專利名稱：用于治療類阿片依賴性的吡啶-2-基-甲胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的目的是某些吡啶-2-基-甲胺化合物用于治療藥物依賴性的新用途。
對精神作用物質的藥物依賴性是一種病理現(xiàn)象，其在世界衛(wèi)生組織的國際分類法中歸類于精神疾病。產生藥物依賴性或依賴綜合癥癥的物質清單很長。然而，本發(fā)明的應用領域限于類阿片藥物依賴性的治療。本發(fā)明人總體上將類阿片意指具有嗎啡活性的天然的、半合成的或合成的化合物。
藥物依賴性的治療原理基于能夠使依賴者改變、隨后保持、戒除他或她所依賴的物質。特別就類阿片依賴性來說，所用的藥理學治療是所謂的替代治療。他們的原理在于用相對于那些引起依賴性的物質來說具有較低的特定效果并具有較長活性周期的類阿片產品代替引起依賴性的物質。國家關于在替代適應癥中可以獲得的藥物為美沙酮氯水合物、左旋-α-乙酰美沙醇(LAAM)和布諾啡。然而，這些治療方案的成功率是有限的。另外，由于在替代治療中所用的產品本身屬于藥理學類阿片類，它們也引起對公眾健康直接或間接的風險。因此，替代產品可能引起依賴性綜合癥，和/或增加濫用以及對其它物質例如可卡因的依賴性的風險?！?受體的某些促效劑如可樂定和洛非西定有時也與替代治療相結合用于對類阿片脫癮治療之后的復發(fā)進行維持性和預防性治療。
因此，目前關于類阿片藥物依賴性的治療不完全令人滿意。因而非常期望發(fā)現(xiàn)新的具有不同于現(xiàn)有產品機理作用的分子的治療。
這種依賴性綜合癥的基本機理是復雜的，因此也是難以確定的。事實上，所述機理牽涉到不同種類的受體和神經(jīng)傳遞素。但是似乎已確定多巴胺起中樞作用。同樣清楚的是去甲腎上腺素和5-羥色胺，作為與依賴性現(xiàn)象關系密切的大腦區(qū)域中多巴胺能神經(jīng)元活性的調節(jié)劑和/或調整劑，成為治療的優(yōu)先目標。
事實上，自80年代末期以來已在科學報道中論述過包括5-HT1A亞型的某些5-羥色胺亞型結合部位和嗎啡依賴性之間存在聯(lián)系。隨后，對5-HT1A受體具有親合力的化合物應用的潛在領域已或多或少系統(tǒng)性地擴展到用于治療對精神作用物質包括酒精和尼古丁的脫癮綜合癥癥和/或濫用和/或藥物依賴性。
因此，在歐洲申請EP356997中，Bristol-Myers Co.公司提出了氮雜吡隆類(azapirones)如丁螺環(huán)酮用于治療精神作用物質濫用的用途。
在國際申請WO0035892、WO0035874和WO0035878中，American Home Products Corporation公司披露了哌嗪-乙酰胺類、芳基-哌啶類和1，4-哌嗪類衍生物，分別作為5-HT1A受體的促效劑和拮抗劑，有效地用于治療藥物成癮性。在國際申請WO9938864中，該公司披露了1，3-氧氮雜茂類衍生物作為5-HT1A受體的促效劑，有效地用于治療藥物脫癮綜合癥和成癮性。在申請WO9808817和WO9717343中，披露了4-氨基乙氧基-吲哚類和苯二氧雜環(huán)乙烷-甲胺類衍生物，分別要求作為5-HT1A受體的配體，有效地用于治療濫用和依賴性。在國際申請WO0035875中，披露了芳基-哌啶類衍生物要求作為5-HT1A受體的拮抗劑，有效地用于治療藥物成癮性。
在國際申請WO9723485、WO9702269、WO9703071中，Knoll公司提出了雜苯-酰胺類、噻唑類、和雜環(huán)-酰胺類衍生物，分別作為5-HT1A受體非選擇性的配體，有效地用于治療精神作用物質的濫用和成癮性的權利要求。
在國際申請WO9730050中，Pharmacia & Upjohn S.P.A報道了雜環(huán)-麥角靈類衍生物，作為5-HT1A受體選擇性的配體，有效地用于治療藥物脫癮和成癮性；同樣，在申請WO9741858中披露了哌嗪類衍生物作為5-HT1A受體非選擇性的配體，有效地用于治療精神作用物質的濫用。
在申請EP982030和EP928792中，Pfizer Products Inc.披露了2，7-取代-八氫-吡咯并-1，2-吡嗪類和雙環(huán)(3.1.0.)己烷類衍生物，分別作為5-HT1A受體的配體，有效地用于治療依賴性。
在國際申請WO9842344中，R.P.Scherer Limited要求了含有5-HT1A促效劑的藥學組合物如丁螺環(huán)酮用于對某些物質的濫用和成癮性的治療的用途。
在國際申請WO9706155中，Synthélabo公司披露了萘-1-基-哌嗪類衍生物作為5-HT1A受體的配體，有效地用于治療由于脫癮或麻醉藥品的濫用所造成的問題。
在申請WO9429293中，Yamanouchi Pharm Co Ltd報道了氟代苯并二氫吡喃類衍生物作為5-HT1A受體的配體，有效地用于藥物依賴性的治療。
在申請US5741789中，Eli Lilly and company披露了雜-氧-鏈烷氨基類，作為5-HT1A受體的促效劑或部分促效劑，有效地用于治療物質的濫用。在國際申請WO0000196中，該公司披露了吡咯烷類和吡咯啉類，作為5-HT1A受體的非選擇性的拮抗劑，有效地用于物質濫用的治療。
然而，上述專利申請中，將5-HT1A配體用于除了酒精(WO9741858)以外的精神活性物質藥物依賴性的治療，沒有一個是得到藥理學數(shù)據(jù)支持的。更進一步說，用于治療對某些麻醉藥品如可卡因的依賴性的臨床試驗的5-HT1A促效劑具有負作用。因而直到現(xiàn)在，具有5-HT1A促效劑類型藥理學活性的化合物對類阿片藥物依賴性的治療沒有效果。根據(jù)現(xiàn)有的技術的狀況，新5-HT1A促效劑用于類阿片藥物依賴性治療的潛在用途是難以預期的。
發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)了，在專利WO98/22459中要求的和由以下通式(I)所代表的化合物以及它與藥學上可接受的有機或無機酸的加成鹽出乎意料和潛在可能有效地治療類阿片藥物依賴性
其中u代表氫原子或甲基，條件是如果u是甲基，則v和w代表氫原子；v代表氫原子、氯原子或甲基，條件是如果v是甲基，則u和w代表氫原子；w代表氫原子、氟原子或甲基，條件是如果w是甲基，則u和v代表氫原子；x代表氫原子或氟原子；y代表氯原子或甲基；z代表氫原子或氟原子或氯原子或甲基；A代表-氫原子或氟原子或氯原子；-C1-C5烷基，即含有1-5個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴殘基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、1-甲基-乙基、1-甲基-丙基、1-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲基-丁基或3-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-乙基-丙基；-氟代烷基，例如單氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、1-氟-1-乙基(-CHFCH3)或1，1-二氟-1-乙基(-CF2CH3)；-環(huán)丙基或環(huán)丁基或環(huán)戊基；-取代或未取代的5環(huán)芳香雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團中含有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子，但雜環(huán)A中存在的氧和/或硫原子不超過1個。
-烷氧基(R1O-)或烷硫基(R1S-)，其中R1基團代表-如以上定義的C1-C5烷基，
-單氟甲基或三氟甲基，-環(huán)丙基或環(huán)丁基或環(huán)戊基；-式II的氨基 其中R2和R3相同或不同，分別代表氫、如以上定義的C1-C5烷基、環(huán)丙基或環(huán)丁基或三氟甲基；-式III的飽和環(huán)氨基 其中n為1或2的整數(shù)；-烷氧基羰基，優(yōu)選甲氧基羰基(CH3OCO-)或乙氧基羰基(CH3CH2OCO-)。
通式(I)的化合物是已知的選擇性的5-HT1A受體促效劑，國際申請WO9822459中已經(jīng)披露了他們在其它藥學領域中的用途。在本發(fā)明中，優(yōu)選通式(I)的化合物是(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-嘧啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-美沙酮延胡索酸鹽，在通式(I)中A＝H，u＝CH3，v和w＝H，x＝F，y＝CL，和z＝F。在下文中，所討論的化合物被命名為化合物F。
唯一的附圖
顯示了化合物F對嗎啡依賴性的效果。
與藥物依賴性有關的用于研究神經(jīng)生物學和行為學機制的動物模型的有效性，可以追溯到超過二十年的研究。因此依賴性個體行為的一些方面能從實驗室動物身上復現(xiàn)。例如，對于通過長期嗎啡給藥而形成了依賴性的老鼠，嗎啡的突然中斷或通過給予鴉片受體拮抗劑引起稱為痛覺過敏的癥狀，該癥狀可以依靠疼痛反映容易地記錄下來。因此，這些痛覺過敏狀態(tài)引起和構成了能有效和普遍地從鴉片依賴性中識別出來的敏感標志。因此本發(fā)明人選擇使用如此標志去評估本發(fā)明化合物對抗嗎啡依賴性綜合癥的能力。
將化合物F與挑選作為5-HT1A促效劑參照物的吉吡隆和來索吡瓊進行比較。丁螺旋酮[33386-08-2]和坦度匹隆[112457-95-1]的相近結構類似物吉吡隆[83928-76-1]，是一個處在三期臨床試驗的5-HT1A促效劑。按照現(xiàn)有的發(fā)展，來索吡瓊[132449-46-8]是唯一在適用于藥物依賴性的活性開發(fā)方面的5-HT1A促效劑(Pharmaprojects 2001年3月)。
以下的實施例舉例說明了化合物F藥學活性，以及其在本發(fā)明要求的治療目標中的潛在可能應用。
實施例1化合物F和參照物對于5-HT1A受體親合力的測試。
研究與5-HT1A受體的結合是通過一個標準方法(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmaco.1991，343，106)實現(xiàn)的。用來自EBDA(平衡結合數(shù)據(jù)分析)(Biosoft，Cambridge，UK，McPherson，1985)的非線性回歸方程RADLIG第4版從置換實驗中估算本發(fā)明產品的抑制常數(shù)(Ki)。計算中所用的放射性配體的解離常數(shù)對于3H-8-OH-DPAT是0.31nmole。所給出的PKi(-logKi)值為至少3次實驗的平均值±SEM。
所得結果在下表中給出
a)組織老鼠的大腦皮層實施例2化合物F和參照物對嗎啡依賴性的作用。
產品通過滲透微型泵(2ML2模型；流速5μl/hrAlzacorporation，Palo Alto，USA)給藥，該泵在實驗的第一天皮下植入并在兩星期后取出。該泵通過老鼠背部皮膚上所作的橫向切口放入適當?shù)奈恢?，釋放孔直接朝向頭部。
嗎啡氯水化物以5mg/鼠/天(41.7mg/ml)的在蒸餾水中的溶液進行給藥。化合物F以0.63mg/鼠/天(41.7mg/ml)的在蒸餾水中的溶液進行給藥。吉吡隆和來索吡瓊以2.5mg/鼠/天(41.7mg/ml)的在蒸餾水中的溶液進行給藥。植入對照動物的泵釋放0.9％的NaCl(生理鹽水)0.12ml)/鼠/天；這些劑量與未成鹽化合物的重量有關。
研究由兩階段組成慢性治療階段持續(xù)2周，脫癮階段持續(xù)1周。
實驗的第一天老鼠被植入兩個滲透微型泵。6個實驗組接受下述治療中的一種(a)泵1＝生理鹽水和泵2＝生理鹽水(n＝11)；(b)泵1＝生理鹽水和泵2＝量為0.63mg/鼠/天的化合物O(n＝11)；(c)泵1＝量為5mg/鼠/天的嗎啡和泵2＝生理鹽水(n＝13)；(d)泵1＝量為5mg/鼠/天的嗎啡和泵2＝量為0.63mg/鼠/天的化合物F(n＝13)；(e)泵1＝量為5mg/鼠/天的嗎啡和泵2＝量為2.5mg/鼠/天的吉吡隆(n＝13)；(f)泵1＝量為5mg/鼠/天的嗎啡和泵2＝量為2.5mg/鼠/天的來索吡瓊(n＝13)。
在兩周的慢性治療后，開始脫癮階段。在第14天經(jīng)過基本的測量后，所有的動物接受皮下注射0.63mg/kg的納洛酮。隨后，在注射后的30分鐘、1小時、2小時、4小時和8小時，進行另外一系列的測量。泵在注射納洛酮后8小時經(jīng)過最后的測量后取出。每天24小時都將進行一系列的測量，直至注射納洛酮后4天。在脫癮階段，疼痛反映閾值使用Randall和Selitto方法(Arch.Int.Pharmacodyn.1957，CXI，409)測量，其通過增加施用于后爪的壓力直至達到聲閾。該結果以克表示并以750g為限。
為了評估疼痛反映的閾值，確定曲線下面積(AUCs)并通過方差分析(ANOVA)進行處理。在各組之間通過使用Student-Newman-Keuls(SNK)檢驗作后比較(即它在方差分析之后進行，條件是后者是顯著的)。統(tǒng)計學上的顯著效果定義為P＜0.05。所附的曲線圖中顯示了通過使用納洛酮進行脫癮后30分鐘和4天之間的曲線下面積(AUCs)。
結果體外結合測試的結果(見以上的表)表明化合物F對于5-HT1A亞型的受體具有強大的親合力。此外，化合物F對于這些位點的親合力遠遠強于那些參照物吉吡隆和來索吡瓊。
在體內，接受嗎啡治療的動物的AUC的值(見圖)相比較于那些接受生理血清治療的要顯著減小，表明嗎啡脫癮綜合癥的預期出現(xiàn)[ANOVA，療效，F(xiàn)(5.68)＝5.7；P＜0.001]。接受嗎啡治療動物的疼痛反映閾值的顯著降低(SNK；P＜0.05)，表明了這種綜合癥能通過在脫癮階段所測得的痛覺過敏幅度清楚地體現(xiàn)出來。與單獨用嗎啡治療和同時用嗎啡和吉吡隆(SNK；P＜0.05)或來索吡瓊(SNK；P＜0.05)治療的動物相反，通過同時使用嗎啡和化合物F聯(lián)合治療的動物的AUC值(SNK；P＞0.05)在統(tǒng)計學上相當于從對照動物上獲得的AUC值?；衔颋自身沒有誘導效果，正如對照動物和單獨使用化合物F治療動物的閾值相當表明(P＞0.05)。由此可見僅通過嗎啡和化合物F聯(lián)合治療的動物沒有出現(xiàn)痛覺過敏，即證明沒有任何嗎啡脫癮綜合癥。對于嗎啡脫癮綜合癥，5-HT1A參照促效劑(如吉吡隆和來索吡瓊)沒有任何可檢測到的對痛覺過敏的作用。從而可以斷定，與參照化合物相反，化合物F具有對抗嗎啡依賴性的潛在能力。
這些研究證明了如通式(I)的化合物及其與無機酸或藥學上可接受的有機酸所加成的鹽，與屬于其它化學種類的5-HT1A促效劑不同，潛在有效地治療類阿片藥物依賴性。
本發(fā)明進一步的目的是藥物組合物，所述組合物含有作為活性成分的至少一種通式(I)的衍生物或它的一種鹽或它的鹽的水合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。
例如根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以是通過口、鼻、舌下、直腸或非腸道方法給藥的組合物。作為能夠口服給藥的組合物的例子，可以提及丸劑、膠囊、顆粒劑、粉末和口服混懸液或溶液。
例如，適合于所選定的給藥方法的制劑是已知的并記載于Remington，藥物科學和實踐(The Science and Practice ofPharmaccy)，19版，1995，Mack Publishing Company。
本發(fā)明化合物的有效劑量應隨大量參數(shù)如選擇的給藥途徑、重量、年齡、性別、引起病理癥狀的物質和被治療個體的敏感度而變化。因此，最適宜的劑量必須通過醫(yī)學專家考慮相關參數(shù)個別確定。盡管本發(fā)明化合物的有效劑量可以大比例的變化，其每日劑量可以計量為0.01mg-100mg/(kg被治療者體重)。但優(yōu)選每日一劑包含0.10mg-100mg/(kg被治療者體重)的本發(fā)明的化合物。
權利要求
1.如通式(I)的化合物及其治療學上可以接受的鹽來制備欲用于治療類阿片藥物依賴性的藥物的用途 其中u代表氫原子或甲基，條件是如果u是甲基，則v和w代表氫原子；v代表氫原子、氯原子或甲基，條件是如果v是甲基，則u和w代表氫原子；w代表氫原子、氟原子或甲基，條件是如果w是甲基，則u和v代表氫原子；x代表氫原子或氟原子；y代表氯原子或甲基；z代表氫原子或氟原子或氯原子或甲基；A代表-氫原子或氟原子或氯原子；-C1-C5烷基，即含有1-5個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴殘基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、1-甲基-乙基、1-甲基-丙基、1-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲基-丁基或3-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-乙基-丙基；-氟代烷基，例如單氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、1-氟-1-乙基(-CHFCH3)或1，1-二氟-1-乙基(-CF2CH3)；-環(huán)丙基或環(huán)丁基或環(huán)戊基；-取代或未取代的5環(huán)芳香雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團中含有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子，但雜環(huán)A中存在的氧和/或硫原子不超過1個。-烷氧基(R1O-)或烷硫基(R1S-)，其中R1基團代表-如以上定義的C1-C5烷基，-單氟甲基或三氟甲基，-環(huán)丙基或環(huán)丁基或環(huán)戊基；-式II的氨基 其中R2和R3相同或不同，分別代表氫、如以上定義的C1-C5烷基、環(huán)丙基或環(huán)丁基或三氟甲基；-式III的飽和環(huán)氨基 其中n為1或2的整數(shù)；-烷氧基羰基，優(yōu)選甲氧基羰基(CH3OCO-)或乙氧基羰基(CH3CH2OCO-)。
2.根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物的用途，其特征在于A代表氫原子，u代表甲基，v和n代表氫原子，x代表氟，y代表氯而z代表氟。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療類阿片藥物依賴性的如通式(I)的化合物。
文檔編號A61K31/4523GK1547470SQ02816698
公開日2004年11月17日 申請日期2002年7月11日 優(yōu)先權日2001年7月13日
發(fā)明者F·科爾帕特, L·布魯因斯斯洛特, W·柯克, J－P·塔拉伊爾, B·瓦謝, F 科爾帕特, 煉, 騁蛩顧孤逄 申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司