專利名稱：一種用于人體硬組織修復(fù)的自固化復(fù)合骨修復(fù)材料及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，尤其涉及一種用于人體硬組織修復(fù)的自固化復(fù)合骨修復(fù)材料及其制備方法。
背景技術(shù)：
不規(guī)則的骨損傷、不穩(wěn)定骨折、因骨質(zhì)疏松而引發(fā)的骨折修復(fù)與重建一直都是現(xiàn)代骨科學(xué)領(lǐng)域的難題。隨著人口老齡化的加劇和骨質(zhì)疏松、骨損傷等病例的日益增長(zhǎng)以及人民生活水平的不斷提高，對(duì)骨修復(fù)材料的要求越來越苛刻，所以亟需研究相關(guān)地生物材料。傳統(tǒng)的骨修復(fù)治療包括自體骨移植、異體骨移植和異種骨移植[1]。自體骨移植是 骨缺損修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但自體骨來源有限，而且會(huì)引起供骨區(qū)的一些并發(fā)癥；對(duì)于異體骨移植來說，免疫排斥反應(yīng)、病毒(HIV和乙肝等)的傳播以及愈合緩慢[3_4]等問題亦限制了其應(yīng)用，而且在材料篩選、儲(chǔ)存方面也相當(dāng)困難和昂貴；而異種骨移植又往往會(huì)引發(fā)免疫排斥反應(yīng)及醫(yī)學(xué)倫理等問題。因此，人工合成骨修復(fù)材料的研究引起各國(guó)學(xué)者廣泛關(guān)注。磷酸鈣骨水泥(CPC)是一種能產(chǎn)生骨再生效果的骨修復(fù)材料，具有優(yōu)良的生物相容性和骨傳導(dǎo)性，在操作上可注射成型并快速固化，在固化過程中釋放熱量少，因此在骨修復(fù)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。但由于CPC固化后生成的微晶體會(huì)形成“纏繞”結(jié)構(gòu)，這在賦予CPC—定機(jī)械強(qiáng)度的同時(shí)也造成骨水泥結(jié)構(gòu)中較高的氣孔率，導(dǎo)致其力學(xué)性能較低[GisepA, Kugler S， Wahl D, et al. Mechanical characterization of a bone defect modelfilled with cements. J Mater Sc1: Mater Med, 2004, 15 (10) : 1065-1071.],使得 CPC的基本物理性能與臨床要求之間存在一定的差距，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用范圍。國(guó)內(nèi)外研究者采取了不同的措施對(duì)其進(jìn)行改性增強(qiáng)，但是其整體力學(xué)性能提高并不大。此外，隨著體系中高分子相的添加，CPC的凝固時(shí)間明顯增加，不能滿足臨床條件下對(duì)骨水泥快速固化的要求，使改性無機(jī)骨水泥也只能用在低/非承重部位。硅作為動(dòng)物和人體結(jié)締組織中的一種微量元素，吸收水平直接影響到骨的質(zhì)量[Mertz W，The essential trace elements. Science, 1981; 213:1332-1338.],特別是在幼骨發(fā)育階段，硅在的新骨鈣化區(qū)域會(huì)產(chǎn)生“富集”，并與鈣共同促進(jìn)骨組織的早期鈣化；如果缺乏足量的硅，新生骨會(huì)發(fā)生畸變。這些研究結(jié)果表明，硅調(diào)控著幼骨的發(fā)育和礦化，吸收足量硅才能構(gòu)建正常的骨組織。在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)推薦用于口腔根管治療的三氧礦聚合物(Mineral trioxide aggregate ;MTA)由娃酸二隹丐、硅酸三鈣、鋁酸三鈣、鐵鋁酸四鈣Γ75%)以及氧化鉍Γ20%)和石膏Γ5%)等多種物質(zhì)組成的填充材料[Lee YL, Lee BS, Lin FH. Effects of physiological environments on thehydration behavior of mineral trioxide aggregate. Biomaterials, 2004, 25(5)，787-793.]。這種材料具有良好的自固化性能，與水調(diào)和能夠在4小時(shí)內(nèi)完全固化，pH值由10. 2上升到12. 5，并具有優(yōu)良的密封性、抗菌性、生物相容性。由于MTA的阻射性高于牙膠和牙本質(zhì)，因此，在X線片上很容易將其與周圍的結(jié)構(gòu)區(qū)分，在牙髓治療中，比其他的藥物具有更好的生物相容性、密封性和更小的細(xì)胞毒性。 Dreger LAS等[Dreger, L AS,Felippe W Tj Reyes-Carmona J F， et al. Mineral Trioxide Aggregate and PortlandCement Promote Biomineralization In Vivo. J Endodontj 2012，38(3): 324-329.]研究分析了 MTA和白硅酸鹽水泥在體內(nèi)與牙質(zhì)的相互作用。結(jié)果表明所有試驗(yàn)用的水泥都是具有生物活性的，這些水泥在組織中釋放了一些組分促進(jìn)了礦物沉積物在水泥-牙質(zhì)界面和內(nèi)部牙質(zhì)小管的生成。常江等[Gou ZR, Chang J. Synthesis and in vitro bioactivity of dicalciumsilicate powders. J Eur Ceram Soc, 2004, 24(I) :93-99.郇志廣.新型生物活性復(fù)合無機(jī)自固化材料的制備與性能研究.上海中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽研究所博士學(xué)位論文，2008.]采用溶膠-凝膠法成功的制備了高純度的單一成分硅酸二鈣和硅酸三鈣粉體，并在此基礎(chǔ)上對(duì)這類材料作為單一組分和多組分復(fù)合骨修復(fù)自固化材料的固化性能和生物學(xué)性能進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究；結(jié)果表明，硅酸二鈣和硅酸三鈣粉體能發(fā)生水化反應(yīng)，并能夠在一定時(shí)間內(nèi)自行固化。整個(gè)水化反應(yīng)過程放熱量低，糊狀物具有良好的可注射性；糊狀物發(fā)生膠凝并形成多孔結(jié)構(gòu)的固化物，并且固化物的抗壓強(qiáng)度具有隨養(yǎng)護(hù)時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸提高。同時(shí)，自固化材料具有誘導(dǎo)羥基磷灰石沉積的能力，形成的磷灰石的結(jié)構(gòu)與人體骨 骼中納米磷灰石形態(tài)相似。此外，固化物在體外能持續(xù)降解，降解過程中溶出的鈣、硅離子在一定濃度范圍內(nèi)可促進(jìn)成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞增殖；自固化材料支持骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的粘附和伸展，表明該材料具有優(yōu)良的細(xì)胞相容性。上述研究結(jié)果說明硅酸二鈣、硅酸三鈣具有作為自固化骨修復(fù)材料的應(yīng)用潛力。但是，限制這類材料應(yīng)用的一個(gè)重要問題是其較慢的水化速率和因此而導(dǎo)致的凝固時(shí)間過長(zhǎng)和初期強(qiáng)度較低。人體內(nèi)的Mg元素參與骨組織的鈣化過程，對(duì)骨組織的礦物質(zhì)新陳代謝起直接影響，Mg元素的缺乏可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，為此Mg元素在人體中起著很重要的作用[BigiA， Foresti E， Gandolfi M， Gazzano M， Roved N.1somorphous substitutions inbeta-tricalcium phosphate The different effects of zinc and strontium.J InorgBiochem，1997，66 :259-265.]。研究表明，Mg元素?fù)饺氲搅姿徕}骨水泥中，能影響HA晶體的形成和生長(zhǎng)[Kannan S,Lemos IAFj Rocha JHGj et al. Synthesis and characterizationof magnesium substituted biphasic mixtures of controlled hydroxyapatite /beta-tricalcium phosphate ratios. J Sol St Chem，2005，178(10):3190-3196. ] 憐酸鎂水泥(MPC) —般是通過重?zé)趸V(MgO)和磷酸二氫銨(NH4H2PO4)或磷酸二氫鉀(KH2PO4)之間的化學(xué)反應(yīng)獲得[Yang Qj Zhang S，Wu X. Deicer-scaling resistanceof phosphate cement-based binder for rapid repair of concrete . Cem ConcrRes. 2002, 32(1) : 165-168.]，有凝膠時(shí)間短、早期強(qiáng)度高的特點(diǎn)。對(duì)于MPC的研究，國(guó)內(nèi)外主要集中在建筑材料領(lǐng)域，作為生物材料的研究，國(guó)外有少量用作齒科水門汀的 艮道[Hirano, Masahiro, Dental eugenol cements containing calcium magnesiumphosphate，JP. P R. No 04352706，Dec. 7，1992];國(guó)內(nèi)劉昌勝[Changsheng Liu.1norganicbone adhesion agent and its use in human hard tissue repair，U.S.Pat，No 7094286，Aug, 22, 2006.]教授首先將其應(yīng)用于生物骨水泥，研究發(fā)現(xiàn)，磷酸鎂水泥作為一類反應(yīng)型膠黏劑，與CPC材料有類似的性能，生物相容性好，可任意塑形，也能在人體的生物環(huán)境下自行固化，水化產(chǎn)物為磷酸鎂銨類的生物礦石；利用MPC膠黏性、抗壓強(qiáng)度高、固化時(shí)體積微膨脹的特性將其引入骨修復(fù)領(lǐng)域。MPC的水化產(chǎn)物主要為NH4MgPO4 · 6H20,作為人體結(jié)石的成分之一，它具有較好的生物相容性。通過國(guó)家醫(yī)藥管理局醫(yī)用高分子產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)中心對(duì)MPC的毒性檢測(cè)結(jié)果證明，MPC無細(xì)胞毒性、無皮膚致敏、無皮內(nèi)刺激、無急性全身毒性·等反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外的研究者認(rèn)為改善MPC的抗水性是開發(fā)應(yīng)用磷酸鎂水泥的核心問題，如果不用止血帶，在有滲血的情況下，其凝結(jié)固化時(shí)間將大大延長(zhǎng)，并且其粘接強(qiáng)度也受到影響。根據(jù)前面的綜述和分析可以看出，現(xiàn)有的幾種主要的無機(jī)自固化骨修復(fù)材料都存在各自的缺陷。磷酸鈣骨水泥(CPC)的凝固速度可調(diào)節(jié)，并且由于其固化產(chǎn)物接近人體天然骨組織中的無機(jī)成分，因此具有很好的生物相容性。但CPC力學(xué)性能不高的缺點(diǎn)嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用范圍，使其僅能用在低/非承力部位，而且這類材料的生物活性不及A-W玻璃陶瓷等鈣硅基生物材料，并且還存在降解較慢的問題。硅酸二鈣、硅酸三鈣材料能夠自固化，具有良好的抗水性，良好的生物相容性、生物活性和一定的降解性，但是水化凝固速度·較慢，初期強(qiáng)度低，為這種材料的實(shí)際應(yīng)用造成了很大的障礙。磷酸鎂水泥(MPC)早期強(qiáng)度高，凝結(jié)迅速，但是其抗水性能不高，所以在有滲血的情況下，其凝結(jié)固化時(shí)間長(zhǎng)，其與自體骨的粘接強(qiáng)度也低，而只能用于松質(zhì)骨的粘接固定。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述問題，本發(fā)明提出利用磷酸鎂水泥優(yōu)良的力學(xué)性能增強(qiáng)磷酸鈣水泥，利用波特蘭水泥的主要早強(qiáng)礦物硅酸三鈣良好地抗水性，改進(jìn)磷酸鎂水泥抗水性差的問題，同時(shí)針對(duì)無機(jī)自固化材料的脆性，采用含有機(jī)分子的復(fù)合固化液，提供骨水泥所需的韌性。本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)合骨水泥的制備方法，骨水泥材料由固相和液相構(gòu)成，制備方法包括以下步驟及工藝條件固相成分及其含量硅酸鹽5-40% ;其中以15-25%為佳。堿性氧化物30-70% ;其中以45-60%為佳。磷酸鹽5-40% ;其中以10-20%為佳。緩凝劑堿性氧化物重量的2-10%，其中以3-7%為佳磷酸鈣骨水泥5_30%，其中以10-20%為佳。(2)液相選用去離子水、可溶性磷酸鹽、海藻酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鉀、殼聚糖中的一種或一種以上的混合物。(3)將步驟(I)中磷酸鹽先與(2)按液相混勻，然后與(I)之固相按為O. 15-0. 5ml/g均勻調(diào)和,制得復(fù)合骨水泥修復(fù)體。所述的硅酸鹽為顆粒粒徑小于O. 08mm的硅酸三鈣；所述的堿性氧化物為顆粒粒徑小于O. 08mm的電熔氧化鎂；所述的磷酸鈣骨水泥為顆粒粒徑小于O. 08mm的磷酸四鈣或者a -磷酸三鈣。所述的磷酸鹽為磷酸二氫鉀；所述的緩凝劑為四硼酸鈉；所述的液相為含有20-25%檸檬酸+3-7%檸檬酸鉀+0. 1-0. 15%海藻酸鈉+0. 2-1. 2%殼聚糖水溶液。
本發(fā)明公開了一種自固化復(fù)合骨水泥材料及其制備方法，該材料由固相粉末和液相組成，固相粉末中含硅酸三鈣5-20%，電熔氧化鎂30-70%，磷酸鈣骨水泥5-30%，磷酸二氫鉀或者磷酸二氫銨5-30%，緩凝劑硼酸鈉為堿性氧化物氧化鎂重量的2-10% ;液相選用去離子水、可溶性磷酸鹽、海藻酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鉀、殼聚糖中的一種或一種以上的混合物；按照液相與固相之比為0.3-0.8ml/g均勻調(diào)和即可。這種骨水泥材料綜合性能好，初凝時(shí)間3-20分鐘，終凝時(shí)間7-50分鐘，24小時(shí)抗壓強(qiáng)度10_50MPa，72h20_90MPa，能滿足臨床應(yīng)用要求，適合在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科用于骨缺損修復(fù)、骨質(zhì)疏松的治療及骨折的固定和治療。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。 本發(fā)明的復(fù)合自固化骨水泥由固相和液相構(gòu)成，首先其原料來源如下所述硅酸三鈣粉體，通過3種方法制備(I)使用硝酸鈣(Ca(N03) 2 · 4H20)與正硅酸四乙酯(Si(0C2H5)4)為原料，濃硝酸為催化劑，通過溶膠-凝膠法制備，顆粒全部通過O. 08mm的標(biāo)準(zhǔn)篩；(2)使用硅酸鈉(Na2Si03);硝酸鈣，碳酸鈉(Na2C03)為原料，氨水調(diào)節(jié)PH值，合成的粉末經(jīng)高溫一次燒結(jié)后、空氣中急冷，粉磨后全部通過O. 08mm的標(biāo)準(zhǔn)篩；
(3)采用碳酸鈣(CaC03)與石英砂(Si02)按比例混勻磨細(xì)后，經(jīng)1450度高溫一次燒結(jié)，急冷，反復(fù)粉磨燒結(jié)3次后得到的塊體經(jīng)粉磨后全部通過O. 08mm的標(biāo)準(zhǔn)篩。堿性氧化物氧化鎂為精選的特A級(jí)天然菱鎂石或高純輕燒鎂顆粒，在電弧爐中熔融制得，經(jīng)粉磨全部通過O. 08mm的標(biāo)準(zhǔn)篩。磷酸鈣水泥(I)磷酸四鈣，兩種方法合成，一是液相法合成后經(jīng)1450度高溫?zé)Y(jié)、結(jié)束后在空氣中急冷；二是直接采用磷酸氫鈣和碳酸鈣按比例混勻磨細(xì)后經(jīng)1450度高溫?zé)Y(jié)，結(jié)束后在空氣中急冷；兩種方法得到的磷酸四鈣都粉磨后全部通過O. 08mm標(biāo)準(zhǔn)篩。(2) a-磷酸三鈣，磷酸氫鈣與碳酸鈣按比例混合磨細(xì)后經(jīng)1250高溫?zé)Y(jié)，結(jié)束后，空氣中急冷，磷酸鹽磷酸二氫鉀，分析純；緩凝劑四硼酸鈉，分析純。實(shí)施例按下表稱取
權(quán)利要求
1.一種無機(jī)自固化復(fù)合骨修復(fù)材料及應(yīng)用，其特征在于，該無機(jī)復(fù)合骨水泥的組分和重量百分比含量包括硅酸鹽5-40% ；堿性氧化物30-70% ;磷酸鹽5-30% ；緩凝劑堿性氧化物重量的 2-10% ;磷酸鈣骨水泥；5-30% ；所述的堿性氧化物為死燒氧化鎂(MgO);所述的磷酸鹽為磷酸二氫鉀(KH2PO4)或者磷酸二氫銨(NH4H2PO4);所述的緩凝劑為硼酸鹽；所述的硅酸鹽為硅酸三鈣(Ca3SiO5, C3S)。
2.如權(quán)利I所述的無機(jī)復(fù)合骨水泥，其特征在于，組分和重量百分比含量包括 硅酸鹽15-25% ;堿性氧化物45-60% ;磷酸鹽10-20% ;磷酸鈣骨水泥10-20% ;緩凝劑堿性氧化物重量的3-7% ;所述硅酸鹽為硅酸三鈣；所述堿性氧化物為重?zé)趸V；所述的磷酸鹽包括磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨及其混合物；所述磷酸鹽為磷酸二氫鉀或者磷酸二氫銨(NH4H2PO4);所述的緩凝劑為硼酸鈉(Na2B4O7 · IOH2O)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的無機(jī)復(fù)合骨水泥，其特征在于，所述的磷酸鈣骨水泥為磷酸四鈣(Ca4O (PO4)2, TTCP)、磷酸三鈣(Ca3(PO4)2,，TCP)、羥基磷灰石(Caltl (PO4) 6 (OH) 2，HA)中的一種物質(zhì)、其中兩者混合成的混合物或者三者混合成的混合物。
4.如權(quán)利要求1、2、3任一所述的無機(jī)骨水泥在人體硬組織的修復(fù)或者用于制備人體硬組織的修復(fù)材料中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于人體硬組織修復(fù)的自固化復(fù)合骨修復(fù)材料及應(yīng)用，該材料由固相粉末和液相組成，固相粉末中含硅酸三鈣5-20%，電熔氧化鎂30-70%，磷酸鈣骨水泥5-30%，磷酸二氫鉀或者磷酸二氫銨5-30%，緩凝劑硼酸鈉為堿性氧化物氧化鎂重量的2-10%；液相選用去離子水、可溶性磷酸鹽、海藻酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鉀、殼聚糖中的一種或一種以上的混合物；按照液相與固相之比為0.3-0.8ml/g均勻調(diào)和即可。這種骨水泥材料綜合性能好，初凝時(shí)間3-20分鐘，終凝時(shí)間7-50分鐘，24小時(shí)抗壓強(qiáng)度10-50MPa，72h20-90MPa，能滿足臨床應(yīng)用要求，適合在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科用于骨缺損修復(fù)、骨質(zhì)疏松的治療及骨折的固定和治療。
文檔編號(hào)A61L24/02GK103007340SQ20131001444
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月15日
發(fā)明者廖建國(guó), 謝玉芬, 朱伶俐, 龔雪云, 劉靜賢, 趙宇, 劉瓊 申請(qǐng)人:河南理工大學(xué)