專利名稱：咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽及藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型咪唑雙膦酸類化合物，其可藥用鹽及其用于制備治療代謝性骨病藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
雙膦酸是抗代謝性骨病的藥物，其誕生可追溯到40年前，F(xiàn)leisch等發(fā)現(xiàn)存在于血衆(zhòng)和尿液中的焦磷酸鹽(pyrophosphate)有抑制異位I丐化的作用。但焦磷酸鹽口服無效，而注射給藥又迅速被酶水解失活，后來研究發(fā)現(xiàn)，以P-C-P基團取代焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)中的P-O-P基團就能改變焦磷酸鹽的理化性質(zhì)，增加其對水解酶的穩(wěn)定性，改變其生物學性質(zhì)及毒理作用。在此基礎(chǔ)上各大藥廠相繼開發(fā)了一系列雙膦酸鹽類藥物。目前市場上共有三代雙膦酸藥物。屬于第一代的依替膦酸鈉(etidronate)首先由美國寶潔公司于1987年上 市。隨后上市的第一代雙膦酸還有氯膦酸鈉(clodronate)和替魯膦酸鈉(tiIudronate)。 第二代雙膦酸包括帕米膦酸(pamdronate)、阿侖膦酸(alendronate)及伊本膦酸(ibandronate)。第三代雙膦酸包括利塞膦酸(risedronate)、米諾膦酸(minodronate)及唑來膦酸(zoledronate)。作用機制方面,早期的雙膦酸藥物如第一代的氯膦酸鈉其作用機制是通過人體產(chǎn)生穩(wěn)定的ATP代謝物，引起破骨細胞凋亡。第三代雙膦酸尤其是唑來膦酸(zoledronate)的活性比第一代雙膦酸要強近萬倍左右，也正逐漸成為治療骨質(zhì)疏松的首選用藥。目前，雙膦酸鹽主要用于骨質(zhì)疏松癥，以及由多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨代謝異常所致的高鈣血癥，減少骨病、骨痛和骨折的發(fā)生率，并能減輕高鈣血癥并發(fā)的惡心、嘔吐、多尿癥、口渴及中樞神經(jīng)癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，也可用于防治變形性骨炎。然而，現(xiàn)有的雙膦酸鹽藥物在治療骨質(zhì)疏松癥等癥狀的同時，也伴隨著很大的副作用。從2005年起，美、英、加拿大等國藥品監(jiān)管局相繼發(fā)布雙膦酸鹽藥物的安全性信息，稱部分患者用藥后出現(xiàn)頜骨壞死、嚴重肌肉骨骼痛、食管癌和腎功能衰竭等癥狀，并建議修改相關(guān)藥品說明書。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心在《藥品不良反應(yīng)信息通報》中也通報了現(xiàn)有雙膦酸鹽藥物存在嚴重不良反應(yīng)，主要包括發(fā)熱、嘔吐、皮疹、腹瀉、頭暈、腹痛、肌肉骨骼痛、頭痛、過敏樣反應(yīng)、胸痛、流感樣癥狀、潰瘍性口炎、低鈣血癥、心悸、厭食、消化不良、水腫、眼部癥狀等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題的是提供一種新型的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其對治療代謝性骨病具有更好的效果且副作用降低。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案具有通式(I )的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，
其中 , R2獨立地為氫；未被取代的或選擇性地被一個或多個苯基、吡啶基、鹵素、0R6、SR6、N02、CN、嗎啉基、SO3R6或NR7R8取代的C^C2tl脂肪烴基或C^C2tl烷氧基；或芳基，其未被取代或者被一個或多個鹵素、OR6, SR6, NO2, CN、嗎啉基、SO3R6或NR7R8取代，其中，R6>R7以及R8彼此獨立地為氫或C1I6烷基；R3為氫；鹵素；C^C12烷基；選擇性地被一個或多個氧原子間斷的CfC12烷基；C1 C12齒代燒基！C1 C12燒氧基；或者齒素取代的C1 C12燒氧基。R4, R5獨立地為氫；未被取代的或選擇性地被一個或多個苯基、吡啶基、鹵素、OR9,SR9> NO2, CN、嗎啉基、SO3R9或NRltlR11取代的C廣C2tl脂肪烴基或C廣C2tl烷氧基；或者，R4和R5與其連接的碳原子一起代表C3I8元環(huán)，該環(huán)可任選被C1I6烷基，crc6烷氧基或鹵素取代并且可被氧間斷；R9, R10, R11彼此獨立地為氫或C^C6烷基；式(I )中，R1, R2, R4, R5不同時為氫；所述鹵素為氟、氯或溴。根據(jù)本發(fā)明的一個具體和優(yōu)選方面，式(I )中，R2, R4, R5均為氫，咪唑雙膦酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如式(Ia)所示

式(Ia)中，未被取代的或選擇性地被一個或多個苯基、吡啶基、鹵素、0R6、SR6、N02、CN、嗎啉基、SO3R6或NR7R8取代的C廣C 20脂肪烴基或C廣C2tl烷氧基；或芳基，其未被取代或者被一個或多個鹵素、OR6, SR6, NO2, CN、嗎啉基、SO3R6或NR7R8取代，其中，R6> R7以及R8彼此獨立地為氫或C^C6烷基；R3的定義同上。根據(jù)一個方面，式(Ia)中，R1為C廣C12脂肪烴基，R3為氫或C1I6烷基。更優(yōu)選地，R1SC^C6脂肪烴基。最優(yōu)選地，R1SC^C4脂肪烴基。R1具體可以為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基或芐基等。根據(jù)又一方面，式(Ia)中，R1為苯基或取代苯基，所述咪唑雙膦酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如式(Ib)所示
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于式(I)中，R2, R4, R5均為氫，咪唑雙膦酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如式(Ia)所示
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于式(Ia)中，R1為未取代的或為ー個苯基取代的C廣C12脂肪烴基，R3為氫或C^C6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于式(Ia)中，R1為未取代的或為ー個苯基取代的C^C6脂肪烴基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于=R1為甲基，こ基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基或芐基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于式(Ia)中，R1為苯基或取代苯基，所述咪唑雙膦酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如式(Ib)所示
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于式(Ib)中，X代表甲基，こ基，氟，氯或溴。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于式(I)中，R1的定義同權(quán)利要求I ;R2，R3均為氫；R4和R5與其連接的碳原子一起代表CfC8元環(huán)，該環(huán)可任選被C1I6烷基，crc6烷氧基或鹵素取代并且可被氧間斷。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于=R4和R5與其連接的碳原子一起代表五元或六元飽和環(huán)，取代和未被取代的五元或六元雜環(huán)結(jié)構(gòu)，或取代或未被取代的苯環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于=R4和R5與其連接的碳原子一起代表取代或未被取代的苯環(huán)，咪唑雙膦酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如式(Ic)所示
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項權(quán)利要求所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，包括消旋體或具有光學活性的某ー異構(gòu)體。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項權(quán)利要求所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于所述可藥用鹽為咪唑雙膦酸類化合物的雙膦酸根與堿金屬或堿土金屬離子構(gòu)成的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特征在于所述可藥用鹽為咪唑雙膦酸類化合物的鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽。
14.如權(quán)利要求I至13中任一項權(quán)利要求所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽用于制備治療代謝性骨病藥物的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于所述代謝性骨病包括骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移和高鈣血癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的咪唑類雙膦酸化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明的新型雙膦酸化合物作用法尼基焦磷酸合成酶外，還增強了親脂性。此類化合物可用于治療包括骨質(zhì)疏松、高鈣血癥、高鈣血癥等疾病的治療，并可用于癌癥化療及免疫治療等。
文檔編號A61P19/10GK102659840SQ20121014366
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月10日
發(fā)明者吳濤, 張永輝, 楊勁松, 王科 申請人:蘇州普瑞諾藥物技術(shù)有限公司