專利名稱：甘草甜素滴丸及其制備方法
專利說明甘草甜素滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是甘草甜素滴丸及其制備方法。病毒性肝炎是一個世界范圍內(nèi)的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，在法定報告的傳染病中，病毒性肝炎的發(fā)病率和死亡率占首位。我國病毒性肝炎的平均發(fā)病率約為100/10萬，即每年新發(fā)生的急性病毒性肝炎約120萬例，其中50％為甲型，25％為乙型，5％丙型，10％為戊型，另10％為非甲～戊型。我國一般人群的乙型肝炎(乙肝)病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率為9.7％，估計約1.2億人攜帶乙肝病毒(HBV)。慢性肝病的患病率和死亡率分別為1.6‰和24.9/10萬，據(jù)此推算，全國約有2 000萬例慢性肝病患者，每年約30萬人死于慢性肝病。為了預(yù)防HBV感染，我國采取了以下措施1、獻(xiàn)血員篩查；2、使用一次性注射器；3、加強(qiáng)健康教育；4、新生兒普遍接種乙肝疫苗(HepB)；5、學(xué)齡前兒童及高危人群HepB免疫。目前臨床上使用的用于治療肝炎的藥物很多，但療效度不是十分理想。中藥活性提取物在臨床應(yīng)用較為普遍，取得了一定的效果。
作為中藥的主要成份，甘草在臨床上使用已有悠久的歷史，以其用量大、范圍廣而被稱為藥王，具有清熱解毒、調(diào)和諸藥等功效。甘草及各種制劑具有抗炎、抗過敏、抗病毒、保護(hù)膜結(jié)構(gòu)、免疫調(diào)節(jié)及抗纖維化作用。自從日本首先報道用甘草甜素治療慢性肝炎以來，近10年來已廣泛用于臨床。我國從1980年開始用甘草甜素治療慢性肝炎并取得較好療效。甘草甜素可增強(qiáng)單核一巨噬細(xì)胞的功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，抑制前列腺素產(chǎn)生，從而促進(jìn)TH細(xì)胞產(chǎn)生IL-2發(fā)揮作用。體外試驗顯示甘草甜素可誘生y干擾素，起到免疫調(diào)節(jié)作用。血清中HBeAg的存在標(biāo)志HBV病毒顆粒的存在，且表示HBV活躍復(fù)制和疾病的傳染階段。HBV DNA陽性則明確提示患者肝臟活動性病毒復(fù)制，其血清有高度傳染性。甘草甜素治療組患者在治療1療程后HbeAg陰轉(zhuǎn)率達(dá)52％，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)44％，抗一HBe陽轉(zhuǎn)率達(dá)40％，明顯高于對照組。表明甘草甜素具有抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用。已有資料表明，其抗肝炎作用的有效成分主要為甘草甜素(glyCyrrhizic acid，GA)。甘草甜素(glycyrrhizin，glycyrrhizictritepenoid compounds)是從中藥甘草中提取的一類化合物的總稱，是甘草酸銨、鈣、鈉和鉀鹽的混合物，經(jīng)水解后可產(chǎn)生葡萄糖醛酸和甘草次酸(Glycyrrhetinicacid)，后者是甘草甜素的主要活性成分。甘草甜素的主要化合物包括甘草酸單鉀鹽、甘草酸二鉀鹽、甘草酸三鉀鹽、甘草酸單銨、甘草酸二銨、甘草酸三銨、甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、甘草酸鈣鹽等。甘草酸母核化學(xué)名稱為20b羧基-11-氧代正齊墩果烷-12-烯-3b基-2-O-b-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸，結(jié)構(gòu)式如式I。甘草甜素具有抗炎、抗病毒、細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑和保肝等多種功效。
目前臨床上使用的甘草甜素劑型是注射劑、片劑和膠囊，鑒于注射劑使用不方便、給藥時易于引起局部疼痛反應(yīng)，片劑及膠囊口服吸收較慢、不便于兒童吞服和老年人減量服用、生物利用度低等缺點，將其制成滴丸劑，以期達(dá)到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒吞服和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運輸?shù)饶康?。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的甘草甜素滴丸及其制備方法。
可采取下述方法得到本發(fā)明所涉及的甘草甜素滴丸及其包衣制劑。
以甘草甜素為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方甘草甜素+基質(zhì)；以下均稱為甘草甜素基質(zhì)聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉材料中的任意一種或幾種相混合而成。
甘草甜素與基質(zhì)的比例為1∶1～8；(2)制備工藝具體實施步驟如下第一步按照1∶1～8的比例，即取一份甘草甜素原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步置入專用的滴丸機(jī)，如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)、天津河北工業(yè)大學(xué)機(jī)床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動中藥滴丸機(jī)，也可用自制的滴丸機(jī)，保持溫度為70～120℃。
第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥。本發(fā)明所涉及的甘草甜素滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質(zhì)與甘草甜素原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
1.與口服的片劑相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應(yīng)、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點。
與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進(jìn)入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣；同時注射液還容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點。
2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量。
4.制備本制劑-滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動化程度高、勞動強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動保護(hù)和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑??；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本制劑具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點。實例一選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實驗實驗設(shè)計為了觀察主要原料甘草甜素與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇2000、聚乙二酵4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等藥用輔料中的任意一種為基質(zhì)與甘草甜素相混合，即將原料分別與所選基質(zhì)以1∶3的比例混合均勻，采用電加熱的方式將各組配制好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[實施方式]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到10個甘草甜素與不同基質(zhì)的組方實驗，并得到10組不同的實驗結(jié)果見附表一實例二甘草甜素與基質(zhì)不同配比的實驗實驗設(shè)計為了觀察主要原料與基質(zhì)的不同配比對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，以甘草甜素為原料，選擇聚乙二醇4000+6000(1∶3)作為基質(zhì)，分別以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將甘草甜素與所選基質(zhì)混合均勻，其它均按照[具體實施方式
]中所給出的條件，即采用電加熱的方式將混合好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；選擇甲基硅油作為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到10個不同配比的實驗，并得到10組不同的實驗結(jié)果見附表二實例三制備過程中選擇不同滴頭溫度的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使分別保持在70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(溫度誤差＜2％)，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與甘草甜素以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，分別在前面所設(shè)計的溫度條件下，以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到不同的8個實驗，并得到8組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表三實例四制備過程中選擇不同冷凝劑的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與甘草甜素以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個不同的實驗；并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表四實例五制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝劑的溫度分別保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部溫度20℃，下部溫度為-5℃；溫度誤差＜5％)，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與甘草甜素以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個不同的實驗；并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表五(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)
表一甘草甜素與不同基質(zhì)相混合的實驗
由表二的結(jié)果可以看到在實施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)時，對圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較大，而溶散時限所受影響不等。
表二甘草甜素與基質(zhì)不同配比的實驗
由表一的結(jié)果可以看到在實施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例為1∶1.5時，圓整率指標(biāo)達(dá)到了較好的水平，而其它指標(biāo)所受影響較小。
表三選擇不同滴頭溫度的實驗
由表三的結(jié)果可以看到在實施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時，對圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)影響較大，而對溶散時限無明顯影響。
表四選擇不同冷凝劑的實驗
由表四的結(jié)果可以看到在實施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時，對圓整率指標(biāo)影響較大，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標(biāo)無明顯影響。
表五選擇不同冷凝劑溫度的實驗
由表五的結(jié)果可以看到在實施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度時，對圓整率指標(biāo)略有影響，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標(biāo)則無明顯影響。
權(quán)利要求
1.一種甘草甜素滴丸制劑，其特征在于該滴丸是由甘草甜素的不同鹽類化合物與基質(zhì)組成，其配比以重量份計為1∶1～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘草甜素滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉中的一種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘草甜素滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)優(yōu)選聚乙二醇4000～10000、硬脂酸聚烴氧40酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯。
4.用于權(quán)利要求1所述甘草甜素滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟構(gòu)成步驟一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份甘草甜素原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合。基質(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴頭溫度為70～120℃。步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
5.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是80～100℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療藥物及其制備方法，特別是甘草甜素滴丸及其制備方法。本發(fā)明以甘草甜素為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝液中而成。本發(fā)明產(chǎn)品具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號A61K9/20GK1853641SQ20051006638
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日
發(fā)明者梁潔, 張春生 申請人:北京濟(jì)通天宇科技有限公司