換樹脂對(duì)鹽酸氟西汀進(jìn)行掩味再制備成ロ腔崩解片。該ロ腔崩解片能在口腔中迅速崩解，鹽酸氟西汀的苦味能被完全掩飾住。 然而運(yùn)用該技術(shù)不僅制備起來較不便，且含藥樹脂具有PH依賴性，進(jìn)入胃腸后需要在一定的酸性環(huán)境中藥物才能解離并釋放，這對(duì)藥物的生物利用度(尤其是對(duì)于胃酸缺乏者)有一定的影響；另ー種技術(shù)途徑是通過添加矯味劑和麻痹劑改變味蕾對(duì)苦味的敏感度，此法操作簡便，在ロ服液體的制備中應(yīng)用較多，但對(duì)于一些味道極苦極麻的藥物，常用的矯味劑即使添加量較多時(shí)效果也并不理想，麻痹劑的加入反而增加了藥物的麻感。本發(fā)明致カ于克服鹽酸氟西汀的苦、麻感，制備成ロ感較好的穩(wěn)定的ロ服溶液，通過添加合適的附加劑，并考察合適的組成比例，采用常規(guī)的技術(shù)手段將其制備成穩(wěn)定的ロ 服溶液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供ー種ロ感較好，且穩(wěn)定的含有鹽酸氟西汀的ロ服溶液， 服用方便，劑量準(zhǔn)確，起效快，増加了抑郁癥患者的順應(yīng)性，且制備エ藝簡單，成本較低。申請(qǐng)人:在開發(fā)含有鹽酸氟西汀ロ服液的過程中，著重解決溶液的ロ感，并通過溶液穩(wěn)定性的考察，對(duì)各組分組成比例進(jìn)行了大量的試驗(yàn)篩選優(yōu)化。本發(fā)明提供的ロ服液中，含有鹽酸氟西汀0. 1-1. 2克/IOOml及適量的甜味劑、芳香劑，還含有適量的防腐剤。在選用甜味劑的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，加入蔗糖、安賽蜜、甜蜜素、山梨醇、糖精鈉、甘草甜素、 三氯蔗糖、阿斯巴坦、甜菊糖甙中的ー種或幾種，用量在5-80克/IOOml時(shí)，均能在一定程度上改善鹽酸氟西汀帶來的不快感。通過ロ感的嘗試及穩(wěn)定性的驗(yàn)證，優(yōu)選的甜味劑為山梨醇。其用量進(jìn)ー步優(yōu)化到20-50克/100ml。加入適量的芳香類物質(zhì)可以改善ロ服溶液的氣味和ロ感，在含有鹽酸氟西汀的ロ 服液體中加入青蘋果粉末香精、橙香精、草莓香精、桔子粉末香精、薄荷腦中的ー種或幾種的混合物可以帶來不同的香味，其濃度可為0. 005-5克/100ml。特別地，加入薄荷腦可以減少鹽酸氟西汀原料藥的麻感，并產(chǎn)生清涼芳香的效果。但加入的薄荷腦不能過多，否則會(huì)加強(qiáng)麻感。其加入量優(yōu)選0.005-0. 2克/100ml，更優(yōu)選0.01-0. I克/100ml。加入一定量防腐劑可以使溶液免于被微生物污染，在選用防腐劑的是時(shí)候，發(fā)現(xiàn)苯甲酸及其鈉鹽、山梨酸及其鉀鹽、苯甲醇、羥苯甲酷、羥苯丙酯具有能使溶液在儲(chǔ)存過程中保持澄清的優(yōu)點(diǎn)，防腐劑的濃度范圍可優(yōu)選0.01-1克/100ml。優(yōu)選苯甲酸，其用量可為 0.05-0. 2 克 /100ml。為使溶液在儲(chǔ)存過程中保持物理或化學(xué)上的穩(wěn)定，本發(fā)明中ロ服液的pH值調(diào)節(jié)至2-6，優(yōu)選3-4，并可通過一定濃度的HCl或NaOH溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明中的ロ服液，通過加入20-50克/IOOml的山梨醇、0. 01-0. I克/IOOml的薄荷腦、0. 05-0. 2克/IOOml的苯甲酸等幾種常規(guī)的輔料進(jìn)行組合，解決了鹽酸氟西汀的苦味、麻味，并產(chǎn)生清涼可ロ的效果，能改善抑郁癥患者的服藥順應(yīng)性，幫助其有效克服低落悲觀等情緒。通過將一定量主藥及所用添加劑溶于適量水，再加水至目標(biāo)體積即可制成。成本低廉且無需特殊制備エ藝及設(shè)備，成品穩(wěn)定性較好，便于長期貯存，具有廣闊的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)ー步的詳細(xì)說明，但并不局限于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例I :
組分用量/g鹽酸氟西汀0. 2山梨醇35苯甲酸0. I薄荷腦0. 05純化水加至IOOml
制備方法稱取處方比例的鹽酸氟西汀與山梨醇、苯甲酸、薄荷腦溶于適量的純化水中，攪拌使其充分溶解，用I %的鹽酸或I %的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至3. 5，用純化水定容，過0. 45Mm濾膜，灌裝。實(shí)施例2:
組分用量/g鹽酸氟西汀0. 2山梨醇35苯甲酸0. I橙香精I(xiàn)純化水加至IOOml
制備方法稱取處方比例的鹽酸氟西汀與山梨醇、苯甲酸、橙香精溶于適量的純化水中，攪拌使其充分溶解，用I %的鹽酸或I %的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至3. 5，用純化水定容，過0. 45Mm濾膜，灌裝。實(shí)施例3
組分用量/g鹽酸氟西汀0. 2甜菊糖甙15苯甲酸0. I薄荷腦I純化水加至IOOml
制備方法稱取處方比例的鹽酸氟西汀與甜菊糖甙、苯甲酸、薄荷腦溶于適量的純化水中，攪拌使其充分溶解，用I %的鹽酸或I %的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至3. 5，用純化水定容，過0. 45Mm濾膜，灌裝。實(shí)施例I ロ感略甜、清涼、無舌麻感。實(shí)施例2 ロ感酸甜、略有舌麻感。實(shí)施例3 ロ感略甜、略有舌麻感。穩(wěn)定性研究下面是加速試驗(yàn)
將制備的實(shí)施例I和實(shí)施例3的鹽酸氟西汀ロ服液于40°C ±2°C的條件下放置6個(gè)月， 分別于O、1、2、3、6個(gè)月取樣分析，結(jié)果見下表。表I加速試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種口感較好的含有鹽酸氟西汀的穩(wěn)定的口服溶液，其特征在于含有鹽酸氟西汀O.1-1. 2 克 /100ml,甜味劑 5-80 克 /100ml,芳香劑 O. 005-5 克 /100ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服溶液，其特征在于所述的甜味劑選自蔗糖、安賽蜜、甜蜜素、山梨醇、糖精鈉、甘草甜素、三氯蔗糖、阿斯巴坦、甜菊糖甙中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服溶液，其特征在于所述的甜味劑優(yōu)選山梨醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服溶液，其特征在于所述的芳香劑選自青蘋果粉末香精、 橙香精、草莓香精、桔子粉末香精、薄荷腦中的一種或幾種的混合物作為矯味劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服溶液，其特征在于所述的芳香劑優(yōu)選薄荷腦。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服溶液，其特征在于所述口服溶液還含有一定量的防腐劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的防腐劑，選自苯甲酸及其鈉鹽、山梨酸及其鉀鹽、苯甲醇、羥苯甲酯、羥苯丙酯中的一種或幾種的混合物。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求所述的口服溶液，其特征在于其PH值為2-6。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有鹽酸氟西汀的口服溶液。通過改善鹽酸氟西汀的苦、麻感，將其制備成適合于工業(yè)化生產(chǎn)的穩(wěn)定的口服溶液。其優(yōu)點(diǎn)是療效確定、吸收快、方便患者服用，且成本較低。
文檔編號(hào)A61K47/28GK102579330SQ20121007137
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月19日
發(fā)明者丁翔, 宋雪梅, 郭夏 申請(qǐng)人:北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司