專利名稱：抑制絕經(jīng)后婦女的中樞神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題的方法
在更年期婦女中，焦慮、抑郁、緊張和易怒開(kāi)始于接近絕經(jīng)期，這可能與雌激素含量降低有關(guān)，業(yè)已建議用雌激素替代療法治療這些癥狀(MallesonJ.，Lancet，2∶158，(1953);Wilson等，J.Am.GeriatricSoc.，11∶347(1963))。雌激素在這種情形里的保護(hù)作用的機(jī)制尚不清楚，但是可能與雌激素對(duì)生物胺(例如5-羥色胺)的潛在影響有關(guān)(AylwardM.，Int.Res.CommunicationsSystemMed.Sci.，130(1973))。與之有關(guān)的是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)循環(huán)的5-羥色胺減少(GonzalesG.等，Maturitas1723-29(1993)，而5-羥色胺(以及其它幾種生物胺)具有公認(rèn)的行為阻抑作用。
Phillips和Sherwin(Psychoneuroendocrinology，17∶485-495(1992)報(bào)道說(shuō)，對(duì)于手術(shù)絕經(jīng)后服用雌激素的婦女，與不服用雌激素的類似婦女相比，在即刻的和延后的回憶試驗(yàn)中評(píng)分都高，兩個(gè)可能的假說(shuō)可以解釋這一作用。有一些證據(jù)表明，部分雌激素激動(dòng)劑(或者抗雌激素)，例如三苯氧胺，會(huì)與蕈毒堿受體相互作用(Ben-Baruch，G等，Molec.Pharmacol.21∶287-293，1982)，而蕈毒堿激動(dòng)劑(M2)已知在許多與記憶有關(guān)的試驗(yàn)中產(chǎn)生令人滿意的作用，并且可能對(duì)阿爾茨海默疾病有臨床適用性。另一個(gè)令人關(guān)注的可能與神經(jīng)激肽(例如物質(zhì)P)有關(guān)，已知它們有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用及增強(qiáng)記憶作用(ThoenenH.，TrendsinNeuroscience，14165-170(1991);HustonJ等，Neurosci.Biobehav.Rer.13171-180(1989)，因此，通過(guò)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞素受體或在神經(jīng)肽受體處的作用，一個(gè)組織選擇性的雌激素動(dòng)劑/拮抗劑能產(chǎn)生增強(qiáng)記憶和提高識(shí)別能力的作用。這種效能在人類中進(jìn)行評(píng)定最為適當(dāng)，但是許多模型動(dòng)物可用于臨床前的試驗(yàn)(例如迷津?qū)W習(xí)能力和條件反射消失等)。
或許更年期婦女最常見(jiàn)的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)有關(guān)的問(wèn)題是潮熱的發(fā)生，雖然這無(wú)疑是一種由對(duì)微血管系統(tǒng)的作用調(diào)制的軀體效應(yīng)，但是現(xiàn)有證據(jù)強(qiáng)烈地表明了CNS引發(fā)作用(LomaxP.等，Pharmac，Ther.57347-358(1993))。因此，象雷洛昔芬(raloxifene)這類組織選擇性雌激素激動(dòng)劑，拮抗劑可以在對(duì)生殖組織沒(méi)有不適當(dāng)副作用的情況下提供達(dá)到所要求效果的理想治療。
本發(fā)明提供了抑制絕經(jīng)后婦女的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)問(wèn)題的方法，其中包括使需要治療的婦女服用有效數(shù)量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1和R3各自獨(dú)立地是氫、-CH3、 烷基)或 ，其中Ar是可任意取代的苯基;R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)選自式I化合物的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?苯并噻吩)可用來(lái)抑制絕經(jīng)后婦女的CNS失調(diào)。本發(fā)明提供的治療方法是使需要治療的患者服用一定劑量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，它能有效地抑制一種或多種CNS失調(diào)?！耙种啤币辉~定義為包括它的通常所接受的含義，包括對(duì)容易患上述癥狀的人作預(yù)防性治療和對(duì)已有的癥狀保持控制和/或治療。因此，本發(fā)明方法包括醫(yī)藥治療和/或適當(dāng)時(shí)的預(yù)防處理。CNS失調(diào)是已知被本領(lǐng)域技術(shù)人員包括在定義內(nèi)的那些影響絕經(jīng)后婦女的失調(diào)現(xiàn)象，包括焦慮、抑郁、情緒反復(fù)無(wú)常、緊張、易怒、動(dòng)機(jī)缺陷、記憶衰退和識(shí)別混亂。
本發(fā)明的一種化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是一種式I化合物的鹽酸鹽，其中的R1和R3是氫、R2是1-哌啶基，它是一種細(xì)胞核調(diào)節(jié)分子。雷洛昔芬顯示出能與雌激素受體結(jié)合，最初設(shè)想它是一種具有抗雌激素功能和藥理作用的分子，阻斷了雌激素活化子宮組織的能力和依賴雌激素的乳腺癌變。確實(shí)，雷洛昔芬阻斷雌激素在某些細(xì)胞中的作用;但在其它類型的細(xì)胞中，雷洛昔芬象雌激素一樣地活化同一基因，起相同的藥理作用，也就是說(shuō)，抑制骨損失和降低血脂。結(jié)果，雷洛昔芬被認(rèn)為是具有激動(dòng)劑/拮抗劑雙重性能的一種抗雌激素?，F(xiàn)在認(rèn)為，雷洛昔芬所起的與雌激素不同的獨(dú)特的作用是由于，與雌激素-雌激素受體復(fù)合體對(duì)基因功能的激活和/或抑制不同，雷洛昔芬-雌激素受體復(fù)合體對(duì)許多基因功能起著獨(dú)特的激活和/或抑制作用。因此，雖然雷洛昔芬和雌激素利用同一受體并彼此競(jìng)爭(zhēng)，但是二者對(duì)基因調(diào)節(jié)的藥理后果不易預(yù)測(cè)，而且各自專一。但是這不等于說(shuō)該作用機(jī)制必須全部或部分地通過(guò)雌激素受體本身進(jìn)行調(diào)節(jié)。
通常，將該化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，壓制成片劑，或者配制成酏劑或溶液以便于口服，或者通過(guò)肌內(nèi)或靜脈內(nèi)等途徑給藥。該化合物可以經(jīng)皮膚給藥，并可配制成緩釋劑的形式及類似形式。
本發(fā)明方法中使用的化合物可以根據(jù)已確定的步驟制備，例如在美國(guó)專利4，133，814、4，418，068和4，380，635中詳述的那些，這些專利均在本文中引用作為參考。一般來(lái)說(shuō)，制備過(guò)程用一種有6-羥基和2-(4-羥基苯基)基團(tuán)的苯并[b]噻吩開(kāi)始。將此起始化合物保護(hù)、?；腿ケＷo(hù)，形成式I化合物。在上述美國(guó)專利中提供了制備這類化合物的實(shí)例。取代的苯基包括用C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或兩次的苯基。
本發(fā)明方法中使用的化合物與許多種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸和堿形成藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽，包括在藥物化學(xué)中經(jīng)常使用的生理上可接受的鹽。這些鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。用來(lái)形成這類鹽的典型的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用從有機(jī)酸衍生得到的鹽，這些有機(jī)酸的實(shí)例有脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。因此，藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、已炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物，肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽藥學(xué)上可接受的酸加成鹽通常由式I化合物與等摩爾或過(guò)剩數(shù)量的酸反應(yīng)形成。該反應(yīng)物通常在一種互溶劑(例如乙醚或苯)中結(jié)合。鹽一般在約1小時(shí)到10天內(nèi)從溶液中沉淀出來(lái)，可以過(guò)濾分離，或者用常規(guī)方法脫除溶劑。
通常用來(lái)形成鹽的堿包括氫氧化銨和堿金屬及堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽，以及脂族的伯胺、仲胺及叔胺，脂族二胺。特別適合制備加成鹽的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)已胺。
這些藥學(xué)上可接受的鹽一般比它們從中衍生的化合物有更高的溶解度。因此常常更適合于象液體或乳狀液這類制劑。
藥物制劑可以用工藝上已知的步驟制備。例如，這些化合物可以與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，形成片劑、膠囊劑、懸浮液、粉劑等。適合這些制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括以下物質(zhì)填料和增量劑(如淀粉、糖、甘露糖醇及硅酸衍生物);粘合劑(如羧甲基纖維素及其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮);增濕劑(如甘油);崩解劑(如碳酸鈣和碳酸氫鈉);延緩溶解劑(如石蠟);再吸收加速劑(如季銨化合物);表面活性劑(如十六烷醇、甘油單硬脂酸酯);吸附性載體(如高嶺土和膨潤(rùn)土);以及潤(rùn)滑劑(如滑石、硬脂酸鈣和鎂以及固體的聚乙基乙二醇)。
這些化合物也可以配制成便于口服的酏劑或溶液，或是適合非腸道用藥(例如肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))的溶液。另外，這些化合物很適合配制成持續(xù)釋放的劑量形式及類似形式。可能是在一段時(shí)間內(nèi)?？梢詫⒅苿┳龀芍辉诨蛘邇?yōu)選在腸道的特定部位釋放出活性成分。涂層、被膜和保護(hù)基質(zhì)可以由例如聚合物或蠟制成。
根據(jù)本發(fā)明，為抑制絕經(jīng)后婦女的一種或多種CNS失調(diào)所需的式I化合物的具體劑量，取決于癥狀的嚴(yán)重性、服藥途徑和將由主治醫(yī)師決定的有關(guān)因素。一般來(lái)說(shuō)，普通使用的有效日劑量是每天約0.1到約1000mg，更常用的是每天約50到約200mg。這樣的劑量按照每天約1到3次對(duì)需要治療的患者給藥，或者根據(jù)有效治療這些癥狀的需要增加服藥次數(shù)。
通常優(yōu)選服用酸加成鹽形式的式I化合物，正如習(xí)慣上服用帶堿性基團(tuán)(例如哌啶子基)的藥物一樣。對(duì)于老年人(例如絕經(jīng)后婦女)，這類化合物經(jīng)口服用較為方便。為此，提供了以下的口服劑量形式。
制劑在以下制劑中，“活性組分”是指式I化合物。
制劑1明膠膠囊用以下組分配制硬明膠膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)活性組分0.1-1000淀粉(美國(guó)國(guó)家藥典)0-650淀粉(可流動(dòng)的粉末)0-650硅氧烷(350厘沲)0-15將各組分摻混,通過(guò)美國(guó)45目篩,裝入硬明膠膠囊。
已制備的雷洛昔芬膠囊制劑的具體實(shí)例包括以下制劑:
制劑2:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉(美國(guó)國(guó)家藥典)112淀粉(可流動(dòng)的粉末)225.3硅氧烷(350厘沲)1.7制劑3:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉(美國(guó)國(guó)家藥典)108淀粉(可流動(dòng)的粉末)225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑4:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉(美國(guó)國(guó)家藥典)103淀粉(可流動(dòng)的粉末)225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉(美國(guó)國(guó)家藥典)150淀粉(可流動(dòng)的粉末)397硅氧烷流體(350厘沲)3.0上述的具體配方可以根據(jù)所提供的合理變化量加以改變。
用以下組分制備片劑:
制劑6:片劑組分?jǐn)?shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000微晶纖維素0-650煅制二氧化硅0-650硬脂酸0-15
將各組分摻混并壓制成片。
或者是，制備每片含0.1-1000mg活性組分的片劑如下制劑7片劑組分?jǐn)?shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉1將活性組分、淀粉和纖維素通過(guò)美國(guó)45目篩并充分混和。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所形成的粉末混合，然后通過(guò)美國(guó)14目篩。將這樣制得的顆粒在50°-60℃下干燥并通過(guò)美國(guó)18目篩。將事先通過(guò)美國(guó)60目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到上述顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓制成片劑。
每5ml中含0.1-1000mg藥物的懸浮液制備如下
制劑8懸浮液組分?jǐn)?shù)量(mg/5ml)活性組分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml香味劑適量著色劑適量加純水至5ml使藥物通過(guò)美國(guó)45目篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成均勻的漿體。用一些水漿苯甲酸溶液、香味劑和著色劑稀釋并在攪拌下加入，然后加入足量的水以達(dá)到所要求的體積。
試驗(yàn)步驟選擇5到50名婦女進(jìn)行臨床研究。這些婦女是絕經(jīng)后的，即，在研究開(kāi)始之前已停經(jīng)6到12個(gè)月，健康良好，患有一種或多種上述的CNS失調(diào)癥。由于這些失調(diào)癥的特異反應(yīng)性和主觀性的本質(zhì)，此研究有一個(gè)無(wú)效劑對(duì)照組，即，將婦女分成兩組，其中一組服用本發(fā)明的活性藥劑，另一組服用無(wú)效劑。試驗(yàn)組的婦女每天口服50-200mg藥物。她們繼續(xù)這種療法3-12個(gè)月。準(zhǔn)確記錄兩組中上述失調(diào)癥狀的數(shù)目和嚴(yán)重程度，在研究結(jié)束時(shí)比較這些結(jié)果，結(jié)果的比較包括各組數(shù)目的比較，也包括各患者與研究開(kāi)始之前所報(bào)道的失調(diào)癥狀的對(duì)比結(jié)果。
本發(fā)明化合物的效用由它們?cè)谟糜谏鲜鲅芯恐袝r(shí)對(duì)一種或多種CNS病癥/失調(diào)的令人滿意的作用得到說(shuō)明。
權(quán)利要求
1.一種適合抑制絕經(jīng)后婦女一種或多種CNS失調(diào)癥的藥物組合物，其中包括作為活性組分的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中R1和R3各自獨(dú)立地是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，其中Ar是可任意取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的化合物是其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的組合物適合預(yù)防性服用。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的化合物是化學(xué)式如下 的化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
一種抑制絕經(jīng)后婦女的一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥的方法，包括使需要治療的婦女服用有效數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，式Ⅰ中的R
文檔編號(hào)A61P15/12GK1107332SQ9411926
公開(kāi)日1995年8月30日 申請(qǐng)日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者H·U·布賴恩特, A·L·格雷斯布魯克, T·A·格里斯, D·L·菲利普斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司