專利名稱：4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物在抗幽門螺旋桿菌方面的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物在制備抗幽門螺旋桿菌藥物方面的用途以及所得到的藥物組合物；本發(fā)明還涉及4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物在制備對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行消毒的藥物方面的用途。
背景技術(shù)：
四環(huán)素(Tetracyclines)是一類由細(xì)菌Streptomyces aureofaciens 產(chǎn)生的抗菌藥，主要抗菌作用是通過抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。其抑菌作用機(jī)理是四環(huán)素分子進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)結(jié)合到細(xì)菌核糖體的小亞基(即30S亞基)，直接影響了氨基酰-tRNA的反密碼子與mRNA的密碼子間的識(shí)別和配對(duì)，因而阻止細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)菌停止生長繁殖。在人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)作用下，停止生長的細(xì)菌可被白細(xì)胞消滅，從而達(dá)到痊愈。四環(huán)素母核(四環(huán)結(jié)構(gòu))具有很強(qiáng)的脂溶性，是該類藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞以及結(jié)合到菌細(xì)胞內(nèi)革巴結(jié)構(gòu)所必須。四環(huán)素母核上的各基團(tuán)對(duì)抗菌作用具有不同的貢獻(xiàn)，其中以4-ニ甲氨基(第四位的-N(CH3)2基團(tuán))的影響最大。過去的研究證明，除去4-ニ甲氨基的四環(huán)素分子(即4-去ニ甲氨基四環(huán)素)失去90%以上的抗細(xì)菌能力。由于4-ニ甲氨基具有的親水性作用，從而使4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的脂溶性(或蔬水性)與四環(huán)素相比顯著增加，同時(shí)也增加了它們的進(jìn)入細(xì)胞的能力(參閱圖I和表1-2)。例如，與四環(huán)素相比,4-去ニ甲氨基仙環(huán)素(4-dedimethylamino sancycline)在母核的第四位失去ニ甲氨基(親水基團(tuán))和第六位失去羥基(親水基團(tuán))和甲基，其脂溶性和進(jìn)入細(xì)胞的能力均大大增加(參閱表2)，這是該藥進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用的重要特點(diǎn)。最近發(fā)現(xiàn)4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的抗真菌作用可能與它們的高脂溶性有夫，因?yàn)檎婢?xì)胞壁結(jié)構(gòu)較一般的細(xì)菌的細(xì)胞膜(或夾膜)結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，例如，真菌的幾丁質(zhì)(Chitin)在真菌細(xì)胞壁功能中具有重要的作用，對(duì)藥物進(jìn)入真菌細(xì)胞的影響很大。研究還發(fā)現(xiàn)，4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物能大量進(jìn)入真菌細(xì)胞，其抗真菌作用很可能是通過結(jié)合并抑制細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器(如線粒體等)及某些酶的功能得以實(shí)現(xiàn)。4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物還有ー個(gè)重要的生物學(xué)作用，即對(duì)金屬蛋白酶(Metalloproteinase,MP)的抑制作用。該類衍生物對(duì)MP的抑制被廣泛認(rèn)為具有抗炎作用，因?yàn)樵谘装Y中宿主細(xì)胞與病原體(如細(xì)菌)釋放的金屬蛋白酶(如膠原蛋白酶等)對(duì)炎癥組織蛋白的降解作用是導(dǎo)致組織破壞和病原體擴(kuò)散的重要因素。同時(shí)，某些金屬蛋白酶也是ー些白介素(如腫瘤壞死因子TNF--Ci )生成和釋放的關(guān)鍵因素。幽門螺旋桿菌(Helicobacter Pylori, HP)首先由巴里·馬歇爾(BarryJ. Marshall)和羅賓·沃倫(J. Robin Warren)于1982年發(fā)現(xiàn)，他們因此獲得2005年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。HP是ー種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的細(xì)菌。在胃粘膜上皮細(xì)胞表面常呈典型的螺旋狀或弧形，但在固體培養(yǎng)基上生長時(shí)，可出現(xiàn)桿狀或圓球狀。HP是微需氧菌，在大氣或絕對(duì)厭氧環(huán)境下不能生長。幽門螺桿菌的醫(yī)學(xué)意義在于，它的感染可造成慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，因此，1994年世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(WHO/IARC)將HP定為I類致癌病原體。HP是引起胃炎的最常見病原體。在正常情況下，胃壁有一系列完善的自我保護(hù)機(jī)制(胃酸、蛋白酶的分泌功能等)，能抵御經(jīng)ロ而入的微生物侵襲。然而，HP卻能夠輕易突破胃壁的這種天然屏障，其原因主要有(I)使HP穿透粘液層在胃上皮細(xì)胞表面定居的因素；(2)對(duì)胃上皮細(xì)胞等起破壞作用的毒素因子；(3)各種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)；(4)免疫反應(yīng)物質(zhì)等。正是這些因素導(dǎo)致HP感染的基本病理變化，包括各種類型的急、慢性胃炎。HP感染還大大地增加了發(fā)生十二指腸和胃潰瘍的危險(xiǎn)性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約17% HP感染患者可能發(fā)生消化性潰瘍病。同吋，臨床上治療HP感染可加速潰瘍的愈合和降低潰瘍的 復(fù)發(fā)率，只用抗HP藥物治療也能有效地治愈胃和十二指腸潰瘍，表明HP感染已成為ー些消化道潰瘍病的原因，這些發(fā)現(xiàn)也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證明。最重要的是，HP被發(fā)現(xiàn)與胃癌的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系。根據(jù)目前對(duì)HP感染的大量研究結(jié)果，人們提出了關(guān)于HP致胃癌的幾種可能機(jī)制，包括(I)HP的代謝產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化胃粘膜細(xì)胞；(2)類似病毒致癌機(jī)制，HP的某些DNA片段直接整合到宿主細(xì)胞基因組，弓I起細(xì)胞轉(zhuǎn)化；(3) HP引起細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，造成基因毒性作用。流行病學(xué)研究表明，世界范圍內(nèi)約有50%以上的人口感染了 HP，其發(fā)病率在各個(gè)國家亦不同，甚至在同一國家的各個(gè)地區(qū)也不相同。在亞洲，中國內(nèi)地、中國香港、越南、印度等國的少年感染HP機(jī)率分別為60%、50%、40%、70%。慢性胃炎患者的胃粘膜活檢標(biāo)本中HP的檢出率可達(dá)80% 90%，而消化性潰瘍患者更高，可達(dá)95%以上。胃癌是由于胃的局部上皮細(xì)胞發(fā)生異化，因此檢出率高低報(bào)道不一。目前國內(nèi)外常用的抗HP藥物有胃復(fù)春片、羥氨芐青霉素、甲硝唑、克拉霉素、四環(huán)素、強(qiáng)カ霉素、呋喃唑酮、有機(jī)膠態(tài)鉍劑、胃得樂、西皮氏粉和胃舒平等。但是，由于治療HP感染的這些抗菌素已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致HP對(duì)這些藥物產(chǎn)生耐藥性問題，這是造成部分患者的HP感染不能根治的重要原因。因此，目前臨床上迫切需要替換性的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有的抗HP技術(shù)不足，本發(fā)明的目的是提供一種有效和尚未引起HP產(chǎn)生耐藥性的新型抗HP藥物及其應(yīng)用。本發(fā)明的目的通過以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)采用4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物，其可以制備抗幽門螺旋桿菌的藥物；其中，4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物具有以下分子結(jié)構(gòu)特征其在四環(huán)素母核中第4位的ニ甲氨基被除去，這些4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物可經(jīng)過化學(xué)合成方法進(jìn)行人工合成而得，亦可經(jīng)過半合成方法，將不同的四環(huán)素類化合物的第4位ニ甲氨基除去而成；或者通過公知的酶促或非酶促化學(xué)修飾方法得到。另外，4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的四環(huán)素母核的其它位置上的基團(tuán)也可以通過化學(xué)修飾技術(shù)被不同的基團(tuán)或原子取代。本發(fā)明的4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物具有圖I和表2所示的分子結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，本發(fā)明的4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物可以為選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種4-去ニ甲氨基四環(huán)素(4-dedimethylamino tetracycline)、4_去ニ甲氨基仙環(huán)素(4-dedimethylamino sancycline,或稱4_去ニ甲氛基-6_去甲基-6_去輕基四環(huán)素)、4_ 去 ニ 甲氨基氯四環(huán)素(4-dedimethylamino chlorotetracycline)、4_ 去ニ甲氨基氧四環(huán)素(4-dedimethylamino oxytetracycline)、4_去ニ甲氨基多思環(huán)素(4-dedimethylamino doxycycline,或稱4_去ニ甲氨基強(qiáng)カ霉素)、4_去ニ甲氨基小環(huán)素(4-dedimethylamino minocycline)等，以及這些4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的其它部位的化學(xué)修飾物，包括第2和9位的化學(xué)修飾物。本發(fā)明中，4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的其它部位的化學(xué)修飾物為選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種2_甲基-4-去ニ甲氨基四環(huán)素(2-methyl-4_dedimethylaminotetracycline)、2_ 輕甲基 _4_ 去ニ 甲氨基四環(huán)素(2-hydroxymethyl-4-dedimethylaminotetracycline)、2_ 批咯甲基-4-去ニ 甲氨基四環(huán)素(2-N-pyrrolidinomethyl-4-dedimethylamino tetracycline)、4_ 去ニ 甲氣務(wù)-9- '安1 仙環(huán)素((4-dedimethylamino-9-amino sancycline),4-去 ニ 甲氨基-9-氨基多思環(huán)素(4-dedimethylamino-9_aminodoxycycline)等(請(qǐng)參閱表 I)。本發(fā)明的抗幽門螺旋桿菌的藥物可以為包含4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的外用藥物，也可以為包含4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的注射用藥，或者為包含4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的內(nèi)服藥物。另ー方面，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明還提供了ー種抗幽門螺旋桿菌的藥物組合物，其包括有效劑量的4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物和生理上可接受的藥用載體。該藥物組合物可以采用片劑、膠囊、軟膏、涂劑、氣霧劑的劑型。例如，當(dāng)該藥物組合物為外用藥物時(shí)，4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的有效量(重量百分比)可以為0. 01 5%，乳化劑0. 0001 0. 5%，水94. 5 99. 99% ;當(dāng)該藥物組合物為內(nèi)服藥物時(shí)，其有效藥量(重量百分比)可以90 99%，糖衣I 10% ;該藥物組合物為注射劑時(shí)，其可以為a.其有效藥量(重量百分比)0. I 10%，氯化鈉0.9 1%，水89 99% ;或者b.其有效藥量(重量百分比)0. I 10%，葡萄糖5 10%，水80 94.9% ;或者c.其有效藥量(重量百分比)0. I 10%，氯化鈉0.9 1%，葡萄糖5 10%，水 79 94%。再一方面，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明還提供了 4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物在制備對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行消毒的藥物方面的用途。，其中，4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物為選自于如下一組物質(zhì)中的ー種或幾種4_去ニ甲氨基四環(huán)素、4-去ニ甲氨基仙環(huán)素、4-去ニ甲氨基氯四環(huán)素、4-去ニ甲氨基氧四環(huán)素、4-去ニ甲氨基多思環(huán)素、4-去ニ甲氨基小環(huán)素以及這些4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的其它部位的化學(xué)修飾物。本發(fā)明海提供了ー種用于醫(yī)療器械消毒的藥用組合物，其含有有效量的4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物和藥用載體。通過對(duì)本發(fā)明4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物進(jìn)行體外的抗幽門螺旋桿菌活性實(shí)驗(yàn)，證明其具有顯著的抗幽門螺旋桿菌活性，完全可以應(yīng)用于制備抗幽門螺旋桿菌的體外消毒藥物，包括醫(yī)療器械的消毒藥物(見表3)。通過對(duì)本發(fā)明4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物進(jìn)行小鼠體內(nèi)的抗幽門螺旋桿菌活性實(shí)驗(yàn)，證明其具有顯著的抗幽門螺旋桿菌感染性胃炎的功效，完全可以應(yīng)用于制備內(nèi)服或外用的抗幽門螺旋桿菌藥物，包括治療幽門螺旋桿菌引起的胃炎和消化道潰瘍的藥物(見表 4，圖 3-4)。
由于幽門螺旋桿菌的感染已經(jīng)被證實(shí)為胃癌的重要致病因素之一，因此，本發(fā)明4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物通過消滅消化道中的幽門螺旋桿菌而減小胃癌的發(fā)生率，具有預(yù)防胃癌的功能。4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物還有ー個(gè)重要的生物學(xué)作用，即對(duì)金屬蛋白酶(Metalloproteinase,MP)的抑制作用。該類衍生物對(duì)MP的抑制被廣泛認(rèn)為具有抗炎作用，因?yàn)樵谘装Y中宿主細(xì)胞與病原體(如細(xì)菌)釋放的金屬蛋白酶(如膠原蛋白酶等)對(duì)炎癥組織蛋白的降解作用是導(dǎo)致組織破壞和病原體擴(kuò)散的重要因素。同時(shí)，某些金屬蛋白酶也是ー些白介素(如腫瘤壞死因子TNF-)生成和釋放的關(guān)鍵因素(見圖5)。因此，4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物通過其抗炎作用而增加其治療幽門螺旋桿菌感染以及防癌的功效。


圖I為四環(huán)素和幾種4-去ニ甲氨基衍生物的結(jié)構(gòu)式(a)四環(huán)素分子的結(jié)構(gòu)；(b)四環(huán)素；(C) 4-去ニ甲氨基仙環(huán)素；(d) 4-去ニ甲氨基四環(huán)素；圖2為激光電鏡掃描圖譜，顯示4-去ニ甲氨基仙環(huán)素大量進(jìn)入人單核細(xì)胞，證明其對(duì)細(xì)胞膜的穿透カ強(qiáng)；圖3為4-去ニ甲氨基仙環(huán)素對(duì)小鼠HP感染性胃炎的治療實(shí)驗(yàn)的鏡下觀察，顯示治療組胃的大小及粘膜趨于正常而HP感染對(duì)照組的胃腫大、粘膜受到嚴(yán)重?fù)p傷；圖4為4-去ニ甲氨基仙環(huán)素對(duì)小鼠HP感染性胃炎的治療后胃組織切片。顯示治療組的胃粘膜表面愈合明顯而HP感染對(duì)照組的胃粘膜表面破損嚴(yán)重，白細(xì)胞浸潤，炎癥反應(yīng)明顯，證明該藥物對(duì)小鼠HP感染性胃炎具有顯著的治療效果；圖5為4-去ニ甲氨基仙環(huán)素對(duì)脂多糖(LPS)刺激下人單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素-UIL-Il β)的抑制作用，證明該藥物具有抗炎功能。Dxy為多思環(huán)素；Cx為未知結(jié)構(gòu)的四環(huán)素衍生物。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I外用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量O. 01 %，脂溶性介質(zhì)凡士林99. 99%,常規(guī)エ藝制成外用達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例2外用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量5%，脂溶性介質(zhì)硬脂酸甘油酯95%，常規(guī)エ藝制成外用達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例3外用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基氯四環(huán)素含有效藥量O. 05%，脂溶性介質(zhì)月桂醇硫酸鈉99. 95%，常規(guī)エ藝制成外用達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例4外用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量I %，脂溶性介質(zhì)白凡士林99 %，常規(guī)エ藝制成外用達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例5
外用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基氯四環(huán)素含有效藥量2 %，脂溶性介質(zhì)芘麻油98 %，常規(guī)エ藝制成外用達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí) 施例6外用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量3 %，脂溶性介質(zhì)液態(tài)石臘97 %，常規(guī)エ藝制成外用達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例7外用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基氯四環(huán)素含有效藥量4%，脂溶性介質(zhì)羊毛脂96%，常規(guī)エ藝制成外用達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例8外用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量2.5%，脂溶性介質(zhì)月桂醇硫酸鈉97. 5%，常規(guī)エ藝制成外用達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例9外用HP消毒劑時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量O. 0001%,乳化劑O. 0001%,水99. 9998%，常規(guī)エ藝制成外用消毒劑達(dá)到HP滅活的作用。實(shí)施例10外用HP消毒劑時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量O. 001 %，乳化劑O. 0001%,水99. 9989%，常規(guī)エ藝制成外用消毒劑達(dá)到HP滅活的作用。實(shí)施例11外用HP消毒劑時(shí)，4-去ニ甲氨基氯四環(huán)素含有效藥量O. 01 %，乳化劑O. 0001%,水99. 9899%，常規(guī)エ藝制成外用消毒劑達(dá)到HP滅活的作用。實(shí)施例12內(nèi)服藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量為90%，糖衣10%，常規(guī)エ藝制成，月艮用而達(dá)到抗H P感染的作用。實(shí)施例13內(nèi)服藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量為99 %，糖衣I %，常規(guī)エ藝制成，服用而達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例14注射用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量O. I %，氯化鈉I %，水98.9%，常規(guī)エ藝制成，注射后達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例15 注射用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量10 %，氯化鈉O. 9 %，水89. I %，常規(guī)エ藝制成，注射后達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例16注射用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量O. 1%，葡萄糖10%，水89.9%，常規(guī)エ藝制成，注射后達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例17注射用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量10 %，葡萄糖5%，水85 %，常規(guī)エ藝制成，注射后達(dá)到抗HP感染的作用。實(shí)施例18
注射用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量O. I %，氯化鈉I %，葡萄糖10%，水88. 9%，常規(guī)エ藝制成，注射后達(dá)到HP感染的作用。實(shí)施例19注射用藥時(shí)，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素含有效藥量10%，氯化鈉I %，葡萄糖10%，水79%,常規(guī)エ藝制成，注射后達(dá)到抗HP感染的作用。在實(shí)施例I 19中，要驗(yàn)證4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物能抑制HP的效果，可作活檢組織的HP脲酶檢測(cè)，或血清HP抗體檢測(cè)，或HP培養(yǎng)檢測(cè)。 表I是若干四環(huán)素及其4-去ニ甲氨基衍生物的重要基團(tuán)分布；表2則是4-去ニ甲氨基四環(huán)素衍生物的脂溶性和進(jìn)入人單核細(xì)胞的檢測(cè)結(jié)果；表3是4-去ニ甲氨基仙環(huán)素和4-去ニ甲氨基氯四環(huán)素對(duì)兩種HP菌株的體外MIC測(cè)定結(jié)果；表4是4-去ニ甲氨基仙環(huán)素治療小鼠HP感染性胃炎后胃粘膜HP脲酶檢測(cè)結(jié)果和血清中IL-I的水平測(cè)定。圖2的激光電鏡掃描圖譜顯示，4-去ニ甲氨基仙環(huán)素與人單核細(xì)胞懸液保溫2小時(shí)后，被發(fā)現(xiàn)大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(細(xì)胞中的熒光為該藥物所產(chǎn)生)，證明其對(duì)細(xì)胞膜的穿透力強(qiáng)。圖3為4-去ニ甲氨基仙環(huán)素對(duì)小鼠HP感染性胃炎的治療實(shí)驗(yàn)的鏡下觀察，其中，“正常對(duì)照組”無HP感染，可見胃皺褶紋理較細(xì)；“HP感染對(duì)照組”為HP感染但無藥物治療，見胃的整體發(fā)炎腫脹，胃皺褶紋理粗大；“HP感染用藥組”經(jīng)HP感染后進(jìn)行4-去ニ甲氨基仙環(huán)素灌胃，2mg/Kg/日，連續(xù)7天，見胃的大小與紋理接近“正常對(duì)照組”；證明4-去ニ甲氨基仙環(huán)素對(duì)HP感染性胃炎有治療效果。圖4為4-去ニ甲氨基仙環(huán)素對(duì)小鼠HP感染性胃炎的治療后胃組織切片，“正常對(duì)照組”可見胃粘膜表面整齊；“HP感染對(duì)照組”見胃粘膜表面破損，白細(xì)胞浸潤，炎癥反應(yīng)明顯；“HP感染用藥組”見胃粘膜表面愈合明顯。圖5為4-去ニ甲氨基仙環(huán)素對(duì)脂多糖(LPS)刺激下人單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素-I (IL-11 β )的抑制作用，證明該藥物具有抗炎功能。表I名稱_R 基團(tuán)_
四環(huán)素R1=-CONH2, R2=-N(CH3)2, R4= -OH, R5=-CH3, R3R6^t=-H
氯四環(huán)素R1=-CONH2, R2=-N(CH3)2, R4= -OH, R5=-CH3, R6=-Cl, R3R7=-H
氧四環(huán)素R1=-CONH2, R2=-N(CH3)2, R3R4=-OH, R5= -CH3, R6R7=-H
多思環(huán)素R1=-CONH2, R2=-N(CH3)2, R3= -OH, R5=-CH3, R4R6R7=-H 仙環(huán)素R1=-CONH2, R2=-N(CH3)2, R3R4R5R6R7=-H
小環(huán)素R1=-CONH2, R2=-N(CH3)2, R6=-N(CH3)2, R3R4R5R7=-H
4 —去ニ甲氨基四環(huán)素R1=-CONH2, R4= -OH, R5= -CH3, R2R3R6R7=-H
4 —去ニ甲氨基氯四環(huán)素R1=-CONH^ R4=-OH, R5 = -CH3, R6=-Cl, R2R3R7=-H
4 —去ニ甲氣基氧四環(huán)素Ri=-CONH^, R3R^ -OH, R5=_CH3，1^只6只7=_^
4 —去ニ甲氣基多思環(huán)素Ri=-CONH^, R3=-OH，R5=_CH3，R2R4^6^7=_H
4—去ニ甲氨基仙環(huán)素R1=-CONH2, R2R3^4^5^6^7=_H
4—去ニ甲氣基小環(huán)素Ri=-CONH2，R6=_N(CH3)2，R2^3^4^5^7=_H 2—羥甲基一
4—去ニ甲氨基四環(huán)素R1=-CONH-CH2OH, R4= -OH, R5=-CH3, R2R3R6R7=-H 2—甲基一
4—去ニ甲氨基四環(huán)素R1=-CONH-CH3, R4= -OH, R5=-CH3, R2R3R6R7=-H 2—吡咯甲基一 q
4—去ニ甲氨基四環(huán)素R1=-CONH-CH2-N^J, R4= -OH, R5= -CH3, R2R3R6R7=-H 4一去ニ甲氨基ー
9—?dú)饣森h(huán)素Rl=-CONH2，R 7 = -NH3 R2R3^4^5^6 = _H 4一去ニ甲氨基
9 —氨基多思環(huán)素R1=-CONH2, R3= -OH, R5= -CH3, R7=-NH3, R2R4R6 = -H表2
名稱脂溶性[Log(Poctanol)]進(jìn)入細(xì)胞hg/106cells)
*Cx-0.031311.133914-去ニ 甲氨基仙環(huán)素1.1372632.84602 4-去ニ甲氨基氯四環(huán)素0.2547182.40653 四環(huán)素-0.165730.95218 多思環(huán)素-0.09721.65336*Cx :未知結(jié)構(gòu)四環(huán)素衍生物。表 3*
藥物名稱 MIC(HP-SSl) MIC(HP - ATCC43504) _ug/ml__ug/ml___甲_坐039128 C4 3.12 3.12*本檢測(cè)委托上海國家新藥篩選中心完成。表權(quán)利要求
1.4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物在制備抗幽門螺旋桿菌的藥物方面的用途。
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其中，所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物是四環(huán)素母核第四位上的二甲氨基被除去后所得到的衍生物。
3.如權(quán)利要求I所述的用途，其中，所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物為選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種4_去二甲氨基四環(huán)素、4-去二甲氨基仙環(huán)素、4-去二甲氨基氯四環(huán)素、4-去二甲氨基氧四環(huán)素、4-去二甲氨基多思環(huán)素、4-去二甲氨基小環(huán)素以及這些4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的其它部位的化學(xué)修飾物，包括第2和9位的化學(xué)修飾物。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中，所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的其它部位的化學(xué)修飾物為選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種2-甲基-4-去二甲氨基四環(huán)素、2-羥甲基-4-去二甲氨基四環(huán)素、2-吡咯甲基-4-去二甲氨基四環(huán)素、4-去二甲氨基-9-氨基仙環(huán)素和4-去二甲氨基-9-氨基多思環(huán)素。
5.如權(quán)利要求I所述的用途，其中，所述的藥物為包含4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的外用藥物。
6.如權(quán)利要求I所述的用途，其中，所述的藥物為包含4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的注射用藥。
7.如權(quán)利要求I所述的用途，其中，所述的藥物為包含4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的內(nèi)服藥物。
8.—種抗幽門螺旋桿菌的藥物組合物，其包括有效量的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物和生理上可接受的藥用載體。
9.4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物在制備對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行消毒的藥物方面的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述的4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物為選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種4_去二甲氨基四環(huán)素、4-去二甲氨基仙環(huán)素、4-去二甲氨基氯四環(huán)素、4-去二甲氨基氧四環(huán)素、4-去二甲氨基多思環(huán)素、4-去二甲氨基小環(huán)素以及這些4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物的其它部位的化學(xué)修飾物。
全文摘要
本發(fā)明公開了4-去二甲氨基四環(huán)素和/或其衍生物在制備治療幽門螺旋桿菌感染性疾病及醫(yī)療器械消毒等藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種治療幽門螺旋桿菌感染所致疾病的藥物，該藥物可以采用片劑、膠囊、軟膏、涂劑、氣霧劑的劑型。4-去二甲氨基四環(huán)素和/或其衍生物不會(huì)產(chǎn)生抗藥性，可利用該藥物的抗幽門螺旋桿菌、抗炎、抗金屬蛋白酶的功能減輕或治愈幽門螺旋桿菌感染性胃炎及幽門螺旋桿菌感染的其它疾病。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102631356SQ20121010576
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月11日
發(fā)明者劉譽(yù) 申請(qǐng)人:劉譽(yù)