專利名稱：治療或預(yù)防陰道感染的低濃度過氧化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防陰道感染的藥物組合物。該藥物組合物一般包含生物粘合性延時釋放制劑的協(xié)同混合物，它歷經(jīng)延長的時間階段釋放并維持非常低濃度的過氧化物，以提供氧釋放的益處，同時減少pH隨時間的降低，而沒有過量的過氧化物濃度。本發(fā)明還涉及使用本文公開的藥物組合物治療陰道感染的方法。
背景技術(shù)：
陰道感染在婦女中是常見的問題。細菌性陰道病(BV)是感染性陰道炎的最常見形式，占癥狀性病例的45％，據(jù)估計也存在于15％無癥狀性性活動期婦女中。參見Breen，J.ed.，The Gynecologist andthe Older Patient，pp.304-305(1988)。它是一種多微生物性陰道感染，據(jù)信由陰道中厭氧生物數(shù)量增加伴隨乳桿菌數(shù)量減少所致。陰道中乳桿菌數(shù)量減少具有雙重效果，也就是(i)對營養(yǎng)物的競爭減少，和(ii)乳酸的含量減少，從而允許陰道中機會性病原體增殖，它們的生長在正常情況下受到乳桿菌的抑制。與BV有關(guān)的主要病原體據(jù)信是陰道加德納菌和游動鉤菌屬的厭氧菌。不過，大量其他病原性厭氧菌據(jù)信也參與陰道炎的病因?qū)W。參見Kaufman et al.，Benign Diseases of the Vulva and Vagina，3rd ed.，pp.401-418(1989)。因而，BV被視為一種廣譜感染，需要廣譜治療。
在美國，由BV所致溢液和惡臭導(dǎo)致每年有數(shù)百萬的婦女向醫(yī)師尋求緩解。進而更大量的、據(jù)估計30％的成年美國婦女使用沖洗劑，她們在購買時也沒有醫(yī)生處方。利用酸性沖洗劑洗去惡臭性溢液的主意過于簡單化。在醫(yī)學(xué)上，沖洗受到懷疑，因為有研究已經(jīng)報道過沖洗與PID(骨盆炎性疾病)、宮外孕、輸卵管性不孕或生育力下降之間的關(guān)聯(lián)。此外，由于沖洗也洗去正常的和有益的菌群，引起B(yǎng)V復(fù)發(fā)的傾向，因此沖洗是不可取的。
最麻煩的是BV對胎兒植入質(zhì)量的影響和誘發(fā)早產(chǎn)的潛力。BV在妊娠婦女中的普遍性據(jù)報道為13至31％。妊娠期間的BV與晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎和新生兒體重偏低的危險增加有關(guān)。最近的一項研究已經(jīng)顯示BV與體外受精婦女前三個月流產(chǎn)的危險增加有關(guān)。
美國申請No.09/748,753公開了可用于通過緩沖陰道pH來預(yù)防與細菌性陰道炎有關(guān)的流產(chǎn)和早產(chǎn)的組合物。該申請所公開的組合物包含治療有效量的含水的、pH-緩沖性、生物粘合性、水不溶性、但水可溶脹性交聯(lián)聚羧酸聚合物，它提供治療效果，無需任何另外的治療劑，本身可以緩沖陰道pH至正常的酸性pH，不利于感染物。
在臨床上，BV本身呈現(xiàn)淺表性陰道感染，罕有刺激性癥狀，沒有炎性反應(yīng)。一些明顯的癥狀包括令人不快的氣味、大于約5.0的陰道pH、稀的均勻的溢液、加德納菌屬線索細胞的存在和偏高的琥珀酸鹽/乳酸鹽比(不小于0.4)。例如參見Livengood et al.，“Bacterial VaginosisDiagnostic and Pathogenic findingsduring Topical Clindamycin Therapy”，Am.J.Obstet.Gynecol.，Vol.163，No.2，p.515(August 1990)。
據(jù)信有機酸在陰道中的組成從原來的乳酸(pKa＝3.86)轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁?pKa1＝4.27，pKa2＝5.64)，這是乳桿菌減少和游動鉤菌屬上升的結(jié)果，前者產(chǎn)生乳酸，后者產(chǎn)生琥珀酸。酸組成的這種轉(zhuǎn)變趨于升高陰道pH。酸度變化是否是感染的原因或后果尚不清楚。不過，已知某些不可取的厭氧菌在陰道中在高pH下比在正常條件下生長得更好。因而據(jù)信降低陰道pH至正常的健康水平是有效對抗感染癥狀的措施，如果不是感染本身的話。
而且，在BV期間在陰道中產(chǎn)生的胺類氣味已知在高pH下增加，因為未質(zhì)子化的揮發(fā)性胺在高pH下更普遍——環(huán)境變?yōu)楦邏A性。另外，高pH水平被認(rèn)為允許不可取的厭氧菌生長，產(chǎn)生有氣味的胺類，它們與細菌性陰道炎感染有關(guān)。
美國專利No.6,017,521(521專利)公開了治療BV的方法，該方法使陰道上皮細胞的腔表面與有效pH-緩沖量的含水組合物接觸，該組合物包含水和有效量的水可溶脹性、但水不溶性交聯(lián)pH-緩沖性生物粘合性聚合物，其中至少80％包含所述聚合物的單體含有至少一個羧基。保持該組合物與陰道細胞接觸足以降低陰道pH至酸性pH的時間階段。由521專利所教導(dǎo)的組合物不含任何治療劑。
H2O2-產(chǎn)生性乳桿菌的確切角色也不是很清楚。這可能是若干因素的結(jié)果，最重要的是濃度。能夠檢測H2O2-產(chǎn)生性乳桿菌并不意味著它們的濃度足以氧化陰道和使環(huán)境不利于厭氧菌。很多研究人員已經(jīng)提出的解決方案是向陰道加入高濃度的H2O2-產(chǎn)生性乳桿菌，作為消除感染的手段。涉及這樣一種計劃的技術(shù)難度妨礙了任何研究人員開發(fā)真正可用的療法。
為了采用H2O2作為陰道酸化劑還進行了其他努力。不過，這些努力都失敗了，原因有二。第一，H2O2在凝膠劑中是不穩(wěn)定的，不能在商業(yè)上貯存。第二，H2O2濃度趨于一次性快速釋放，導(dǎo)致“爆發(fā)效應(yīng)”，不僅消滅厭氧菌，而且將陰道滅菌，使婦女更易復(fù)發(fā)陰道感染。
這樣一種治療公開在美國專利No.5,741,525(525專利)中。525專利公開了維持或增強陰道菌群的正常保護功能的方法，該方法給以治療有效量的組合物，該組合物含有約0.1％至約3.0％的過氧化氫。525專利教導(dǎo)了“含量低于約0.1％的過氧化物已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不適合于對多種微生物產(chǎn)生任何有意義的抑制效果”(525專利5欄57-59行)。不過，由525專利所教導(dǎo)的可用于治療BV的過氧化氫濃度經(jīng)常對有益細菌的生長有害，并且能夠?qū)е聡?yán)重的陰道刺激作用，甚至陰道過氧化物灼傷。此外，該治療簡單地提供過氧化物的突然爆發(fā)，殺死大量細菌，有益菌群是否將重新移生或者是否將存在BV的復(fù)發(fā)都有可能。
因而，需要這樣一種藥物組合物，它有效治療陰道感染，例如BV，沒有“爆發(fā)效應(yīng)”，導(dǎo)致陰道刺激作用和過度抑制或破壞有益菌群。此外，需要這樣一種藥物組合物，它治療BV，而不滅菌或者顯著殺死正常所需局部陰道菌群和使陰道容易復(fù)發(fā)BV。還需要這樣一種藥物組合物，它使用簡單，進而有效在抑制不可取微生物與為所需菌群提供可取環(huán)境之間達到平衡。本發(fā)明成功地滿足了這些需要，如下所述。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療或預(yù)防陰道感染的藥物組合物。該藥物組合物包括過氧化物源與生物粘合性延時釋放聚合物制劑的協(xié)同混合物，在本發(fā)明的一種實施方式中，協(xié)同混合物被設(shè)計成歷經(jīng)一段時間釋放過氧化物，通常為至少12小時，經(jīng)常48小時以上。在本發(fā)明的進一實施方式中，協(xié)同混合物釋放過氧化物的量小于0.1重量％每小時。在本發(fā)明的另一種實施方式中，協(xié)同混合物包括小于0.1重量％的過氧化物。在每一這些實施方式中所釋放的過氧化物量足以在治療上增加氧濃度，同時延時釋放聚合物降低pH，從而充分抑制負責(zé)BV的厭氧生物的生長，也不會將陰道滅菌或者顯著殺死正常所需的局部陰道菌群。只要厭氧生物在環(huán)境中不占優(yōu)勢，就應(yīng)當(dāng)預(yù)防或治療BV。
生物粘合性延時釋放聚合物制劑優(yōu)選地包括生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。這樣一種聚合物的非限制性實例是polycarbophil。
在一種優(yōu)選的實施方式中，協(xié)同混合物包括過氧化脲作為過氧化物源，并混合有polycarbophil作為聚合物。
本發(fā)明進一步涉及治療或預(yù)防陰道感染的方法。對需要這類治療的受治療者陰道給以治療有效量的本文所教導(dǎo)的陰道用藥物組合物，基本上不會不利地影響正常所需的局部菌群。
優(yōu)選實施方式的詳細說明本發(fā)明基于歷經(jīng)延長的時間使用意外低濃度的過氧化物，以提供有益效果，用于治療或預(yù)防陰道感染，而過氧化物不會將陰道滅菌或者顯著殺死正常所需的局部陰道菌群，或者導(dǎo)致顯著的陰道敏感組織刺激作用。
措辭“正常所需的局部陰道菌群”表示正常駐留在健康女性陰道中的細菌。正常的菌群例如包括人類中的乳酸家族細菌，例如Tissier氏桿菌。構(gòu)成正常菌群的微生物是熟知的(例如參見Principles and Practice of Infectious Diseases，3rd Ed.，1990，G.Mandell et al.，ed.，Churchill Livingstone Inc.New York)。
本文所用的措辭“顯著殺死”表示顯著殺滅正常見于健康陰道環(huán)境中的有益細菌，其中不存在足量的正常所需的局部陰道菌群，有必要在治療制度完成時重新安全地移生于陰道。
另外，術(shù)語“陰道感染”包括患者陰道的任何類型微生物感染，它不是正常所需的局部陰道菌群，例如細菌或酵母感染，但是具體包括BV。
本文所用的術(shù)語“過氧化物源”是能夠從中釋放過氧化物的化合物。為了闡述過氧化物源而非過氧化物的含義，提供下列實例。如果在陰道用藥物組合物中使用0.1至0.25重量％過氧化脲(過氧化物源)，那么過氧化物的量在排除脲部分的基礎(chǔ)上將是約0.034至0.085重量％。
說明書和權(quán)利要求書所用的術(shù)語“劑量”或“劑型”表示物理上離散量的藥物組合物，適合用作人類女性受治療者的劑量。每一劑量含有預(yù)定量的過氧化物源，經(jīng)過計算可產(chǎn)生所需的治療效果，以及所需的藥物載體。過氧化物組合物在一劑中的量當(dāng)然可以各不相同，以提供過氧化物按不同濃度或不同量歷經(jīng)不同時間階段的釋放。
本發(fā)明的一種實施方式是可用于治療陰道感染、尤其是BV的陰道用藥物組合物。該組合物通常包含生物粘合性延時釋放制劑的協(xié)同混合物，該制劑含有過氧化物。過氧化物的釋放量足以在治療上增加氧濃度，同時延時釋放聚合物也降低pH，從而有效地治療或預(yù)防BV，而不會將陰道滅菌或者基本上殺死正常所需的局部陰道菌群。
在確切的實施方式中，陰道組合物被設(shè)計成歷經(jīng)至少12小時釋放過氧化物，優(yōu)選歷經(jīng)至少24小時，進而更優(yōu)選至少48小時。組合物的其他制劑被設(shè)計成歷經(jīng)至少72小時和至少96小時釋放過氧化物。一劑所跨越的時間越長，需要給藥的頻率越少，如果需要連續(xù)給藥的話。
在進一非限制性實施方式中，陰道組合物包括協(xié)同混合物，它每小時釋放小于0.1％量的過氧化物。優(yōu)選地，每小時釋放小于0.085％量的過氧化物。本文所公開的組合物釋放低水平的過氧化物，驚人地有效治療和預(yù)防陰道感染，沒有高濃度的副作用。
有些婦女缺乏天然的過氧化物-產(chǎn)生性乳桿菌菌群。在這些婦女中，使用本文所公開的制劑代替這些生物的功能，并為其他正常所需的局部陰道菌群提供更可取的環(huán)境。
在本發(fā)明的替代實施方式中，陰道用藥物組合物在對患者給藥的組合物中包括小于0.1％的過氧化物。在這種實施方式中，歷經(jīng)一段時間釋放過氧化物的量是極低的，但足以治療或預(yù)防陰道感染。
過氧化物源可以選自多種來源，有機的和無機的。典型形式的過氧化物源是用于治療黏膜和有關(guān)上皮組織的那些，特別是用在牙科漂白應(yīng)用中的那些。優(yōu)選地，過氧化物源是下列形式之一過氧化氫，包括它的配合物(例如過氧化脲)；烷基過氧化物(例如二叔丁基過氧化物)；芐基過氧化物(例如過氧化苯甲酰)；過酸(例如間氯過苯甲酸、過二硫酸及其鹽、過一硫酸及其鹽)；過酸酯(例如過苯甲酸叔丁酯)；二烷基氮氧化物(例如二叔丁基氮氧化物)。
優(yōu)選的過氧化物源包括過氧化脲、烷基過氧化物、芐基過氧化物或二烷基氮氧化物。不過最優(yōu)選地，過氧化物源是過氧化脲。
本發(fā)明優(yōu)選的生物粘合性聚合系統(tǒng)所具有的優(yōu)點是能夠保留在陰道內(nèi)，提供過氧化物的延時釋放，達相對長的時間階段，即48至72小時或以上，和提供在正常生理范圍內(nèi)的pH緩沖。相反，大多數(shù)藥物釋放系統(tǒng)在不到四小時內(nèi)從陰道壁脫落。聚合物保留有過氧化物源，隨著時間的推移釋放之。優(yōu)選的生物粘合性載體包括生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。特別優(yōu)選的生物粘合劑可以是凝膠制劑，含有polycarbophil基質(zhì)，被設(shè)計成隨著時間的推移提供過氧化物的控制、延時釋放。
組合物釋放過氧化物通常歷經(jīng)至少12小時，優(yōu)選歷經(jīng)至少24小時。不過更優(yōu)選地，過氧化物的釋放歷經(jīng)48小時，有時甚至在72小時以上。相似的延時釋放制劑盡管含有其他治療劑，描述在美國專利No.5,543,150和6,126,959中，其內(nèi)容各自明確結(jié)合在此作為參考。
優(yōu)選的具體過氧化物釋放制劑包括生物粘合性、水不溶性、水可溶脹性、交聯(lián)聚羧酸聚合物制劑。這樣一種制劑的實例一般描述在美國專利No.4,615,697(697專利)中，其內(nèi)容明確結(jié)合在此作為參考。通常，在這樣一種制劑中聚合物的至少約80％單體應(yīng)當(dāng)含有至少一個羧基官能度。交聯(lián)劑的含量應(yīng)當(dāng)提供足夠的生物粘合性，以允許系統(tǒng)保持附著于目標(biāo)上皮表面達充分時間，以便發(fā)生所需的給藥。
就陰道給藥而言，制劑優(yōu)選地保持附著于上皮表面達約24至48小時或以上。這類結(jié)果可以在臨床上歷經(jīng)不同時間階段加以測量，測試來自陰道的樣本由聚合物的持續(xù)存在引起的pH降低。當(dāng)交聯(lián)劑的含量為聚合物的約0.1至6重量％、優(yōu)選約1至2重量％時，一般可以達到這種生物粘合水平。還可以利用商業(yè)上用于測量粘合強度的表面張力計測量生物粘合性。
通過改變聚合物中的交聯(lián)劑含量，可以調(diào)節(jié)聚合物制劑，以控制過氧化物的釋放速率。適合的交聯(lián)劑包括二乙烯二醇、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羥基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和相似的試劑。
優(yōu)選用在這樣一種制劑中的聚合物是polycarbophil，U.S.P.，它在商業(yè)上可以從Noveon，Inc.，Cleveland，Ohio獲得，商品名為NOVEON-AA1。polycarbophil是一種與二乙烯二醇交聯(lián)的聚羧酸。
在697專利中提到了其他可以用在這樣一種藥物釋放系統(tǒng)制劑中的生物粘合性聚合物。例如，它們包括與3，4-二羥基-1，5-己二烯交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物和與二乙烯苯交聯(lián)的聚異丁烯酸聚合物。
通常，這些聚合物將不采用它們的鹽形式，因為這將顯著降低它們的生物粘合能力。二價鹽降低生物粘合性的程度最大，例如鈣鹽。一價鹽不會趨于如此大程度地減少生物粘合性，例如鈉鹽。
這類生物粘合性聚合物可以借助常規(guī)的自由基聚合技術(shù)加以制備，引發(fā)劑例如過氧化苯甲酰、偶氮雙異丁腈等。在697專利中提供了有用的生物粘合劑的示范性制備。
生物粘合性制劑可以是凝膠劑、霜劑、片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、膜劑的形式或者任何其他藥學(xué)上可接受的形式，它粘附于黏膜，不容易洗去。本發(fā)明優(yōu)選的制劑是凝膠劑的形式。
可以將諸如697專利所教導(dǎo)的添加劑與制劑中的交聯(lián)聚合物混合，以最大化釋放系統(tǒng)的所需功效或者令患者舒適。這類添加劑例如非限制性地包括潤滑劑、增塑劑、防腐劑、凝膠形成劑、片劑形成劑、烷基形成劑、栓劑形成劑、膜劑形成劑、霜劑形成劑、崩解劑、包衣劑、粘合劑、載體、著色劑、味道和/或氣味控制劑、濕潤劑、粘度控制劑、pH調(diào)節(jié)劑和相似的試劑。
有利的是，利用生物粘合性polycarbophil，可以釋放過氧化物和降低陰道pH達延長了的時間階段。polycarbophil是一種與二乙烯二醇輕微交聯(lián)的聚合物。polycarbophil也是一種弱的多元酸，含有多個羧基原子團，它們是其負電荷的來源。這些酸性原子團允許與細胞表面形成氫鍵。氫鍵是弱的，但是在polycarbophil的情況下，它們是大量的，因此是牢固的。polycarbophil是一種水不溶性聚合物，保持附著于陰道上皮細胞，直至它們被更新，正常情況下長達3至5天。由于polycarbophil是一種弱的多元酸，具有極高的緩沖能力，它維持陰道pH在生理范圍內(nèi)，在5以下，因而有助于防止感染。已經(jīng)顯示該效果持續(xù)96小時以上。polycarbophil的pKa為4.3，象所有良好的緩沖劑一樣，它將調(diào)節(jié)環(huán)境接近它的pKa。
可以調(diào)整697專利所述聚合物，以控制過氧化物的釋放速率，例如通過改變交聯(lián)劑的量。一般而言，制劑中過氧化物源的釋放速率在最初的微小爆發(fā)釋放之后，連續(xù)為大約零級釋放，相對于過氧化物的含量而言。因此，組合物將容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員所配制，以便調(diào)節(jié)持續(xù)時間和釋放速率，釋放適量的過氧化物。聚合物的典型組成保持穩(wěn)定通常達約48小時。
適合于過氧化物陰道釋放的制劑的非限制性實例包含polycarbophil、carbomer、Natrosol250HHX、甘油、山梨酸、羥基苯甲酸甲酯和純化水，混合有過氧化物源，優(yōu)選過氧化脲或過氧化苯甲酰。
山梨酸和羥基苯甲酸甲酯是防腐劑，它們可以用其他已知的防腐劑代替，例如苯甲酸、對羥基苯甲酸丙酯或丙酸。
carbomer是凝膠形成劑，優(yōu)選Carbopol 974P，但是可以用其他凝膠形成劑代替，包括但不限于Carbopol 934P、Carbopol 980、甲基纖維素或丙基纖維素。
Natrosol250HHX是粘度增強劑，它可以用其他已知的粘度增強劑代替，例如甲基纖維素或丙基纖維素。Natrosol250HHX在商業(yè)上可以從位于Wilmington，Delaware的Hercules，Inc.獲得。
甘油是濕潤劑；可供替代的濕潤劑例如包括丙二醇和一縮二丙二醇。
正如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的，可以改變組合物以影響某些性質(zhì)。例如，可以調(diào)節(jié)生物粘合性聚合物的濃度，以提供更大或更小的生物粘合性。通過改變pH或者改變聚合物或凝膠形成劑的濃度，可以改變粘度。還可以酌情改變pH，以影響制劑的釋放速率或生物粘合性。所有成分都是熟知的，容易在工業(yè)上從已知的供應(yīng)商獲得。
在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明包括陰道組合物，它包括polycarbophil與過氧化脲的協(xié)同混合物，歷經(jīng)至少24小時釋放過氧化物。
包括在藥物組合物中的過氧化物源的優(yōu)選百分比通常在0.01％與15％之間，但是更優(yōu)選在0.1％與10％之間，最優(yōu)選在0.25％與7％之間。
一般而言，過氧化物源在陰道用藥物組合物劑量中的含量，若劑量在0.5g與2.5g之間，則過氧化物源的含量在約0.01mg與500mg之間。不過優(yōu)選的是，過氧化物源在組合物中的含量在約0.1mg至75mg之間，更優(yōu)選為1mg至50mg。
過氧化物在制劑中的含量通常在0.0035mg至350mg之間。不過優(yōu)選地，制劑通常含有0.01mg至100mg、更優(yōu)選0.1mg至75mg的過氧化物。
本發(fā)明進一步涉及治療或預(yù)防受治療者陰道感染的方法。該方法牽涉向陰道插入生物粘合性延時釋放制劑的協(xié)同混合物，釋放和維持低濃度的過氧化物。
該方法能夠用于維持正常的陰道菌群活性。例如，如果患者是孕婦，尤其是如果她們?nèi)菀琢鳟a(chǎn)，那么可以向患者給以本文所述劑量的藥物組合物，以治療或預(yù)防BV。正如上文所討論的，妊娠期間的BV具有對胎兒植入質(zhì)量的影響和誘發(fā)早產(chǎn)的潛力。本發(fā)明可用于預(yù)防或治療妊娠婦女或嘗試懷孕的婦女的BV，因此減少流產(chǎn)和新生兒體重偏低的危險。
利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)用藥器，例如(非限制性)活塞、沖洗器和手工，可以將本文所述組合物引入到患者陰道腔內(nèi)進行給藥。一種釋放方法是使用類似于美國設(shè)計專利No.D345,211和D375,352所述的裝置。這些裝置是長圓形的中空管狀容器，一端能夠打開，另一端在密封容器內(nèi)含有所要釋放的大多數(shù)組合物，患者使用起來相當(dāng)容易。容器還能維持制劑和治療劑在密封、無菌的環(huán)境中直至使用。一旦使用，打開這樣一種容器，將開口端插入陰道，擠壓另一端，將容器的內(nèi)容物釋放至陰道內(nèi)，例如可注射的棉塞或者其他包衣或浸滲工具。產(chǎn)品的“試劑盒”因此可以含有單劑量或多劑量產(chǎn)品。
一劑所含有的陰道用藥物組合物的量一般為至少約0.5g，并且不大于約3g。在凝膠載體中典型的和目前優(yōu)選的劑量在約0.75g至約2g范圍內(nèi)，最優(yōu)選約1g至1.5g每劑。
有利的是，劑量可以這樣配制，以便每天服用兩次或以上，或者每周一次或以下。優(yōu)選地，劑量是這樣配制的，以便每天服用一次，更優(yōu)選每周兩次或者甚至每周一次。
實施例下列實施例是優(yōu)選的本發(fā)明制劑的例證。所有百分比都基于所制備的制劑的重量百分比，另有指示除外，總和等于100重量％。在這些實施例中用于例證的過氧化物源是過氧化脲和過氧化苯甲酰，但是正如上文所解釋的，還可以使用若干不同的過氧化物源。
過氧化脲制劑過氧化脲0.10％ 0.10％ 0.25％ 1.00％ 0.25％Polycarbophil USP 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 1.00％Carbopol 974P 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ -Natrosol250HHX - - --2.00％甘油USP/BP 12.90％ 15.00％ 12.90％ 12.90％ 12.90％山梨酸NF/EP 0.08％ 0.80％ 0.08％ 0.08％ 0.08％羥基苯甲酸甲酯NF，EP0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％純化水USP/EP83.74％ 80.92％ 83.59％ 82.84％ 83.59％總計100％ 100％ 100％100％100％過氧化脲制劑過氧化脲0.25％ 5.00％ 5.00％ 10.00％ 14.00％Polycarbophil USP 1.00％ 2.00％ 1.00％ 2.00％ 2.00％Carbopol 974P - 1.00％ -1.00％ 1.00％Natrosol250HHX 2.00％ - 2.00％ --甘油USP/BP 14.00％ 12.90％ 12.90％ 12.90％ 12.90％山梨酸NF/EP 0.08％ 0.08％ 0.08％ 0.08％ 0.08％羥基苯甲酸甲酯NF，EP0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％純化水USP/EP82.49％ 78.84％ 78.84％ 73.84％ 69.84％總計100％ 100％ 100％100％100％過氧化苯甲酰制劑過氧化苯甲酰 0.20％0.20％ 0.50％ 0.50％ 0.50％Polycarbophil USP 2.00％2.00％ 2.00％ 1.00％ 1.00％Carbopol 974P 1.00％1.00％ 1.00％ - -Natrosol250HHX - - - 2.00％ 2.00％甘油USP/BP 12.90％ 15.00％12.90％12.90％14.00％山梨酸NF/EP0.08％0.80％ 0.08％ 0.08％ 0.08％羥基苯甲酸甲酯NF，EP 0.18％0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％純化水USP/EP 83.64％ 80.82％83.34％83.34％82.24％總計 100％ 100％ 100％ 100％ 100％過氧化苯甲酰制劑過氧化苯甲酰 1.00％5.00％ 5.00％ 10.00％14.00％Polycarbophil USP 2.00％2.00％ 1.00％ 2.00％ 2.00％Carbopol 974P 1.00％1.00％ - 1.00％ 1.00％Natrosol250HHX - - 2.00％ - -甘油USP/BP 12.90％ 12.90％12.90％12.90％12.90％山梨酸NF/EP0.08％0.08％ 0.08％ 0.08％ 0.08％羥基苯甲酸甲酯NF，EP 0.18％0.18％ 0.18％ 0.18％ 0.18％純化水USP/EP 82.84％ 78.84％78.84％73.84％69.84％總計 100％ 100％ 100％ 100％ 100％可以調(diào)節(jié)上述制劑，以最大化所用特定釋放系統(tǒng)。例如，含有14％過氧化脲的制劑通常用于這樣一種劑量制度，它要求不太頻繁的組合物給藥。至于具有高濃度過氧化物的組合物，可以歷經(jīng)更長的持續(xù)時間釋放低濃度過氧化物，最小化每日或每周需要給藥的次數(shù)。
本說明書提到的任意所有出版物和專利申請是本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)水平的例證。所有出版物和專利申請都結(jié)合在此作為參考，其程度仿佛每一出版物或?qū)＠暾埍粏为毦唧w結(jié)合在此作為參考。
不言而喻，本發(fā)明并不限于本文所闡述的確切形態(tài)。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員從本文公開內(nèi)容或者借助常規(guī)實驗方法所容易達到的所有適宜修改都被視為屬于隨附權(quán)利要求書所限定的發(fā)明精神與范圍。
權(quán)利要求
1.陰道用藥物組合物，它包含過氧化物源和生物粘合性延時釋放制劑，該組合物是這樣配制的，以便一旦對患者局部給藥，歷經(jīng)至少12小時釋放過氧化物，釋放量足以增加陰道中的氧濃度和在治療上減少陰道的pH，既不會將陰道滅菌，也不會顯著殺死所存在的正常所需的局部陰道菌群。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中該協(xié)同混合物歷經(jīng)至少24小時釋放過氧化物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述延時釋放制劑包括生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中該聚合物是polycarbophil。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中該過氧化物源的含量為約0.01mg至約500mg。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中該過氧化物源的含量為約0.1mg至約75mg。
7.權(quán)利要求2的組合物，其中該過氧化物源是過氧化脲。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中該過氧化脲的含量為約0.01至約15重量％。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中該聚合物是polycarbophil。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中該過氧化脲的含量為約0.1％至約0.25％。
11.權(quán)利要求10的組合物，為單劑量形式，其中該組合物是這樣配制的，每劑給藥量為約1g至約2g。
12.權(quán)利要求2的組合物，其中該協(xié)同混合物歷經(jīng)至少48小時釋放過氧化物。
13.權(quán)利要求3的組合物，其中該協(xié)同混合物歷經(jīng)至少72小時釋放過氧化物。
14.權(quán)利要求2的組合物，其中該過氧化物在組合物中的含量在0.0035mg至350mg之間。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中該過氧化物含量在0.01mg至100mg之間。
16.治療或預(yù)防陰道感染的方法，包含向需要這類治療的受治療者陰道給以治療有效量的權(quán)利要求1陰道組合物。
17.治療或預(yù)防陰道感染的方法，包含向需要這類治療的受治療者陰道給以治療有效量的權(quán)利要求3陰道組合物。
18.陰道用藥物組合物，它包含過氧化物源和生物粘合性延時釋放制劑，該組合物是這樣配制的，以便一旦對患者局部給藥，每小時釋放小于0.1重量％的過氧化物，在治療上減少陰道的pH，既不會將陰道滅菌，也不會顯著殺死所存在的正常所需的局部陰道菌群。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述延時釋放制劑包括生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中該聚合物是polycarbophil。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中該過氧化物源的含量為約0.01mg至約500mg。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中該過氧化物源的含量為約0.1mg至約75mg。
23.權(quán)利要求22的組合物，為單劑量形式，其中該組合物是這樣配制的，每劑給藥量為約1g至約2.5g，過氧化物在組合物中的含量為約0.01mg至約100mg。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中該過氧化物含量為約0.1至約75mg。
25.權(quán)利要求18的組合物，其中該過氧化物源是過氧化脲。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中該過氧化脲的含量為約0.01至約15重量％。
27.權(quán)利要求19的組合物，其中該協(xié)同混合物歷經(jīng)至少24小時釋放過氧化物。
28.權(quán)利要求20的組合物，其中該協(xié)同混合物歷經(jīng)至少48小時釋放過氧化物。
29.治療或預(yù)防陰道感染的方法，包含向需要這類治療的受治療者陰道給以治療有效量的權(quán)利要求18陰道組合物。
30.治療或預(yù)防陰道感染的方法，包含向需要這類治療的受治療者陰道給以治療有效量的權(quán)利要求24陰道組合物。
31.陰道用藥物組合物，它包含過氧化物源和生物粘合性延時釋放制劑，該組合物含有小于0.1重量％的過氧化物，并且是這樣配制的，以便一旦對患者局部給藥，在治療上增加陰道中的氧濃度，在治療上減少陰道的pH，既不會將陰道滅菌，也不會顯著殺死所存在的正常所需的局部陰道菌群。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述延時釋放制劑包括生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中該聚合物是polycarbophil。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中該過氧化物源是過氧化脲。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中該過氧化物的含量為約0.034至約0.085重量％。
36.權(quán)利要求31的組合物，為劑型，其中該組合物是這樣配制的，每一劑的給藥量為約1g至約2.5g。
37.權(quán)利要求31的組合物，其中該過氧化物在制劑中的含量為0.01mg至100mg。
38.根據(jù)權(quán)利要求1、18或31的組合物，其中該過氧化物源和該生物粘合性延時釋放制劑是按協(xié)同有效量存在的。
39.用在人或動物體醫(yī)療方法中的根據(jù)權(quán)利要求1、18或31任意一項的組合物。
40.過氧化物源和生物粘合性延時釋放制劑在陰道給藥藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防陰道感染，該藥物是這樣配制的，以便一旦對患者給藥，歷經(jīng)至少12小時釋放過氧化物，釋放量足以增加陰道中的氧濃度，在治療上減少陰道的pH，既不會將陰道滅菌，也不會實質(zhì)性降低所存在的正常所需的局部陰道菌群水平。
41.過氧化物源和生物粘合性延時釋放制劑在陰道給藥藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防陰道感染，該藥物是這樣配制的，以便一旦對患者給藥，每小時釋放小于0.1重量％的過氧化物，在治療上減少陰道的pH，既不會將陰道滅菌，也不會實質(zhì)性降低所存在的正常所需的局部陰道菌群水平。
42.過氧化物源和生物粘合性延時釋放制劑在陰道給藥藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防陰道感染，該藥物含有小于0.1重量％的過氧化物，并且是這樣配制的，以便一旦對患者給藥，在治療上增加陰道中的氧濃度，在治療上減少陰道的pH，既不會將陰道滅菌，也不會實質(zhì)性降低所存在的正常所需的局部陰道菌群水平。
43.根據(jù)權(quán)利要求39至42任意一項的用途，其中該藥物含有協(xié)同有效量的過氧化物源和生物粘合性延時釋放制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防陰道感染的陰道用藥物組合物。該組合物包括生物粘合性延時釋放制劑的協(xié)同混合物，它減少pH，含有過氧化物，含量足以增加氧濃度，而不會將陰道滅菌或者實質(zhì)性殺死正常所需的局部陰道菌群。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防患者陰道感染的方法，包含在陰道內(nèi)插入陰道用藥物組合物，用量足以減少pH和增加氧濃度，而不會將陰道滅菌或者實質(zhì)性殺死正常所需的局部陰道菌群。
文檔編號A61P31/04GK1578676SQ02821566
公開日2005年2月9日 申請日期2002年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月29日
發(fā)明者W·J·博羅格納, H·L·勒文 申請人:哥倫比亞實驗室(百慕大群島)有限公司