專利名稱：：用于老年癡呆癥治療的n-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及N-(3-吡啶甲酰氧基)_3，5-二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽，也涉及所述化合物的合成方法及其在制備治療老年癡呆癥藥物中的應用。
背景技術：
：老年癡呆癥是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，隨著人口老齡化進程的加快，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢，現己成為繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第四號殺手。該疾病的主要表現包括記憶與認知功能障礙(包括記憶能力減退、定向能力減退、思維和判斷能力減退等)以及日常生活能力降低，甚至出現異常精神行為癥狀，因而患者護理難度較大，這對"四二一"中國模式家庭和社會的壓力是巨大的，因此關注癡呆，刻不容緩。遺憾的是，目前可供癡呆癥臨床治療使用的治療藥物的類別、數量較少，僅有為數不多的幾種膽堿酯酶抑制劑用于臨床，如多奈哌齊、艾斯能、加蘭它敏及我國開發(fā)的石杉堿甲等，以上藥物通過提高患者體內乙酰膽堿水平緩解患者癥狀，但不能改善病人的思維能力，而且還會引起頭暈、惡心、食欲不振以及大便頻繁等癥狀，因而療效不甚理想。為此，國內外各大制藥企業(yè)紛紛繼續(xù)以戰(zhàn)略眼光予以關注有關此癥的新藥或新的治療方法。繼乙酰膽堿脂酶抑制劑之后，NMDA受體拮抗途徑已成為老年癡呆癥治療的另一支極具潛力和吸引力的靶標。研究認為，中樞神經系統興奮性氨基酸濃度異常增高所致神經元興奮毒性是神經系統退行性疾病發(fā)生的重要病理機制之一。NMDA受體拮抗劑不僅可拮抗興奮性氨基酸的興奮毒性，還可防止神經細胞的損傷和凋亡，當前唯一上市的NMDA受體拮抗劑僅鹽酸美金剛胺(Memantine)，該藥于1982年由德國Merz公司以商品名Akatinol首次在德國上市，并于2006年9月14日由丹麥靈北制藥公司以商品名"易倍申"被第一家批準在中國上市。臨床研究證實鹽酸美金剛胺對癡呆癥的主要類型一阿爾茨海默型癡呆、血管型癡呆及艾滋病型癡呆均顯示出良好的療效，這是目前其他各類已上市的癡呆癥治療藥所不具備的優(yōu)勢。其主要作用特點有①機制獨特通過拮抗興奮性神經遞質谷氨酸的神經毒性而增強大腦記憶功能；②療效確切本品可顯著改善AD患者的總體病情、日常功能、認知和行為，從而顯著提高患者和照料者的生活質量。應該來說，在目前只有單一的膽堿酯酶抑制劑可供選擇的今天，鹽酸美金剛胺的上市為癡呆癥患者克服認知障礙提供了一個全新的選擇。然而老年癡呆癥的防治是一個復雜的疑難問題，長期服用鹽酸美金剛胺仍有包括幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛、疲倦等常見不良反應(發(fā)生率低于2%)和焦慮、肌張力增高、嘔吐、膀胱炎、性欲增加等少見不良反應(發(fā)生率為0.1-1%)的發(fā)生?？梢?，進一步采用多途徑多手段增強鹽酸美金剛胺藥效并減少其不良反應，才能最大限度地適應社會老齡化進程的迫切需要。煙酸又稱維生素B3，在體內迅速轉化為煙酰胺，然后成為NAD(輔酶I)與NADH(輔酶II)的組成部分，參與體內葡萄糖的酵解、脂類代謝、丙酮酸代謝、戊糖合成以及高能磷酸鍵的形成等，具有廣泛的生理活性。研究表明煙酸缺乏是老年性癡呆臨床常見的因素之一(AikawaH，SuzukiK.Lesionsintheskin,intestine,andcentralnervoussysteminducedbyanantimetaboliteofniacin.AmJPathol.1986Feb;122(2):335-42)，設問煙酸補充療法能否作為老年癡呆癥的輔助治療手段？值得注意的是，2000年6月14日授權的一份奧地利專利(ZL93118853.9)中涉及還原形式的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD-輔酶I)或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADH-輔酶II)或其鹽在制備阿爾茨海默氏藥物中的應用，提示作為NAD與NADH的重要前體物質的煙酸也有可能具有防治老年癡呆癥的潛力。這一推測在美國亞特蘭大疾病預防控制中心Rush老年健康研究所的MarthaC.Morris新近一項為期四年的調査發(fā)現(JournalofNeurologyNeurosurgeryandPsychiatry2004;75:1093-1099)得以證實平日飲食高濃度煙酸攝取量(22.4mg/日左右)的老年人較低濃度煙酸攝取量(12.6mg/日左右)的老年人能夠降低80%罹患老年癡呆癥的機會，且輔助降低出現其他與身體老化有關的智力衰退的幾率；另一項研究表明煙酸改善記憶的作用機理與NAD代謝物cADPR有關(YoungGS,JacobsonEL,KirklandJB.WatermazeperformanceinyoungmaleLong-EvansratsisinverselyaffectedbydietaryintakesofniacinandmaybelinkedtolevelsoftheNAD+metabolitecADPR.JNutr.2007;137(4):1050陽7)。此外，流行病學研究表明，高膽固醇含量可促進淀粉樣蛋白的生成，致使癡呆癥的發(fā)病危險增加34倍，而動物實驗發(fā)現，一旦阻斷膽固醇攝取，海馬部的淀粉樣蛋白合成受阻。有報道煙酸作為臨床廣泛使用的降脂藥，具有類似于他汀類藥物通過降脂阻止^-淀粉樣蛋白(Aj8)的合成和沉積，從而穩(wěn)定或改善認知功能(BaskinF,RosenbergRN,FangX.Correlationofstatin-increasedplateletAPPratiosandreducedbloodlipidsinADpatients.Neurology.2003;60(12):2006-7)。因此近年來煙酸作為老年癡呆癥的重要輔助治療手段日益受到關注。然而口服煙酸易產生面部潮紅、瘙癢、誘發(fā)潰瘍病、加重糖尿病及痛風等副作用，通常以煙酸前藥作藥用，如已上市的煙酸肌醇酯、煙酸生育酚酯、煙酸戊四醇酯等，這些藥物口服通過酶催化水解釋放出煙酸后發(fā)揮其藥理活性。另有報道煙酰胺和煙酸的C大腦腿/C血裴值分別為5和1.9(HankesLV，CoenenHH,RotaE，etc.EffectofHuntington'sandAlzheimer'sdiseasesonthetransportofnicotinicacidornicotinamideacrossthehumanblood-brainbarrier.Adv'ExpM.edBiol.1991;294:675-8)，說明煙酰胺較煙酸更易通過血腦屏障，因而煙酰胺類前藥更具選擇性腦組織分布特性，有益于治療老年癡呆癥。本發(fā)明的目的在于運用協同前藥設計思想提供一種治療老年癡呆癥的藥物化合物，其特征在于以煙酸為載體，通過酰胺共價鍵將美金剛胺與煙酸化學偶聯為協同前藥。一方面該前藥不僅可避免煙酸口服的副作用，而且能夠協同發(fā)揮煙酸和美金剛胺的雙重癡呆防治作用，從而多途徑多手段地提高鹽酸美金剛胺的癡呆治療效果；另一方面通過增加美金剛胺的分子脂溶性，有利于該前藥通過血腦屏障，增加其在腦脊液的分布濃度，從而達到降低藥物外周不良反應的目的。本發(fā)明經過研究，設計并合成了一種新型老年癡呆癥治療化合物N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-l-金剛烷胺，研究顯示該化合物具有神經營養(yǎng)保護作用，且對能顯著改善東莨菪堿所致SD雌性大鼠定位航行障礙，藥效明顯優(yōu)于母體藥物鹽酸美金剛胺，具有治療老年癡呆癥的潛力。
發(fā)明內容本發(fā)明提供一種式I所示的化合物或其可藥用鹽-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>I本發(fā)明化合物其化學名稱為N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛垸胺，分子式C18H24N20=284，理化性質不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、稀酸。本發(fā)明的化合物可以是無色粘稠狀物質、無定型粉末或者是晶體形式。本發(fā)明所述可藥用鹽是式I化合物的無機酸鹽或有機酸鹽。優(yōu)選的是鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽或檸檬酸鹽。最優(yōu)選的是鹽酸鹽、硫酸鹽或檸檬酸鹽。本發(fā)明還提供本發(fā)明式I化合物或其可藥用鹽的制備方法，該方法包括將煙酸中的羧基與鹽酸美金剛胺中的氨基進行酰胺化反應，需要時與藥用可接受的酸成鹽。其中，所述酰胺化反應是通過活性酯法、酰氯法或者混合酸酐法進行的。本發(fā)明還提供用本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽在制備治療老年癡呆癥的藥物中的應用。本發(fā)明還包括提供含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。本發(fā)明的組合物其劑型可以是任何一種藥物制劑形式，優(yōu)選的是口服劑型，包括但不限于以下劑型，片劑、膠囊、口服液、懸浮劑、溶液劑、含片、咀嚼片、軟膠囊等，本發(fā)明在制成制劑時可以加入適合藥用的任何可藥用輔料，可例舉的是黏合劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、著色劑等。其制備方法是將活性物質和藥用輔料混合，根據常規(guī)技術制成片劑、膠囊、口服液、懸浮劑、溶液劑、含片、咀嚼片、軟膠囊等制劑。本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽可以可以通過以下方法獲得方法l:活性酯法:00H2.ra.喊H，m方法2:活性酯法00H1,C0[/D證/匿方法4:酰氯法■OH&DCI2COCIHGIAcetone本發(fā)明化合物的鹽通常是由本發(fā)明化合物中的堿性氮與酸發(fā)生成鹽反應得到的。所述酸通?？梢允蔷哂兴嵝缘娜魏挝镔|。例如包括伹不限于無機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、磷酸等，有機酸如甲酸、乙酸、苯甲酸、蘋果酸、馬來酸、以下通過實驗數據說明本發(fā)明的有益效果N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-l-金剛烷胺簡寫為MeN061016-lMeN061016-l對體外培養(yǎng)正常胎鼠皮層神經元活性的影響取懷孕15天的正常昆明小鼠，引頸脫臼處死，以碘酒和75%酒精消毒，在無菌條件下分層解剖，取出胚胎小鼠，置于冰浴的解離液DrSGH(D!為無鈣離子的PUCK液，SGH為蔗糖-葡萄糖溶液和HEPES緩沖液)。體視顯微鏡下解剖分離出胎鼠大腦皮層，剔除血管和被膜，粗略剪成1mmS碎塊，用80mg/LDnasel作用10min，然后用火焰刨光的細口徑滴管輕柔吹打組織團塊，使其充分分散，靜置后吸取上層細胞懸液。離心后用含血清培養(yǎng)基(含10%胎牛血清的DFu)將細胞密度調至為1.0Xl(^個/mL，接種于預先包被PLL的96孔板中，每孔100pL，于37。C，5%的0)2孵育箱中培養(yǎng)。神經細胞接種后的第3天，每孔加入50pL不同濃度的MeN061016-l的DFu液(終濃度依次為10|amol'L—、1(imol'L—1,0.1)amol丄-1，10畫1U1,1nmol'U1,0.1腦olL")，對照組加入等體積的DF12。繼續(xù)培養(yǎng)3天，每孔加入MTT(Sigma)15laL(1.5g丄—1)，37。C孵育4h，鏡下觀察紫色針狀結晶，小心棄去上清，每孔加入DMSO100pL，室溫下放置10min，待鏡下紫色結晶全部溶解后，以DynatechMR400ELISA讀數儀測定MTT光吸收值，檢測波長570nm，參考波長630nm。同法MeN061016-l分別與母體藥物煙酸、鹽酸美金剛胺對比。結果均經SPSS10.0軟件One-wayANOVA(單因素方差分析)檢驗。與對照組相比，各劑量組的MeN061016-l均能顯著促進正常胎鼠皮層神經元活性，其中0.1/miollOnmol'L"、1nmol'L"的MeN061016-l促進活性增殖率分別達21.5%、22.6%、22.2%(見表1)。而10nmolL—1鹽酸美金剛胺促進活性增殖率僅為19.7%(見表2),不同濃度的煙酸對正常胎鼠皮層神經元活性無影響(見表3)。以上結果提示MeN061016-l較鹽酸美金剛胺和煙酸更能顯著促進正常胎鼠皮層神經元活性。表1MeN061016-l對正常胎鼠皮層神經元活性的影響U±"組別例數(n)吸光度(OD)活性增加率(％)10jLtmoli;1100.269±0.0233.11jLimolU1100.300±0.018"*15.40.1jumolU1100.317±0.010***21.5lOnmolI/190.320±0.015"*22.61nmolL-190.319±0.010***22.20.1謂olU190.308±0.012***18Control(DF12)90.261±0.0160氺承氺001Control表2鹽酸美曲剛胺對正常小鼠皮層神經元活性的影響(;c土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*尸<0.05對照MeN061016-l對體外培養(yǎng)正常胎鼠皮層神經元存活率的影響正常胎鼠皮層神經元培養(yǎng)方法同上，含血清培養(yǎng)基(含10%胎牛血清的DF12)將細胞密度調至為4.0X104/cm2，接種于預先包被PLL的24板中，每孔0.5mL，于37'C，5。/。的C02孵育箱中培養(yǎng)。神經細胞接種后的第2天，每孔加入阿糖胞苷的DF,2液(終濃度為10pmol七")作用24h，以抑制非神經元的過度增殖。第3天每孔加入50|aL不同濃度的MeN061016-l的DF12液(終濃度依次為0.1^unol'i;1、lOnmol丄-1、lnmoH;1)，對照組加入等體積的DF12。每天換液1次，藥物作用濃度同上。培養(yǎng)至第7天，吸出各孔的培養(yǎng)液，加入臺盼蘭，相差顯微鏡下進行存活神經元計數，每孔計5個視野，共計6孔。結果均經SPSS10.0軟件One-wayANOVA(單因素方差分析)檢驗。MeN061016-l能顯著促進正常胎鼠皮層神經元存活，與對照組相比，0.1/imo1L"、10nmol'L—1、lnmol'U1的MeN061016-l對皮層神經元的存活率分別提高89.7%、89.9%、80.7%(見表4)。以上結果提示MeN061016-l能顯著促進正常胎鼠皮層神經元存活，明顯降低細胞死亡率。表4MeN061016-l對正常胎鼠皮層神經元存活率的影響(7±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>林承代0.001raControlMeN061016-l對海人藻酸所致神經毒性的皮層神經元的保護作用正常胎鼠皮層神經元培養(yǎng)方法和MeN061016-l加藥方法同上，皮層神經元培養(yǎng)至第7天，吸出各孔的培養(yǎng)液，用DrSGH液洗2次，加入海人藻酸的D,-SGH液(終濃度為50nmol，L—')。處理30min后用無海人藻酸的DrSGH液洗3次，再用DF^培養(yǎng)液洗1次，于每孔加入DFi2培養(yǎng)液0.5mL。正常對照組除不加海人藻酸外，處理條件完全同實驗組。經18-24h，加入臺盼蘭染色，相差顯微鏡下進行存活神經元計數，每孔計5個視野，共計6孔。結果均經SPSS10.0軟件One-wayANOVA(單因素方差分析)檢驗。相差顯微鏡下觀察，與正常對照組相比，海人藻酸組的細胞折光度下降，顆粒增加，陸續(xù)出現漂浮的呈折光性的死細胞，交織成網狀的神經細胞其突起漸漸成斷線狀，死亡率也明顯升高，表明50pmol丄—1海人藻酸對培養(yǎng)的神經元有較強的神經毒性。MeN061016-l能顯著對抗海人藻酸所致的神經損傷，與海人藻酸組相比，0.1/miol'L—1、lOnmol*L"、1nmol'U1的MeN061016-l對海人藻酸損傷皮層神經元的保護率分別為67.2%、74.9%、81.4%(見表5)。表5MeN061016-l對正常小鼠皮層神經元存活率的影響(i±s)￥1例數(n)"""存活率(％)保護率(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>MeN061016-l對東茛菪堿所致SD雌性大鼠學習記憶障礙的改善作用SD雌性大鼠每天訓練前20min，除正常組腹腔注射生理鹽水和模型組腹腔注射3mgkg—1氫溴酸東莨菪堿以外，其余各組大鼠腹腔注射3mg，kg—1氫溴酸東莨菪堿的同時，口服灌胃MeN061016-l(2.6mg/kg,13.2mg/kg,32.9mg/kg)、鹽酸美金剛胺(25mg/kg)。每只大鼠每天使用MORRIS水迷宮自動記錄儀(由北京杰日歐科技有限公司提供)進行定位航行訓練兩次，連續(xù)6天，第7天進行空間探索測試。結果均經SPSS10.0軟件Generallinearmodel的Repeatedmeasure進行重復測量的多因素方差分析，其中大鼠6天訓練總平均成績用One-wayANOVA(單因素方差分析)檢驗。如表6所示，與模型組比較，MeN061016-l(2.6mg/kg、32.9mg/kg)能顯著縮短東茛菪堿所致學習記憶障礙SD雌性大鼠的平均潛伏期，尋找策略目的性明顯增強，趨向式和直線式比例增加；而與MeN061016-l(32.9mg/kg)等摩爾濃度的鹽酸美金剛胺則效果不明顯，可能與鹽酸美金剛胺是NMDA受體拮抗劑，故對東莨菪堿所致學習記憶障礙模型無效有關。結果表明MeN061016-l能顯著改善東莨菪堿所致SD雌性大鼠學習記憶障礙，且效能高于母體藥物鹽酸美金剛胺，提示MeN061016-l除具有鹽酸美金剛胺的神經保護作用以外，還可能通過其他途徑顯著改善東莨菪堿所致SD雌性大鼠學習記憶障礙，其機理可能與協同前藥有關。表6MeN061016-l對東莨菪堿所致SD雌性大鼠定位航行潛伏期的影響(n=7,±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表7MeN061016-l對東莨菪堿所致SD雌性大鼠定位航行平均潛伏期的影響(n=7,±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*代O.05「s模型組；***代O.001m模型組綜上所述，體外細胞學實驗證實N-(3-吡啶甲酰氧萄-3,5-二甲基-l-金剛烷胺可顯著促進原代培養(yǎng)胎鼠皮層神經元活性，增加神經細胞存活數量，且對抗興奮性氨基酸海人藻酸所致神經損傷。體內動物試驗結果表明，N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金剛垸胺能夠顯著改善東莨菪堿所致記憶認知障礙大鼠的認知能力。因此，N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛烷胺可應用于治療老年癡呆癥，藥效強于母體藥物鹽酸美金剛胺。具體實施方案以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。以下實施例中部分試劑用簡寫，注釋如下DCC:二環(huán)己基碳二亞胺DMF:N，N，-二甲基甲酰胺TEA:三乙胺CDI:1，r-羰基二咪唑DMAP:4-二甲氨基吡啶實施例lDCC/DMAP法(活性酯法)制備N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛烷胺2.46g(0.02mol)煙酸和4.32g(0.02mol)鹽酸美金剛胺室溫下溶于干燥的120mLDMF中，滴加2.30mL無水TEA后加入0.30g(0.002mol)DMAP，攪拌均勻。于0-5。C滴加6.19g(0.03mol)DCC的50mLDMF溶液，室溫攪拌過夜，過濾，減壓濃縮，加入適量乙酸乙酯，過濾，依次用水、0.1NHC1、飽和NaHC03、飽和食鹽水洗3次，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，快速柱層析(硅膠H，洗滌液石油醚-丙酮)，得N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-l-金剛烷胺，無色粘稠狀物質，3.58g，產率63%。MS(EI)，m/z:284(M+)，269(M+-CH3)，178(C12H2QNO+)，106(C6H4NO+)，78(C5H4N+)。'HNMR(400MHz，CDC13)，(400MHz,D20+CDC13)，S(ppm):0.86(6H，s,美金剛胺兩個甲基上的H);l.l2.4(13H,m,金剛垸上各碳原子上的H);5.86(lH,s,N-H,氖代后積分面積減少)；7.33(1H,m,5-H);8.02(1H,d,J=8Hz,4陽H);8.65(1H,d,J=4Hz，6-H);8.67(1H,s,2-H)。IR(NaCl晶體涂抹)1417cm",1473cm",1539cm",1590cm"處的吸收峰為吡啶環(huán)的骨架振動,其與羰基共軛,向低波數位移。1317cm"處的吸收峰為C-N的伸縮振動吸收峰，1645cm"處為酰胺的羰基吸收峰，3309cm"處為酰胺的N-H的伸縮振動峰。CDI/DMAP法(活性酯法)制備N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛垸胺0.62g(5mmol)煙酸溶于干燥的25mLDMF溶液中，快速加入0.81g(0.002mol)CDI和0.08g(0.5mmol)DMAP，于0-5。C攪拌反應1h。滴加1.08g(5mmol)鹽酸美金剛胺的2.30mL無水TEA和25mLDMF溶液的混合溶液，室溫攪拌過夜，減壓濃縮，加入適量乙酸乙酯，過濾，依次用水、O.lNHCl、飽和NaHC03、飽和食鹽水洗3次，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，快速柱層析(硅膠H，洗滌液石油醚-丙酮)，得N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-l-金剛烷胺，無色粘稠狀物質，0.99g，產率70%。實施例3混合酸酐法制備N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛垸胺實施例2冰鹽浴下將0.32g(2.60mmol)煙酸溶于適量無水CH2C12中，依次緩慢滴加1mL(7.18mmol)TEA禾口0.4mL(3.13mmol)無水苯磺酰氯，攪拌反應1h，加入0.40g(1.86mmol)美金剛胺鹽酸鹽和TEA的CH2C12混合溶液，攪拌反應3h，減壓濃縮，加入適量乙酸乙酯，過濾，依次用水、0.1NHC1、飽和NaHC03、飽和食鹽水洗3次，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得紅色油狀物，柱層析分離純化(硅膠H,洗脫液:石油醚-丙酮混合溶劑)得N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺，無色粘稠狀物質,0.41g，產率77%。實施例4酰氯法制備N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺在干燥無水條件下，裝好干燥裝置及氣體吸收裝置，將10mL氯化亞砜加入反應瓶中，用冰水浴冷卻到O'C左右，攪拌，向其中加入3.0g(24.37mmol)煙酸，并滴入5-7滴無水DMF,油浴緩慢升溫至77'C左右回流，3h后減壓蒸除過量氯化亞砜，得煙酰氯鹽酸鹽(淺黃色固體)。冰鹽浴下向干燥的反應瓶中加入適量無水丙酮，強烈攪拌，滴加2.10mL無水TEA,加入鹽酸美金剛胺0.50g(2.32mmol),撤去冰浴,換為油浴，加熱回流反應2h。停止反應，濾過，濾液減壓濃縮后加入適量乙酸乙酯，依次用水、O.lNHCl、飽和NaHC03、飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，快速柱層析(硅膠H，洗滌液石油醚-丙酮)，得N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金剛烷胺，無色粘稠狀物質,0.64g，產率97%。實施例5N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺鹽酸鹽的制備將1g(3.5mmol)N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-l-金剛烷胺溶于30ml乙醚和30ml異丙醇中，緩緩滴加適量重量濃度為14%的鹽酸溶液，析出白色固體，過濾，異丙醇-水重結晶，干燥得N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛烷胺鹽酸鹽lg，經HPLC分析，含量》98%。實施例6N-(3-吡啶甲酰氧萄-3，5-二甲基-l-金剛垸胺硫酸鹽的制備將1g(3.5mmol)N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺溶于30ml乙醚和30ml丙酮中，緩緩滴加適量重量濃度為20%的硫酸溶液，析出白色固體，過濾，丙酮-水重結晶，干燥得N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-l-金剛烷胺硫酸鹽1.2g，經HPLC分析，含量>98%。實施例7N-(3-吡啶甲酰氧萄-3，5-二甲基1-金剛烷胺檸檬酸鹽的制備將1g(3.5mmol)N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-l-金剛垸胺溶于40ml石油醚和20ml丙酮中，加入0.7g(3.5mmol)檸檬酸，回流1h，冷卻，減壓濃縮析出白色固體，丙酮-水重結晶，干燥得N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛垸胺檸檬鹽1.3g，經HPLC分析，含量》98%。實施例8N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛烷胺鹽酸鹽片劑的制備處方(10000片)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制備方法將N-(3-吡啶甲酰氧萄-3,5-二甲基-1-金剛烷胺鹽酸鹽粉碎并過100目篩，稱重后，與已過IOO目篩的預膠化淀粉、磷酸氫鈣及乳糖混合均勻，加入10%淀粉漿制成軟材，以16目尼龍篩制粒，濕粒于4(TC干燥，干顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，再經16目篩整粒，經含量測定后，計算出片重，選擇6mm淺凹或平沖模壓片即得。成人推薦口服用量l片/次，2次/曰。實施例9N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛烷胺鹽酸鹽膠囊劑的制備處方(10000粒)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制備方法將N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金剛烷胺鹽酸鹽粉碎并過100目篩，稱重后，與已過100目篩的淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入10%淀粉漿制成軟材，以16目尼龍篩制粒，濕粒于4(TC干燥，干顆粒再經16目篩整粒，分裝于3號硬膠囊殼，蓋上節(jié)，壓平，打光即可。成人推薦口服用量l粒/次，2次/日。實施例10N-(3-吡啶甲酰氧萄-3，5-二甲基-l-金剛烷胺馬來酸鹽的制備將1g(3.5mmol)N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金剛烷胺溶于40ml石油醚和20ml乙酸乙酯中，加入0.4g(3.5mmol)馬來酸的乙酸乙酯溶液，回流1h，冷卻，減壓濃縮析出白色固體，異丙醇-水重結晶，干燥得N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-l-金剛烷胺馬來酸鹽l.lg，經HPLC分析，含量》98%。實施例11N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺鹽酸鹽口服液的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制備方法分別稱取N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金剛烷胺鹽酸鹽、山梨酸鉀，溶于適量蒸餾水中，加入果味香精后添加蒸餾水至全量，攪勻，過濾，濾液分裝于10ml棕色瓶中，于10(TC流通蒸汽滅菌30min即得。成人推薦口服用量10ml/次，2次/曰。權利要求1、一種式I所示的化合物或其可藥用鹽2、權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，所述可藥用鹽是式I化合物的無機酸鹽或有機酸鹽。3、權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，所述可藥用鹽是式I化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽或擰檬酸鹽。4、權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，所述可藥用鹽是式I化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽或檸檬酸鹽。5、權利要求1的化合物或其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，該方法包括將煙酸中的羧基與鹽酸美金剛胺中的氨基進行酰胺化反應，需要時與藥用可接受的酸成鹽。6、權利要求5的制備方法，其特征在于，所述酰胺化反應是通過活性酯法、酰氯法或者混合酸酐法進行的。7、權利要求1-4所述的任一化合物或其可藥用鹽在制備治療老年癡呆癥的藥物中的應用。8、含有權利要求l-4所述的任一化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。9、權利要求8的藥物組合物，其特征在于，以藥物制劑形式存在。10、權利要求9的藥物組合物，其特征在于，所述藥物制劑可以口服。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于老年癡呆癥治療的N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽，也涉及所述化合物或其可藥用鹽的合成方法及其在制備治療老年癡呆癥藥物中的應用，具體來說，所述化合物是由煙酸和鹽酸美金剛胺經酰胺鍵化學偶聯而成的協同前藥，一方面該前藥不僅可避免煙酸口服的副作用，而且能夠協同發(fā)揮煙酸和美金剛胺的雙重癡呆防治作用，從而多途徑多手段地提高鹽酸美金剛胺的癡呆治療效果；另一方面通過增加美金剛胺的分子脂溶性，有利于該前藥通過血腦屏障，增加其在腦脊液的分布濃度，從而達到降低藥物外周不良反應的目的。文檔編號A61P25/00GK101348461SQ200710130249公開日2009年1月21日申請日期2007年7月17日優(yōu)先權日2007年7月17日發(fā)明者秦吳,吳玉梅,招明高,杰朱,熊曉云,永鄒,朝黃申請人:西安利君制藥有限責任公司