專利名稱：制備(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法
制備(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈及其衍生物
的方法 本申請是名稱為"制備(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方 法"中國發(fā)明專利申請200480011792. 7 (PCT/NL2004/000284，國際申請日2004年4月28 日)的分案申請。 本發(fā)明涉及制備如結(jié)構(gòu)式1所示的化合物的方法。
OH
(1) 上述化合物適于在若干種藥物活性成分的制備中作為中間產(chǎn)物，特別是制 備HMG-CoA還原酶抑制劑時，更特別地，制備斯達(dá)汀(statin)時，例如制備阿托伐他汀 (Atorvastatin)時，如A. Kleema皿，J. Engel pharmaceutical substances, synthesis, patents, applications 4th edition, 2001Georg Thieme Verlag， p. 146-150中所述。
根據(jù)本發(fā)明，如結(jié)構(gòu)式1所示的化合物是通過將如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物與氰離 子在水中反應(yīng)，以及隨后將pH降低至0至5之間來制備的，
<formula>formula see original document page 3</formula> 其中，X代表離去基團(tuán)。 與已知的關(guān)于阿托伐他汀的方法相比較，本發(fā)明的方法更為容易，而且該方法還 是高效而經(jīng)濟(jì)的。本方法的優(yōu)點例如是，其易于放大進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)，而不需要例如超低溫 或危險試劑，例如金屬有機(jī)物和烷基硼烷。 可被用于本反應(yīng)的離去基團(tuán)X包括，例如，鹵素，特別是Cl、 Br、 I ;磺酸酯基團(tuán)，特 別是甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)或苯磺酸基團(tuán)，其中每一個都可以可選 地被硝基或鹵素基團(tuán)取代；酰氧基，特別是乙酰氧基或苯甲酰氧基。考慮到實際應(yīng)用的原 因，X優(yōu)選代表Cl。 就上述反應(yīng)而言，氰離子可以，例如，以氰化鹽的形式被加入到反應(yīng)中去，或者作 為HCN和堿的組合的形式加入。原則上，技術(shù)人員已知的所有氰化鹽都可使用。氰化鹽的例子包括以堿金屬作為陽離子的氰化鹽，例如氰化鈉、氰化鉀或氰化鋰；帶有較大陽離子的 氰化鹽，例如四丁基氰化銨或四丁基氰化膦。就商業(yè)用途而言，氰化鈉或氰化鉀是優(yōu)選的。
優(yōu)選地，氰離子的濃度為至少l摩爾每升，更優(yōu)選為至少5摩爾每升，最優(yōu)選為至 少10摩爾每升。氰離子的濃度優(yōu)選為盡可能的高。 反應(yīng)溫度原則上并無嚴(yán)格要求，例如溫度可選在O至10(TC之間，優(yōu)選在30至 70 °C之間，更優(yōu)選在40-60 °C之間。 將pH降低至0至5之間，優(yōu)選為2至4之間的過程可按照本身已知的手段來進(jìn)行， 例如通過加入酸，優(yōu)選為強(qiáng)酸，例如pKa < 4的，優(yōu)選為pKa < 2。 如果需要的話，在降低pH之前，可以通過用氧化劑氧化來去除過量的氰離子，例 如用氯、次氯酸鹽或H^，例如，如US 3， 617， 567中所述。 在本發(fā)明的一種不同的實施方式中，在結(jié)構(gòu)式2的化合物與氰離子反應(yīng)之前，可 以首先用堿對其進(jìn)行處理。這兩個反應(yīng)步驟可在同樣的反應(yīng)容器中進(jìn)行。
在結(jié)構(gòu)式2的化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式1的化合物的過程中，對堿的選擇原則上并無 嚴(yán)格要求，其或與HCN組合使用或在與氰離子反應(yīng)之前使用?？蛇m用的堿的例子包括堿 (土)金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿(土)金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸 鎂，NH40H或N(烷基)40H，醇化物，NH3或N(烷基)3以及羧酸鹽。所述的堿優(yōu)選以相對于結(jié) 構(gòu)式2的化合物0. 3至3之間的摩爾比來使用，更優(yōu)選地，摩爾比在0. 5至1. 5之間，最優(yōu) 選地，摩爾比在0. 9至1. 1之間。如果先用堿來處理結(jié)構(gòu)式2的化合物，氰離子總量和結(jié)構(gòu) 式2的化合物的總量的摩爾比優(yōu)選在0. 5至10之間，更優(yōu)選在1至5之間，最優(yōu)選在1. 5 至2. 5之間。 如果不是先用堿來處理結(jié)構(gòu)式2的化合物的情況下，氰離子總量和結(jié)構(gòu)式2的化 合物的總量的摩爾比優(yōu)選在1至11之間，更優(yōu)選在2至6之間，最優(yōu)選在2. 5至3. 5摩爾 當(dāng)量之間。 可用合適的還原劑對結(jié)構(gòu)式1的化合物進(jìn)行還原，形成相應(yīng)的如結(jié)構(gòu)式3所示的
化合物
<formula>formula see original document page 4</formula> (3) 還原劑可選自通常已知可用于將腈還原為胺的還原劑的組。還原劑的例子包括氫 化物還原劑，例如dibalH( 二異丁基氫化鋁)；氫還原劑，例如Raney鎳與H2， Rh/Al203/NH2 或Pd(0H)2與H2。 如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物(其中X代表離去基團(tuán))，該化合物可以通過乙醛和在2 位上被X取代的醛(其中X如上文定義)的醇醛縮合以及形成的如結(jié)構(gòu)式4所示的化合物 (其中X如上文定義)隨后與氧化劑的反應(yīng)來制備，所述縮合在醛縮酶存在的情況下進(jìn)行， 例如如US 5，795，749所述。
<formula>formula see original document page 5</formula>
優(yōu)選地，用于制備如結(jié)構(gòu)式4所示的化合物的醇醛縮合中，羰基濃度-
-醛、2位
被取代的醛以及醛和2位被取代的醛之間反應(yīng)形成的中間產(chǎn)物(4位被取代-3-羥基正丁 醛中間產(chǎn)物)的總濃度——在每升反應(yīng)混合物中O. l至5摩爾之間，更優(yōu)選地，在每升反應(yīng) 混合物中0.6至4摩爾之間。 對反應(yīng)溫度和pH都無嚴(yán)格要求，對它們的選擇取決于底物。優(yōu)選地，反應(yīng)在液相 進(jìn)行。反應(yīng)可以在例如反應(yīng)溫度為_5至45"之間和pH在5. 5至9之間進(jìn)行，優(yōu)選為0至 l(TC之間，pH 6至8之間。 反應(yīng)優(yōu)選在或多或少恒定的pH下進(jìn)行，其中用到例如緩沖液或自動滴定。可以使 用的緩沖液例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、三乙醇胺/HC1、雙-tris-丙烷/ HC1和HEPES/K0H。優(yōu)選地，使用碳酸氫鉀或碳酸氫鈉緩沖液，例如濃度在每升反應(yīng)混合物 20至400,1之間的。 醛的總量和2位被取代的醛的總量之間的摩爾比并非十分嚴(yán)格，其優(yōu)選在1.5 : 1
和4 : l之間，特別地，在i.8 : l和2.2 : i之間。 優(yōu)選地，使用的醛縮酶是2-去氧核糖-5-磷酸醛縮酶(DERA， EC4. 1. 2. 4)或其突 變體，更優(yōu)選地為來自Escherichia coli的DERA或其突變體。對使用的DERA的量并無嚴(yán) 格要求，其取決于例如所用的反應(yīng)物、反應(yīng)物濃度、想要的反應(yīng)速率、想要的反應(yīng)持續(xù)時間 以及其它經(jīng)濟(jì)因素。使用的DERA的量在例如50至5000U/mmo1被取代的或未被取代的醛 之間。1U(單位)是對酶活性的量度，其對應(yīng)于37t:下每分鐘lymol 2-去氧核糖-5-磷 酸的轉(zhuǎn)化。 本發(fā)明的方法是特別有好處的，因為從簡單的醛來制備結(jié)構(gòu)式2的化合物以及隨 后的將結(jié)構(gòu)式2的化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式1的化合物的過程都可在水中進(jìn)行。用水作為溶劑 對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知有很多優(yōu)點的，例如，水便宜，到處都可以獲得，并且是對 環(huán)境無危害的溶劑。 原則上，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有能用于將醇氧化為酮的氧化劑，都可在對結(jié) 構(gòu)式4的化合物進(jìn)行的氧化中被用作氧化劑。此類氧化劑的例子包括Br2、 Cl2、 NaC10、 Ni04、 Cr03和過氧化物，例如H202。 結(jié)構(gòu)式1的化合物或結(jié)構(gòu)式3的化合物隨后可轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式6的化合物，
R2、 乂R3
(6) 其中，R1代表CN或CH2NH2， R2、 R3和R4每一個都獨(dú)立地代表具有例如1至12
水
5C原子的烷基，優(yōu)選為1至6個C原子；具有例如1至12個C原子的烯基，優(yōu)選為1至6個 C原子；具有例如3至7個C原子的環(huán)烷基；具有例如3至7個C原子的環(huán)烯基；具有例如 6至10個C原子的芳基或具有例如7至12個C原子的芳烷基；R2、R3和R4每一個都可被取 代，其中，在酸催化劑存在的情況下，用合適的乙縮醛形成試劑，1 2和W可與將它們結(jié)合起 來的C原子形成環(huán)，例如WO 02/06266中所述。 R2、 R3和R4上的取代基例如是鹵素或具有例如1至10個C原子的碳?xì)浠鶊F(tuán)，可選 地，含有一個或多個雜原子，例如Si、N、P、0、S、F、Cl、Br或I。 術(shù)語"烷基"指直鏈以及帶支鏈的飽和碳?xì)滏?。其例子是甲基、乙基、正丙基、異?基、正丁基、叔丁基、己基和辛基。術(shù)語"烯基"指直鏈或帶支鏈的不飽和的碳?xì)滏?，例如?烯基、烯丙基以及異丁烯基。術(shù)語"環(huán)烷基"包含飽和環(huán)狀碳?xì)滏?。其例子是環(huán)戊基和環(huán)己 基。術(shù)語"環(huán)烯基"指不飽和環(huán)狀碳?xì)滏?。術(shù)語"芳基"指芳香化合物和雜環(huán)芳香化合物系 列，以及其被取代的變異體。其例子是苯基^_甲苯基以及呋喃基。術(shù)語"芳烷基"指芳基 和烷基的組合，其中芳基殘基通過烷基鏈相連，例如苯甲基。 優(yōu)選地，R2、 R3和R4基團(tuán)每一個都獨(dú)立地代表Cl-3烷基，更優(yōu)選地，甲基或乙基。 優(yōu)選地，R4代表甲基。實踐中，最優(yōu)選是R2、 R3和R4同為甲基。 可用于根據(jù)本發(fā)明的方法的合適的乙縮醛形成試劑包括二烷氧基丙烷化合物， 其中烷氧基優(yōu)選每個具有1-3個碳原子，例如2， 2- 二甲氧基丙烷或2， 2- 二乙氧基丙烷；烷 氧基丙烯，其中烷氧基優(yōu)選每個具有l(wèi)-3個碳原子，例如2-二甲氧基丙烯或2-二乙氧基丙 烯。最優(yōu)選的是2，2-二甲氧基丙烷。可選地，其通過丙酮和甲醇原位形成，優(yōu)選地，在水被 移除的情況下。 已知用于乙縮醛形成反應(yīng)的酸催化劑可作為酸催化劑來使用，優(yōu)選是有機(jī)強(qiáng)酸， 其pKa < 4，帶有非親質(zhì)子的陰離子，例如磺酸，特別是。_甲苯磺酸、甲烷磺酸或樟腦磺酸； 或者無機(jī)強(qiáng)酸，其pKa < 4，帶有非親質(zhì)子的陰離子，例如硫酸，HC1 、磷酸；酸離子交換劑，例 如D0WEX ;或固體酸，例如所謂的雜多酸。 乙縮醛的形成可在沒有單獨(dú)溶劑的情況下進(jìn)行；如果需要的話，該反應(yīng)也可在有 機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的有機(jī)溶劑的例子包括酮，特別是丙酮；烴，特別是芳香烴，例如甲苯； 氯代烴，例如二氯甲烷。 乙縮醛形成反應(yīng)進(jìn)行的溫度并無嚴(yán)格要求，其優(yōu)選在-20至15(TC之間，特別是在 (TC至IO(TC之間。 乙縮醛形成試劑與結(jié)構(gòu)式5的化合物的摩爾比優(yōu)選在i : l和20 : i之間，特別 是在3 : l和5 : i之間。使用有機(jī)溶劑的情況下，該摩爾比特別地在i : l和2 : i之 間。 酸催化劑和結(jié)構(gòu)式5的化合物的摩爾比優(yōu)選在i : i和o.ooi : i之間，特別地， 在o. 05 : i至o. i : i之間。 結(jié)構(gòu)式6的化合物，其中R1代表CN或CH2NH2， R2、R3和R4如上文所定義，隨后可在
堿和水存在的情況下被水解，形成相應(yīng)的如結(jié)構(gòu)式7所示的鹽，
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，Y代表堿金屬，例如鋰、鈉、鉀，優(yōu)選為鈉；堿土金屬，例如鎂或鈣，優(yōu)選為 鈣；或者被取代或未被取代的銨基，優(yōu)選為四烷基銨基?？蛇x地，水解之后接著是向相應(yīng)的 如結(jié)構(gòu)式7所示的化合物的轉(zhuǎn)化，其中Y是H，該反應(yīng)例如如WO 02/06266中所述。
結(jié)構(gòu)式6的化合物的水解優(yōu)選進(jìn)行于相對于結(jié)構(gòu)式6的化合物至少1堿當(dāng)量下， 特別地，1-1. 5堿當(dāng)量下。原則上可以使用更為過量的量，但是實踐中，這通常不會帶來任何 好處。該反應(yīng)優(yōu)選在溫度于-2(TC至6(TC之間進(jìn)行，特別地，在(TC至3(TC之間。
水解可以例如在水、有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行，有機(jī)溶劑例如是 醇，特別是甲醇或乙醇；芳香烴，例如甲苯；或酮，特別是丙酮或甲基異丁酮(MIBK);可選 地，水解由相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)或通過加入共溶劑來催化。 R1、 R2、 R3和R4如上文所定義的結(jié)構(gòu)式6的化合物還可被酶轉(zhuǎn)化，形成相應(yīng)的如結(jié) 構(gòu)式7所示的鹽，例如如WO 02/06266所述，其中，R1、 R2、 R3和Y如上文所定義。
適合用于將結(jié)構(gòu)式6的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的如結(jié)構(gòu)式7所示的鹽的酶包括 具有脂酶或酯酶活性的酶，例如來自下列物種的酶Pseudomonas ，特別是Pseudomonas fluorescens、 Pseudomonas fragi ;Burkholderia， 例 如Burkholderia cepacia ; Chromobacterium， 特別是Chromobacteriumviscosum ;Bacillus， 特別是Bacillus thermocate皿latus、 Bacilluslicheniformis ;Alcaligenes， 特 別 是Alcaligenes faecalis ;Aspergillus， 特別是Aspergillus niger ;Candida， 特別是Candida Antarctica、 Candidarugosa、 Candida lipolytica、 Candida cylindracea ;Geotrichum， 牛寺另ll是Geotrichum candidum ;Humicola，牛寺另U是Humicola lanuginosa ;Penicillium，牛寺 別是Penicillium cyclopium、 Penicillium roquefortii、 Penicillium camembertii ; Rhizomucor，特別是Rhizomucor javanicus、 Rhizomucor miehei ;Mucor，特別是Mucor javanicus ;Rhizopus，特別是Rhizopus oryzae、 Rhizopus arhizus、 Rhizopus delemar、 Rhizopus niveus、 Rhizopus japonicus、 Rhizopus javanicus ;豬月夷月旨醇、小麥胚芽月旨 醇、牛月夷月旨醇、豬月干酉旨醇。ifc選t也，使用來自Pseudomonas c印acia、 Pseudomonassp.、 Burkholderia c印acia、 豬姨腺、Rhizomucor miehei、 Humicolala皿ginosa、 Candida rugosa或Candida Antarctica的酶或枯草桿菌蛋白酶。上述的酶可以通過公知技術(shù)獲得 和/或商業(yè)途徑獲得。 結(jié)構(gòu)式7的鹽可以以本身已知的方式(例如，如W0 02/06266所述)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)
的如結(jié)構(gòu)式8所示的酯，CN或CH2NH2，其中，R2和R3如上文所定義，其中，R5可代表上文針對 R2、R3和RH合定的相同的基團(tuán)。 例如RS可代表甲基、乙基、丙基、異丁基或叔丁基。可通過本發(fā)明的方法來制備的 如結(jié)構(gòu)式8所示的酯的重要基團(tuán)是叔丁基酯(R5代表叔丁基)。 在本發(fā)明的一個特別的方面，通過在惰性溶劑(例如甲苯)中將如結(jié)構(gòu)式7所示 的鹽與酰基氯形成試劑接觸，以形成相應(yīng)的?；龋约巴ㄟ^在N-甲基嗎啉(NMM)存在時 將形成的?；扰c結(jié)構(gòu)式RSOH所示的醇(其中RS如上文所定義)接觸，來使結(jié)構(gòu)式7所示 的鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式8所示的酯。 ?；刃纬稍噭┛蛇x自通常已知的此類試劑的組。合適的酰基氯形成試劑的例子
包括草酰氯、亞硫酰氯、PC13、 PC15和P0C13。優(yōu)選地，酰基氯形成試劑相對于結(jié)構(gòu)式7所示
的鹽過量使用，例如在1至3個當(dāng)量之間，更優(yōu)選在1. 2至1. 8個當(dāng)量之間。 如果需要的話，?；刃纬蛇^程中可存在有催化劑。催化劑的量在0-1個當(dāng)量之
間變動，優(yōu)選在O-O. 5個當(dāng)量之間，這是相對于結(jié)構(gòu)式6所示的鹽的量來計算的。更為大量
的催化劑也是可以的，但是通常這不會帶來額外的有益效果。優(yōu)選地，催化劑存在的情況
下，其量相對于結(jié)構(gòu)式7所示的鹽在0. 05至0. 2個當(dāng)量之間。合適的催化劑是通常已知用
來加快?；刃纬傻拇呋瘎缍谆柞０?DMF)和N-甲基吡咯酮(NMP)。 在結(jié)構(gòu)式7的鹽的轉(zhuǎn)化中，結(jié)構(gòu)式RSOH所示的醇的量并無嚴(yán)格要求，其優(yōu)選在
1-15個當(dāng)量之間，這是相對結(jié)構(gòu)式7所示的鹽的量而計算的，其更優(yōu)選在2至13之間，最優(yōu)
選在3至6之間。 實踐中，在結(jié)構(gòu)式7所示的鹽的轉(zhuǎn)化過程中，在本發(fā)明的此特別方面，使用少量 NMM，其可以有效地捕獲最后剩余的游離HC1，相對于結(jié)構(gòu)式7所示的鹽的量，其量例如為 1. 5至2. 5個當(dāng)量，優(yōu)選為1. 8至2. 0個當(dāng)量。當(dāng)使用大大過量的酰基氯形成試劑時，優(yōu)選 使用更大量的NMM，當(dāng)使用較少過量的酰基氯形成試劑時，優(yōu)選使用較低量的NMM。
優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)式7所示的鹽在-3(TC至6(TC之間的溫度下與酰基氯形成試劑接觸， 更優(yōu)選地，在20至5(TC之間。?；认蚪Y(jié)構(gòu)式8所示的酯的轉(zhuǎn)化優(yōu)選在20至8(TC之間的 溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在20至5(TC之間。 根據(jù)本發(fā)明的此特別方面的結(jié)構(gòu)式7所示的鹽向相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式8所示的酯的轉(zhuǎn)化 可在一個步驟中進(jìn)行。優(yōu)選地，首先，結(jié)構(gòu)式7所示的鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；?，隨后?；?與結(jié)構(gòu)式R5OH所示的醇和NMM接觸。在一種特別優(yōu)選的實施方式中，形成的?；缺籒MM 和結(jié)構(gòu)式RSOH所示的醇所終止(quench)。 如本文中所述R1代表CN的化合物可被合適的還原試劑還原，形成相應(yīng)的R1代表 CH2NH2的化合物。合適的還原試劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知能用于將腈還原為胺的還原試劑， 此類還原試劑的例子上文已給出。 從對映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物開始，來制備相應(yīng)的對映異構(gòu)體富集的化合物也是可行的。對映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物可以例如通過乙醛和 2位被X取代的醛進(jìn)行醇醛縮合獲得，該反應(yīng)在來自Escherichia coli的DERA存在的情況 下進(jìn)行，如上文所述。 從(4尺，65)-6-氯甲基-四氫-吡喃-2，4-二醇開始，通過對其氧化形式(4R， 6S) -6-氯甲基-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮進(jìn)行的氰化，得到相應(yīng)的((2R， 4R) -4-羥 基-6-氧_四氫吡喃-2-基)乙腈，以及隨后對((2R， 4R) -4-羥基-6-氧-四氫吡喃_2_基) 乙腈的乙縮醛化(acetalisation)，可以形成((4R， 6R) _6_氰甲基_2， 2_ 二甲基-[l， 3] 二 氧六環(huán)-4-基)-乙酸的酯，例如其甲酯、其乙酯或其叔丁基酯。優(yōu)選地，獲得的對映異構(gòu)體 富集的化合物中，對映異構(gòu)體的過量量(e. e. ) > 80% ee，更優(yōu)選地，> 90% ee，進(jìn)一步更 優(yōu)選地，> 95% ee，進(jìn)一步更優(yōu)選地，〉98% ee，最優(yōu)選地，〉99% ee。
如果((4R，6R)-4-羥基-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸 的酯向相應(yīng)的鹽的轉(zhuǎn)化中用到了對映異構(gòu)體選擇酶，水解期間就能發(fā)現(xiàn)甚至更進(jìn)一步的對 映異構(gòu)體的富集。 根據(jù)本發(fā)明的方法制備的化合物特別適用于對藥物制劑的活性成分的制備，例 如斯達(dá)汀。此類制劑的令人特別感興趣的例子是阿托伐他汀鈣的制備，如A. Kleema皿， J. Engel ^pharmaceutical substances, synthesis, patents, applications 4th edition, 2001 Georg Thieme Verlag， p. 146-150所述。 本發(fā)明因此還涉及上述制備方法中新穎的中間產(chǎn)物，例如化合物(4-羥 基-6_氧_四氫吡喃_2-基)乙腈、6- (2-氨基乙基)-4-羥基-四氫吡喃-2-酮、(6-氰甲 基-2，2-二甲基-[1，3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸甲酯、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3] 二 氧六環(huán)-4-基)-乙酸乙酯、(6-氰甲基-2， 2- 二甲基-[l， 3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸異丙 酯、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸正丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2， 2-二甲基-[1，3] 二氧六環(huán)-4-基]-乙酸甲酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3] 二 氧六環(huán)-4-基]-乙酸乙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3] 二氧六環(huán)-4-基]-乙 酸異丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3] 二氧六環(huán)_4-基]-乙酸正丙酯。
本發(fā)明另外還涉及一種方法，其中，按照本身已知的手段，將根據(jù)本發(fā)明的方法獲 得的化合物進(jìn)一步地轉(zhuǎn)化為斯達(dá)汀，優(yōu)選地，阿托伐他汀或其鹽，例如其鈣鹽。此類方法是 本領(lǐng)域內(nèi)公知的。
實施例 實施例1制備((2R， 4R) _4_羥基_6_氧-四氫吡喃_2_基)乙腈(對映異構(gòu)體富 集的如結(jié)構(gòu)式l所示的化合物) 在裝備有滴液漏斗(dro卯ing funnel)、機(jī)械攪拌器和水浴冷卻裝置的250mL的3 頸圓底燒瓶中，將42g (4R， 6S) -6-氯甲基-4-羥基-四氫-吡喃_2_酮(對映異構(gòu)體富集的 如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物，其中X二C1)于攪拌下懸浮到去礦物質(zhì)水(25mL)中。在超過三 小時的期間內(nèi)，逐滴加入氫氧化鉀水溶液(28g，50% w/w)。用水潤洗滴液漏斗，將其移開。 立刻加入固體氰化鉀(26g)，將燒瓶溫?zé)嶂?5°C (水浴溫度)，5小時，隨后調(diào)至50°C ，再進(jìn) 行30分鐘。用冰浴代替水浴，通過加入乙酸銅(II)水合物(lmg)以及在超過30分鐘的時 間內(nèi)(Tmax = 60°C )逐滴加入水性過氧化氫(8. lmL，50% w/w)，除去過量的氰化物。在22°C攪拌1小時后，用冰浴對混合物進(jìn)行冷卻，加入消泡劑(Sigma 204型，O. 02mL)，在超過2. 5 小時的時間內(nèi)逐滴加入鹽酸水溶液(35mL，37% w/w)。用紙對經(jīng)酸化的溶液進(jìn)行過濾，濾渣 用水洗四次(lOmL每次)。用乙酸乙酯對經(jīng)過合并的(unified)濾液進(jìn)行一天的連續(xù)萃取。 將另一部分鹽酸水溶液(3mL，37%W/w)加入到水相中，該相再被乙酸乙酯進(jìn)行兩天的連續(xù) 萃取。經(jīng)過合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，過濾，真空下蒸發(fā)，留下高度粘滯的橙色油狀物， 根據(jù)T1X和NMR分析，其中包含目標(biāo)化合物((2R，4R) +羥基-6-氧-四氫吡喃_2_基) 乙腈(對映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式l所示的化合物)。產(chǎn)量29.6g(76X)。
通過快速柱層析(lOOmL silica 60， 230-400目，3cm柱直徑，用乙腈/ 二氯甲烷 3/7v/v進(jìn)行洗脫，份大小為20mL)對粗產(chǎn)品的樣品(1. Og)進(jìn)行純化，以分析化合物。最純 的份被收集合并并用于真空蒸發(fā)，剩下0. 31g的目標(biāo)化合物((2R，4R)-4-羥基-6-氧-四 氫吡喃_2-基)乙腈，高度真空下干燥后為白色固體形式。 力-NMR(300MHz, d6_DMS0，殘余的未氖化溶劑作為內(nèi)標(biāo)2. 51卯m) : S = 1.72-1.81(m，lH， H-3) 、1. 88-1. 97(m， 1H， H_3) 、2. 44 (d" t"， J = 17.5， 2Hz，lH， H_5)、
2. 70(dd， J = 17. 5， 4. 7Hz， 1H， H_5) 、2. 95(dd， J = 17. 1，6. 6Hz， CH2CN的1H) 、3. 05(dd， J =17. 1，4. 6Hz， CH2CN的1H) 、4. 15—4. 21 (m， 1H， H_4) 、4. 77—4. 87 (m， 1H， H_2)、5. 37 (d， J =
3. 4Hz， 1H， OH)。 13C-NMR : (75. 5MHz， d6_DMS0，殘余的未氖化溶劑作為內(nèi)標(biāo)39. 5卯m) : S = 23. 5 (CH2CN) ， 33. 9， 38. 2 (C-3/C-5) ， 60. 9 (C_4) ， 71. 05 (C_2) ， 117. 2 (CN) ， 169. 3(C_6)。
對C7H9N03(155. 15)的元素分析計算(% )為C 54. 19， H 5. 85， N9. 03 ;發(fā)現(xiàn)為:C 54. 4， H 5. 8， N 9. 0。 力-NMR和元素分析結(jié)果證明形成的化合物就是((2R， 4R) _4_羥基_6_氧-四氫 吡喃-2-基)乙腈。 實施例2制備((4R， 6R) -6-氰甲基-2， 2- 二甲基-「1 ， 3] 二氧六環(huán)_4_基)-乙酸 甲酯(對映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式6所示的化合物,其中R1 = CN,薩=R2 = = Me)
向裝備有回流冷凝器和PTFE-包裹的磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入0. 56g實施例1 中獲得的粗制((2R，4R)-4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈。加入2，2-二甲氧基丙 烷(3mL)和p-甲苯磺酸水合物(15mg)，將混合物加熱至回流5小時。加入另一部分p-甲 苯磺酸水合物(15mg)，繼續(xù)加熱5小時。冷卻至環(huán)境溫度后，用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合 物，用碳酸氫鈉水溶液(5%w/w)來洗。對相進(jìn)行分離，用乙酸乙酯(30mL)來對水相進(jìn)行萃 取。用飽和氯化鈉水溶液來洗經(jīng)過合并的有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)，留下黃色的 油狀物，根據(jù)TLC和NMR分析，其中包含目標(biāo)化合物((4R， 6R) -6-氰甲基-2 ， 2- 二甲基-[1 ， 3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸甲酯(對映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式6所示的化合物，其中R1 = CN， R2 = R3 = R4 = Me)。產(chǎn)量:0. 37g(45% )。 力-NMR(300MHz， CDC13，殘余的未氖化溶劑作為內(nèi)標(biāo)7. 26卯m) : S = 1. 12-1. 38(m， 1H， H-5)重疊于1. 36(s，3H， Me) 、1. 44(s，3H， Me) 、1. 75(d"t"， J = 12. 6， 2Hz，lH， H-5)、2. 39(dd， J= 15.7,6. 1Hz， CH2CN的1H)、2. 49 (AB-體系中心，2H， CH2C00Me) 重疊于2. 56(dd， J = 15. 7， 6. 9Hz， CH2CN的1H) 、3. 67(s，3H， CH2COOH3) 、4. 13(mc， 1H， H-6)、 4.31(mc，lH， H-4)。 13C-NMR : (75. 5MHz， CDC13，殘余的未氖化溶劑作為內(nèi)標(biāo)77. 2卯m) : S =
1019. 6 (Me) ， 24. 9 (CH2CN) ， 29. 7 (Me) ， 35. 3， 40. 8 (C_5/CH2C00Me) ，51.7 (C00CH3) ， 65. 0， 65. 4 (C-4/C-6) ， 99. 5 (C-2) ， 116. 8 (CN) ， 171. O(COOMe)。 力-NMR和"C-NMR結(jié)果證明形成的化合物就是((4R， 6R) _6_氰甲基_2， 2_ 二甲 基_[1，3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸甲酯。 實施例3以比實施例1審大的規(guī)樽來制備((2R， 4R) _4_羥某_6_氧,-四氫吡 喃-2-某)乙腈 在裝備有滴液漏斗、機(jī)械攪拌器和溫度計的250ml 3頸圓底燒瓶中，將50g(4R， 6S)-6-氯甲基-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮于攪拌下懸浮到去礦物質(zhì)水(30mL)中。在超 過兩小時的時間內(nèi)，逐滴加入氫氧化鉀水溶液(34g，50% w/w)。用水潤洗滴液漏斗，將其移 開。加入期間，反應(yīng)混合物的溫度從25t:升至35t:。再攪拌45分鐘后，立刻加入固體氰化 鉀(35.6g)。兩小時內(nèi)，反應(yīng)混合物的溫度從3(TC升至65t:(不使用外界冷卻或加熱)。隨 后反應(yīng)混合物的溫度被保持在50至55t:之間(用油浴)，保持兩小時。
停止外界加熱，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，過夜。 將溫度計換為氣體出口 ，連到裝有50 % w/w KOH的洗瓶(以凈化過量氰化物)。輕 微氮?dú)饧訅合?，通過滴液漏斗在超過兩小時的階段內(nèi)加入鹽酸水溶液(42ml，37%W/w)。加 入的終點處，反應(yīng)混合物的pH為3。之后用氮對反應(yīng)混合物進(jìn)行六小時的吹洗，以去除過量 HCN。 用紙對經(jīng)酸化的溶液進(jìn)行過濾，濾渣用水洗四次(10mL每次)。用乙酸乙酯對經(jīng) 過合并的濾液進(jìn)行一天的連續(xù)萃取。將另一部分鹽酸水溶液(lmL，37%W/w)加入到水相 中，該相再被乙酸乙酯進(jìn)行兩天的連續(xù)萃取。經(jīng)過合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，過濾，真 空蒸發(fā)，留下高度粘滯的油狀物，其中包含目標(biāo)化合物((2R，4R)-4-羥基-6-氧-四氫吡 喃-2-基)乙腈。產(chǎn)量36g(76X)。 實施例4以比實施例2更大的規(guī)模來制備((4R， 6R) _6_氰甲基_2， 2_ 二甲基-「1， 31 二氧六環(huán)-4-某)-乙酸甲酯 向裝備有回流冷凝器和PTFE-包裹的磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入19g實施例1 中獲得的粗制((2R，4R)-4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈。加入2，2-二甲氧基丙 烷(133mL)，將混合物加熱至回流(底物溶解度在低溫下很低)。加入p-甲苯磺酸水合 物(0.5g)，繼續(xù)加熱3小時。冷卻至環(huán)境溫度后，用乙酸乙酯稀釋混合物，將其傾倒入飽 和碳酸氫鈉水溶液中。對相進(jìn)行分離，用乙酸乙酯對水相進(jìn)行三次萃取。用飽和氯化鈉水 溶液來洗經(jīng)過合并的有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)，留下橙色的油狀物，用硅膠柱層 析對其進(jìn)行純化(溶劑石油醚/MTBE梯度從5+1至1+1)，得到的黃色的油狀物包含目標(biāo) 化合物((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸甲酯。產(chǎn)量 12. 7g(46% )。 實施例5制備((4R， 6R) -6-氰甲基-2， 2- 二甲基-「1 ， 3] 二氧六環(huán)_4_基)-乙酸 鈉(對映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式7所示的化合物，其中R化N， Ra = R2 = Me， Y = Na)
向裝備有PTFE-包裹的磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入6.4g實施例4中獲得的 ((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3] 二氧六環(huán)-4_基)-乙酸甲酯、甲苯(10ml)、甲 醇(450mg)和水(6ml)。室溫下，超過10分鐘的時間內(nèi)，逐滴加入氫氧化鈉溶液(32w/w%。 3.9g)。在室溫下對得到的兩相混合物進(jìn)行四小時的攪拌。分離甲苯相并棄去，水層中的大部分在真空下蒸發(fā)。粗制的剩余物被用于后面的反應(yīng)。 實施例6制備制備((4R, 6R) -6-氰甲某-2, 2- 二甲某-「 1, 3] 二氧六環(huán)_4_某)-乙 艦 來自實施例5的粗制剩余物(pH > 9)被轉(zhuǎn)移至裝備有PTFE-包裹的磁力攪棒和 Dean Stark集水器(tr即)的圓底燒瓶中。通過用甲苯進(jìn)行共沸蒸餾對剩余物進(jìn)行干燥。 干燥過程的終點，留下了 100ml甲苯和固體鈉鹽。移開Dean Stark疏水器。室溫下，超過 2. 5小時的時間內(nèi)，在一直保持有通過燒瓶的氮?dú)饬鞯那闆r下，通過注射器逐滴加入草酰氯 (3.5ml)。加入過程結(jié)束之后，在室溫下再對反應(yīng)混合物進(jìn)行4小時的攪拌。形成的橙色懸 浮物被用于后續(xù)步驟。 實施例7制備1,1-二甲乙某((4R,6R)-6-氰甲某-2,2-二甲某-「1,31 二氧六 環(huán)-4-某)-乙酸酯(對映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式8所示的化合物，其中R1 = CN，薩=Ra 二Me，壚二叔T某) 向裝備有PTFE-包裹的磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入叔丁醇(10ml)和N_甲基嗎啉 (8ml)。在超過30分鐘的時間內(nèi)，室溫下，向該溶液中加入甲苯懸浮液。在室溫下對得到的 棕黑色溶液進(jìn)行12小時的攪拌。用甲苯稀釋之后，用飽和碳酸氫鈉水溶液對有機(jī)相洗三 次，用飽和氯化銨水溶液洗一次，用飽和氯化鈉水溶液洗一次。有機(jī)相于硫酸鈉上干燥，過 濾，真空蒸發(fā)，留下7g黑色粘滯狀的油狀物，再通過硅膠層析柱對其進(jìn)行純化(石油醚/乙 酸乙酯8+l)。得到的固體包含目標(biāo)化合物((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3] 二氧 六環(huán)-4-基)-乙酸叔丁基酯。產(chǎn)量3. 3g(43% )，三步。 目標(biāo)化合物的NMR數(shù)據(jù)與針對該化合物公布的文獻(xiàn)(EP 1077212)數(shù)據(jù)相同。
權(quán)利要求
(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六環(huán)-4-基)-乙酸乙酯、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六環(huán)-4-基)-乙酸正丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六環(huán)4-基]-乙酸乙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六環(huán)-4-基]-乙酸正丙酯。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是對映異構(gòu)體富集的。
全文摘要
本發(fā)明涉及從6-X-取代甲基-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮制備(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法，其中，X代表離去基團(tuán)，所述方法通過將6-X-取代甲基-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮與氰離子在水中反應(yīng)以及隨后將pH降低至0至5之間來實現(xiàn)。(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈和可從(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈得到的其它化合物適合用于制備藥物制劑，更特別地，用于制備斯達(dá)汀，更特別地，用于制備阿托伐他汀或其鹽，例如其鈣鹽。本發(fā)明還涉及(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈和可從其得到的其它化合物。
文檔編號A61P3/06GK101775000SQ20101011136
公開日2010年7月14日 申請日期2004年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月2日
發(fā)明者丹尼爾·米恩科, 納特斯卡·斯里尼吉, 維爾赫穆斯·休伯圖斯·約瑟夫·博伊斯坦, 麥克爾·沃爾波吉 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司