地匹福林鹽酸鹽的穩(wěn)定型晶體及其結晶化方法
【專利摘要】本發(fā)明的課題在于得到5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一鹽酸鹽的穩(wěn)定型晶體，作為其解決手段，提供一種5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一鹽酸鹽的晶體，以粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°處觀察到特征峰。
【專利說明】地匹福林鹽酸鹽的穩(wěn)定型晶體及其結晶化方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有優(yōu)良的保存穩(wěn)定性、作為藥品的有效成分有用的地匹福林 (TIPIRACIL)鹽酸鹽的穩(wěn)定型晶體及其結晶化方法。

【背景技術】
[0002] -般而言，在使用化合物作為藥品的有效活性成分時，為了使品質保持穩(wěn)定和/ 或為了容易保管管理，需要化合物具有化學穩(wěn)定性和物理學穩(wěn)定性。因此，所得到的化合 物優(yōu)選為穩(wěn)定型晶體，通常，選擇最穩(wěn)定型晶體作為藥品用原料藥的例子較多。另外，在 ICH(歐日美藥品注冊技術規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議）指導原則中的藥品的殘留溶劑指導原則中， 建議了各種溶劑的使用可否及其容許量。藥品的制造中使用的溶劑有時會具有毒性，從安 全性的觀點出發(fā)，優(yōu)選制造工序中殘留的溶劑盡可能少。此外，藥品在其制造工序中有時會 帶有靜電。帶電的藥品會附著在制造機械、分裝裝置等上，產(chǎn)生成品率變差、不能均等包裝 的問題，因此，優(yōu)選帶電性低的藥品。
[0003] 專利文獻1中記載了：作為尿嘧啶衍生物之一的由下述式（1)表示的地匹福林鹽 酸鹽（TIPIRACIL，化學名：5_氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2,4(1H，3H)_二 酮一鹽酸鹽，以下也稱為"TPI"。另外，將5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧 啶-2, 4 (1H，3H)-二酮也稱為地匹福林）具有抑制來源于人的胸苷磷酸化酶的作用，具有增 強三氟胸苷（以下也稱為"FTD"）的抗腫瘤效果的作用。目前，將FTD和TPI以1:0. 5的摩 爾比配合而成的抗腫瘤劑"TAS-102"正在以可口服給藥的制劑的形式進行開發(fā)，在日本，已 批準其作為難治/復發(fā)性結直腸癌的治療劑（非專利文獻1和2)。
[0004]

【權利要求】
1. 一種5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮一鹽酸 鹽的晶體，以粉末X射線衍射的衍射角（2 θ±〇.Γ )表示，觀察到選自由11.6°、17. 2°、 17. 8°、23. 3°、27. Γ和29. 3°組成的組中的2個以上的峰。
2. 如權利要求1所述的晶體，其中，以粉末X射線衍射的衍射角（2Θ ±0.1° )表示， 在 11.6°、17. 2°、17. 8°、23. 3°、27. Γ 和 29. 3° 處觀察到峰。
3. 如權利要求1或2所述的晶體，其中，通過差熱-熱重同步測定所確定的吸熱峰在 262 °C附近。
4. 如權利要求1?3中任一項所述的晶體，其中，單晶分析的晶體數(shù)據(jù)如下所示： 晶系：單斜晶系 空間群 ^1Ai(Nc). 14) 晶格常數(shù)：a= 11,6(.)()6( A b= 10.3106( 11 )A c-10.3036( 10) A α = 90。 β = 101. 951(7) ° Y = 90。 晶胞的體積：1205.7(2)Α3?
5. 如權利要求1?4中任一項所述的晶體，其中，晶體為無水形態(tài)。
6. 如權利要求1?5中任一項所述的晶體，其中，晶體的純度為90質量％以上。
7. 如權利要求1?6中任一項所述的晶體，其中，作為在40°C下保存6個月的穩(wěn)定性 試驗后的測定值，以粉末X射線衍射的衍射角（2θ±〇.1° )表示，觀察到選自由11.6°、 17. 2°、17. 8°、23. 3°、27. Γ和29. 3°組成的組中的2個以上的峰。
8. -種5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮一鹽酸 鹽的晶體，以粉末X射線衍射的衍射角（2 θ ±〇. Γ )表示，觀察到選自由10. 5°、19. 6°、 23. 7°、26. 2°和31. 2°組成的組中的2個以上的峰。
9. 如權利要求8所述的晶體，其中，以粉末X射線衍射的衍射角（2 Θ ±0.1° )表示， 在10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°處觀察到峰。
10. 如權利要求8或9所述的晶體，其中，通過差熱-熱重同步測定所確定的吸熱峰在 245 °C附近。
11. 如權利要求8?10中任一項所述的晶體，其中，單晶分析的晶體數(shù)據(jù)如下所示： 晶系：單斜晶系 空間群：Ρ2ι 晶格常數(shù)：a=丨0,322〗（H)A b=9.8634(13)A c=l 1.6643( 16) A α = 90。 β = 100.317° Y = 90。 晶胞的體積：1169.5(3)Α\
12. 如權利要求8?11中任一項所述的晶體，其中，晶體為無水形態(tài)。
13. 權利要求1?7中任一項所述的晶體的制造方法，其特征在于，將5-氯-6- [ (2-亞 氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2, 4 (1Η，3Η)-二酮一鹽酸鹽在水-乙醇混合溶劑中加熱 溶解，在40°C以上析晶，然后冷卻。
14. 一種藥物組合物，其含有上述權利要求1?12中任一項所述的晶體和藥學上容許 的載體。
【文檔編號】A61P35/00GK104395307SQ201480000562
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年6月17日 優(yōu)先權日:2013年6月17日
【發(fā)明者】數(shù)野秀樹, 睦見友信 申請人:大鵬藥品工業(yè)株式會社