專(zhuān)利名稱(chēng)：一種水溶性納米復(fù)合材料及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有造影功能的納米復(fù)合材料制備及應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種具有 CT/MRI雙模式造影功能的水溶性納米復(fù)合材料及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)學(xué)成像技術(shù)在癌癥檢測(cè)診斷中的應(yīng)用，核磁共振成像(MRI)診斷技術(shù)以其無(wú)創(chuàng)、相對(duì)快速準(zhǔn)確的特點(diǎn)備受關(guān)注。配合核磁共振成像診斷技術(shù)使用的MRI納米醫(yī)學(xué)造影劑，在外加磁場(chǎng)的作用下，可以與不同的生物組織相互作用呈現(xiàn)相應(yīng)的磁共振信號(hào)，根據(jù)其在磁場(chǎng)中與病變部位的腫瘤細(xì)胞作用結(jié)果的區(qū)別分類(lèi)，可分為T(mén)1和T2造影劑。目前，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)化的MRI醫(yī)學(xué)造影劑以T1檢測(cè)用的釓試劑和T2檢測(cè)用的納米超順磁性氧化鐵 (SPION)構(gòu)建的MRI造影劑為典型代表?？蒲泄ぷ髡咄ㄟ^(guò)對(duì)釓和SPION進(jìn)行表面修飾，在釓和SPION材料結(jié)構(gòu)改進(jìn)方面做了大量工作，以實(shí)現(xiàn)釓和SPION材料的水溶性、穩(wěn)定性、靶向性和生物相容性的改善。雖然通過(guò)在釓和SPION材料結(jié)構(gòu)改進(jìn)，改善了釓和SPION材料的水溶性、穩(wěn)定性、 靶向性和生物相容性，但是單一模式造影劑的敏感性和特異性不夠高仍然是MPI診斷技術(shù)難以突破的難關(guān)，為了克服這種MRI診斷技術(shù)單一模式醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段的缺陷，MRI診斷技術(shù)可以結(jié)合CT診斷技術(shù)以使得到人體組織的任意斷面清晰圖像。相應(yīng)地，由于MRI診斷技術(shù)與CT診斷技術(shù)的結(jié)合，配合該結(jié)合診斷技術(shù)的新型CT/MRI雙模式醫(yī)學(xué)造影劑的研發(fā)艮口成為石if究熱點(diǎn)之一 (Angelique Louie. Multimodality Imaging Probes :Design and Challenges Chem. Rev. 2010，110，3146-3195)，新型CT/MRI雙模式醫(yī)學(xué)造影劑既要能提高診斷的靈敏度和準(zhǔn)確度，同時(shí)又要具有低毒高效的特點(diǎn)。具有CT醫(yī)學(xué)成像功能的試劑有水溶性碘造影劑、金納米粒子、銀納米粒子以及合金納米顆粒等。具有MRI造影功能的造影劑主要有釓試劑、SPION等。通過(guò)特定手段實(shí)現(xiàn)能夠產(chǎn)生CT和MRI造影增強(qiáng)信號(hào)的兩種材料的復(fù)合，以獲得具有CT/MRI造影功能的雙模式造影劑，可以提高M(jìn)RI與CT結(jié)合的診斷技術(shù)在醫(yī)學(xué)檢測(cè)、醫(yī)學(xué)診斷中的檢測(cè)靈敏度與準(zhǔn)確性?，F(xiàn)有技術(shù)中，有關(guān)此類(lèi)具有CT/MRI造影功能的復(fù)合材料的制備已經(jīng)有大量報(bào)道， 一般通過(guò)溶膠-凝膠法、化學(xué)水解法、有機(jī)溶劑高溫?zé)峤夥?、相轉(zhuǎn)移法、氣相沉積法以及物理碾磨等手段進(jìn)行材料的修飾、包覆、混合，制備具有核/殼、核/冕/殼、啞鈴狀、多孔結(jié)構(gòu)、管狀、籠狀及無(wú)規(guī)則共混等結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料。獲得的復(fù)合材料根據(jù)其不同的結(jié)構(gòu)、性能可以廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)檢測(cè)、藥物緩釋和多功能醫(yī)學(xué)成像等方面。然而，制備復(fù)合材料的結(jié)構(gòu)性能由反應(yīng)物及其所進(jìn)行反應(yīng)的機(jī)制決定，要以滿(mǎn)足 MRI、CT醫(yī)學(xué)檢測(cè)診斷需求為目的，采用簡(jiǎn)捷的方法，高效制備出具備相應(yīng)功能的材料仍是這一領(lǐng)域亟待克服的難關(guān)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種能夠通過(guò)水相反應(yīng)制備具有CT/MRI造影功能的水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，該制備方法通過(guò)結(jié)合現(xiàn)有醫(yī)學(xué)造影劑的研究背景，簡(jiǎn)化CT/MRI雙模式造影劑制備方法，具有制備簡(jiǎn)單、可控性好、生產(chǎn)效率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。一種水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，包括以下步驟(1)選取具有CT造影功能的水溶性材料；(2)將具有CT造影功能的水溶性材料經(jīng)過(guò)化學(xué)試劑M修飾得到經(jīng)化學(xué)試劑M修飾的具有CT造影功能的水溶性材料；所述的化學(xué)試劑M能用于與具有CT造影功能的水溶性材料經(jīng)物理反應(yīng)或者化學(xué)反應(yīng)連接在具有CT造影功能的水溶性材料表面，并提供用于下一步反應(yīng)的官能團(tuán)；(3)將步驟(1)中具有CT造影功能的水溶性材料或者步驟( 中經(jīng)化學(xué)試劑M修飾的具有CT造影功能的水溶性材料與具有MRI造影功能的水溶性材料或者能形成具有MRI 造影功能的水溶性材料的反應(yīng)試劑N發(fā)生反應(yīng)形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，得到復(fù)合結(jié)構(gòu)的兼具M(jìn)RI和 CT造影功能的水溶性納米復(fù)合材料。為了得到更好的發(fā)明效果，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)選所述的化學(xué)試劑M能用于與具有CT造影功能的水溶性材料經(jīng)物理反應(yīng)或者化學(xué)反應(yīng)連接在具有CT造影功能的水溶性材料表面，連接主要通過(guò)化學(xué)試劑M與具有CT造影功能的水溶性材料表面之間的相互作用而形成的，如通過(guò)靜電吸附或者化學(xué)鍵的形式。所述的具有CT造影功能的水溶性材料的表面或者經(jīng)化學(xué)試劑M修飾的具有CT造影功能的水溶性材料中的化學(xué)試劑M的官能團(tuán)能夠與具有MRI造影功能的水溶性材料或者反應(yīng)試劑N發(fā)生物理反應(yīng)或者化學(xué)反應(yīng)，使得具有CT造影功能的水溶性材料與具有MRI造影功能的水溶性材料連接在一起形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，反應(yīng)試劑N在形成具有MRI造影功能的水溶性材料時(shí)，可以選擇加入一些常用試劑，如氫氧化鈉水溶液、鹽酸水溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)。所述的復(fù)合結(jié)構(gòu)為具有CT造影功能的水溶性材料與具有MRI造影功能的水溶性材料通過(guò)靜電吸附或者化學(xué)鍵合連接形成的結(jié)構(gòu)。步驟(1)中，選取的具有CT造影功能的水溶性材料需要具有良好的水溶性，所述的具有CT造影功能的水溶性材料為水溶性金屬材料、水溶性金屬氧化物材料、水溶性無(wú)機(jī)鹽材料、水溶性的碘制劑、水溶性樹(shù)狀大分子螯合物中的一種或兩種以上；所述的水溶性金屬材料為金納米粒子材料、鉬納米粒子材料、銀納米粒子材料中的一種或兩種以上；所述的水溶性金屬氧化物材料為納米二氧化鋯材料；所述的水溶性無(wú)機(jī)鹽材料為納米硫酸鋇材料、納米硫化鉍材料中的一種或兩種；所述的水溶性碘制劑為泛影葡胺材料、碘海醇材料、碘普胺材料、碘曲倫材料、碘化油材料中的一種或兩種以上；所述的水溶性樹(shù)狀大分子螯合物為聚酰胺胺-金材料(PAMAM-Au)、聚酰胺胺-鉬材料(PAMAM-Pt)、聚酰胺胺-銀材料(PAMAM-Ag)、聚酰胺胺-碘材料(PAMAM-I2)中的一種或者兩種以上。步驟O)中，經(jīng)化學(xué)試劑M修飾的具有CT造影功能的水溶性材料也需要具有良好的水溶性。所述的化學(xué)試劑M為含氨基、酰胺基、巰基、羧基、羥基的一種或多種基團(tuán)的化合物；
含氨基、酰胺基、巰基、羧基、羥基中的一種或多種基團(tuán)的化合物為聚乙二醇、功能化聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、椰子油酰醇胺、聚氧乙烯、 2-丙烯酰胺基十六烷磺酸銨、聚乙烯亞胺、聚乙烯聚胺、辛基葡萄糖苷、八烷基吡咯烷酮、甘油酯、失水山梨醇、乙酸乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、巰基乙酸、谷胱甘肽、硫代乙酰胺、多巴胺、十六烷基三甲基溴化銨、氨二乙酸、氨基三乙酸、甘氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、 賴(lài)氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、組氨酸、精氨酸、鹽酸羥胺、葡萄糖、果糖、檸檬酸、甲殼素、抗壞血酸中的一種或兩種以上。功能化聚乙二醇具體可選用巰基-聚乙二醇、氨基-聚乙二醇、羧基-聚乙二醇中的一種或者兩種以上。步驟C3)中，所述的反應(yīng)試劑N為水溶性金屬無(wú)機(jī)鹽；所述的水溶性金屬無(wú)機(jī)鹽為氯化鐵、硫酸鐵、硝酸鐵、氯化亞鐵、硝酸亞鐵、硫酸亞鐵、氯化釓、硝酸釓、硫酸釓、磷酸釓中的一種或兩種以上。所述的具有MRI造影功能的水溶性材料為水溶性金屬材料、水溶性金屬氧化物材料、水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)材料中的一種或兩種以上；所述的水溶性金屬材料優(yōu)選鐵-金合金納米粒子材料、鐵-鉬合金納米粒子材料、 鐵-銀合金納米粒子材料中的一種或兩種以上；所述的水溶性金屬氧化物材料優(yōu)選納米四氧化三鐵材料、納米氧化鐵材料、納米鈷鐵氧化物材料、納米鋅鐵氧化物材料、納米鎳鐵氧化物材料、納米錳鐵氧化物材料、納米氧化釓材料、納米氧化錳材料中的一種或兩種以上；所述的水溶性無(wú)機(jī)鹽材料優(yōu)選納米氟化釓材料、納米磷酸釓材料中的一種或兩種。另一種水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，包括以下步驟
(a)選取具有MRI造影功能的水溶性材料；(b)將具有MRI造影功能的水溶性材料經(jīng)過(guò)化學(xué)試劑A修飾得到經(jīng)化學(xué)試劑A修飾的具有MRI造影功能的水溶性材料；所述的化學(xué)試劑A用于與具有MRI造影功能的水溶性材料經(jīng)物理反應(yīng)或者化學(xué)反應(yīng)連接在具有MRI造影功能的水溶性材料表面，并提供用于下一步反應(yīng)的官能團(tuán)；(c)將步驟(a)中具有MRI造影功能的水溶性材料或者步驟(b)中經(jīng)化學(xué)試劑A 修飾的具有MRI造影功能的水溶性材料與具有CT造影功能的水溶性材料或者能形成具有 CT造影功能的水溶性材料的反應(yīng)試劑B發(fā)生反應(yīng)形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，得到復(fù)合結(jié)構(gòu)的兼具M(jìn)RI 和CT造影功能的水溶性納米復(fù)合材料。為了得到更好的發(fā)明效果，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)選所述的化學(xué)試劑A用于與具有MRI造影功能的水溶性材料經(jīng)物理反應(yīng)或者化學(xué)反應(yīng)連接在具有MRI造影功能的水溶性材料表面，連接主要通過(guò)化學(xué)試劑A與具有MRI造影功能的水溶性材料表面之間的相互作用而形成的，如通過(guò)靜電吸附或者化學(xué)鍵的形式。所述的具有MRI造影功能的水溶性材料的表面或者經(jīng)化學(xué)試劑A修飾的具有MRI 造影功能的水溶性材料中的化學(xué)試劑A的官能團(tuán)能夠與具有CT造影功能的水溶性材料或者反應(yīng)試劑B發(fā)生物理反應(yīng)或者化學(xué)反應(yīng)，使得具有MRI造影功能的水溶性材料與具有CT 造影功能的水溶性材料連接在一起形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，反應(yīng)試劑B在形成具有CT造影功能的水溶性材料時(shí)，可以選擇加入一些常用試劑，具體可選用氫氧化鈉水溶液、氨水、硼氫酸鈉等。 所述的復(fù)合結(jié)構(gòu)為具有MRI造影功能的水溶性材料與具有CT造影功能的水溶性材料通過(guò)靜電吸附或者化學(xué)鍵合連接形成的結(jié)構(gòu)。步驟(a)中，選取的具有MRI造影功能的水溶性材料需要具有良好的水溶性，所述的具有MRI造影功能的水溶性材料為水溶性金屬材料、水溶性金屬氧化物材料、水溶性無(wú)機(jī)鹽材料、水溶性樹(shù)狀大分子螯合物中的一種或兩種以上；所述的水溶性金屬材料優(yōu)選為鐵-金合金納米粒子材料、鐵-鉬合金納米粒子材料、鐵-銀合金納米粒子材料中的一種或兩種以上；所述的水溶性金屬氧化物材料優(yōu)選為納米四氧化三鐵材料、納米氧化鐵材料、納米鈷鐵氧化物材料、納米鋅鐵氧化物材料、納米鎳鐵氧化物材料、納米錳鐵氧化物材料、納米氧化釓材料、納米氧化錳材料中的一種或兩種以上；所述的水溶性無(wú)機(jī)鹽材料優(yōu)選為納米氟化釓材料、納米磷酸釓材料中的一種或兩種；所述的水溶性樹(shù)狀大分子螯合物優(yōu)選為二乙烯五胺乙酸釓材料(Gd-DTPA)、 透明質(zhì)酸修飾的二乙烯五胺乙酸釓材料(Gd-DTPA-HA)、N，N’，N”，N”’ -四乙酸釓材料 (Gd-DOTA)、聚酰胺胺-釓材料(PAMAM-Gd)、聚酰胺胺-鐵材料(PAMAM-Fe)中的一種或兩種以上。步驟(b)中，所述的化學(xué)試劑A為含氨基、酰胺基、巰基、羧基、羥基中的一種或多種基團(tuán)的化合物；含氨基、酰胺基、巰基、羧基、羥基中的一種或多種基團(tuán)的化合物為聚乙二醇、功能化聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、椰子油酰醇胺、聚氧乙烯、 2-丙烯酰胺基十六烷磺酸銨、聚乙烯亞胺、聚乙烯聚胺、辛基葡萄糖苷、八烷基吡咯烷酮、甘油酯、失水山梨醇、乙酸乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、巰基乙酸、谷胱甘肽、硫代乙酰胺、多巴胺、十六烷基三甲基溴化銨、氨二乙酸、氨基三乙酸、甘氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、 賴(lài)氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、組氨酸、精氨酸、鹽酸羥胺、葡萄糖、果糖、檸檬酸、甲殼素、抗壞血酸中的一種或兩種以上。功能化聚乙二醇具體可選用巰基-聚乙二醇、氨基-聚乙二醇、羧基-聚乙二醇中的一種或者兩種以上。步驟(c)中，所述的反應(yīng)試劑B為水溶性金屬無(wú)機(jī)鹽；所述的水溶性金屬無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選為氯金酸、氯化金、氯鉬酸、氯化鉬、硝酸銀、氧氯化鋯、氯化鋇、硝酸鋇、硫酸鉀、硫酸鈉、 硫化鈉、硫代硫酸鈉、檸檬酸鉍、硝酸鉍、氯化鉍中的一種或兩種以上。所述的具有CT造影功能的水溶性材料優(yōu)選為水溶性金屬材料、水溶性金屬氧化物材料、水溶性無(wú)機(jī)鹽類(lèi)材料中的一種或兩種以上；所述的水溶性金屬材料優(yōu)選為金納米粒子材料、鉬納米粒子材料、銀納米粒子材料中的一種或兩種以上；所述的水溶性金屬氧化物材料優(yōu)選為納米二氧化鋯材料；所述的水溶性無(wú)機(jī)鹽材料優(yōu)選為納米硫酸鋇材料、納米硫化鉍材料中的一種或兩種。對(duì)于含釓的水溶性材料(即釓試劑)主要作為具有MRI造影功能的水溶性材料，當(dāng)釓試劑已復(fù)合有具有CT造影功能的水溶性材料時(shí)，再與具有CT造影功能的水溶性材料復(fù)合形成兼具M(jìn)RI和CT造影功能的水溶性納米復(fù)合材料，可以一定程度上提高CT造影信號(hào)。步驟(1)、步驟(c)中的部分具有CT造影功能的水溶性材料和步驟(a)、步驟(3) 中的部分具有MRI造影功能的水溶性材料的制備過(guò)程可以采用現(xiàn)有技術(shù)實(shí)現(xiàn)(可參考文獻(xiàn) “Na H. B. , Song I.C. , and Hyeon Τ. Inorganic Nanoparticles for MRI Contrast Agents. Adv. Mater. 2009，21，2133-2148. ” ；文獻(xiàn) “Hao R. , Xing R. , Xu Z.，et al.， Synthesis, Functionalization, and Biomedical Applications of Multifunctional Magnetic Nanoparticles. Adv. Mater. 2010，22 (25)，27四_2742” ；文獻(xiàn) “Rabin 0.，Manuel Perez J. , Grimm J. , et al. , An X-ray computed tomography imaging agent based on long-circulating bismuth sulphide nanoparticles，NAT. MATER. 2006，5，118—122”;專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)為CN101912623A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)；專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)為CN 101979096A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)； 專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)為CN 101732733A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)，等等)。為了使反應(yīng)高效、少污染的合成生物相容性?xún)?yōu)良的目標(biāo)產(chǎn)品，步驟O)、C3)和步驟(b)、(c)中的反應(yīng)優(yōu)選在水溶液或水與其它溶劑的混合體系中進(jìn)行，可將各原料配置成水溶液，調(diào)節(jié)PH在適宜的范圍內(nèi)，按照化學(xué)反應(yīng)的計(jì)量比，加入相應(yīng)濃度的反應(yīng)物，以利于反應(yīng)的進(jìn)行。所述的制備方法制備的水溶性納米復(fù)合材料，具有水溶性好、結(jié)構(gòu)性能穩(wěn)定、生物相容性好、CT/MRI造影靈敏準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)。所述的水溶性納米復(fù)合材料可作為CT/MRI雙模式醫(yī)學(xué)造影劑，應(yīng)用于CT/MRI雙模式醫(yī)學(xué)成像檢測(cè)診斷，特別應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞的雙模式醫(yī)學(xué)成像檢測(cè)，從而克服單一模式醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段中專(zhuān)用造影劑敏感性和特異性不夠高的缺陷，拓展了造影劑的使用范圍，并且可以有效提高醫(yī)學(xué)成像檢測(cè)診斷技術(shù)的靈敏性和準(zhǔn)確性。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明水溶性納米復(fù)合材料的制備方法通過(guò)水相反應(yīng)制備水溶性納米復(fù)合材料， 其制備工藝簡(jiǎn)單、可控性好、重現(xiàn)性好，并且生產(chǎn)效率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有很好的效
■、Λ
frff. ο通過(guò)該方法制備的水溶性納米復(fù)合材料具有水溶性好、結(jié)構(gòu)性能穩(wěn)定、生物相容性好、CT/MRI造影靈敏準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，適用于作為CT/MRI雙模式醫(yī)學(xué)成像檢測(cè)診斷的輔助造影劑，特別適用于腫瘤細(xì)胞的雙模式醫(yī)學(xué)成像檢測(cè)。通過(guò)建立CT/MRI雙模式成像水溶性納米復(fù)合材料的不同制備方法，有效提高目標(biāo)產(chǎn)物的CT/MRI造影功能和使用范圍，使水溶性納米復(fù)合材料具備靈敏度高、檢測(cè)準(zhǔn)確性好等優(yōu)點(diǎn)，可滿(mǎn)足雙模式醫(yī)學(xué)成像技術(shù)在醫(yī)學(xué)診斷中的需求，將具有非常廣闊的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式下面，通過(guò)實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不限定于此。實(shí)施例1 PAMAM-Ag/Gd203水溶性納米復(fù)合材料的制備取IOOmL 3mmol/L的聚酰胺胺-銀(PAMAM-Ag)水溶液(聚酰胺胺-銀材料的制備方法參考文獻(xiàn)“Hui Liu, Han Wang, Rui Guo, et al. , Size-controlled synthesis of dendrimer-stabilized silver nanoparticles for X-ray computed tomography
8imaging applications, Polym. Chem.，2010，1，1677—1683”)，然后加入 5mL 濃度為 lmmol/L的納米Gd2O3的水溶液(水溶性納米Gd2O3的制備方法參考文獻(xiàn)“M. -A. Fortin, R. M. Petoral, Jr, F. Soderlind, et al. ， Polyethylene glycol-covered ultra-small Gd2O3 nanoparticles for positive contrast at 1. 5 T magnetic resonance clinical scanning Nanotechnology2007,18，395501” 或公開(kāi)號(hào)為 CN 101018568A 的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng))，室溫25°C攪拌池，得到PAMAM-AgAM2O3水溶性納米復(fù)合材料。適量的水溶性納米Gd2O3 與樹(shù)狀大分子聚酰胺胺-銀可通過(guò)氫鍵等作用力穩(wěn)定結(jié)合，形成復(fù)合Gd2O3的PAMAM-Ag樹(shù)狀大分子結(jié)構(gòu)，其中，Ag納米粒子作為CT造影組分，Gd2O3納米粒子作為MRI-T1造影組分， 該P(yáng)AMAM-AgAM2O3水溶性納米復(fù)合材料同時(shí)具有優(yōu)良的ClVMRI-T1造影功能。實(shí)施例2碘海醇/Fe3O4水溶性納米復(fù)合材料的制備取市售的碘海醇(碘海醇注射液，寧波市天衡制藥有限公司)IOmg溶于IOOmL水中得到碘海醇水溶液，然后向碘海醇水溶液逐滴加入IOmL的lOmmol/L的FeCl3水溶液和 IOmL的20mmol/L的FeCl2水溶液，使用lmol/L的氨水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6. 50，得到混合溶液，上述混合溶液在通常體系中室溫25°C水解池，得到碘海醇/Fe3O4水溶性納米復(fù)合材料。適量的!^e3O4通過(guò)氫鍵等作用力穩(wěn)定結(jié)合在碘海醇表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，碘海醇作為CT造影組分，F(xiàn)e3O4納米粒子作為MRI-T2造影組分，該碘海醇 /Fe3O4水溶性納米復(fù)合材料同時(shí)具有一定優(yōu)良的CT/MRI-T2造影功能。實(shí)施例3 Au/Fe304水溶性納米復(fù)合材料的制備取IOOmL新鮮制備的5mmol/L的金(Au)納米粒子溶液(金納米粒子溶液的制備方法參考文獻(xiàn)"Chie Kojima, Yasuhito Umeda, Mikako Ogawa, et al. , X-ray computed tomography contrast agents prepared by seeded growth of gold nanoparticles in PEGylated dendrimer. 2010，Nanotechnology，21，245104”，)，力口入 0. ImL 5mmol/L 半胱氨酸水溶液攪拌1 對(duì)其進(jìn)行表面修飾，使用0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6. 50，形成穩(wěn)定的Au-S化學(xué)鍵。然后逐滴加入IOmL的lOmmol/L的!^eCl3水溶液和IOmL 的20mmol/L的FeCl2水溶液，上述溶液在通常體系中室溫25°C水解池，得到Au/Fe304水溶性納米復(fù)合材料。形成的狗304納米粒子通過(guò)氫鍵、靜電吸附等作用力穩(wěn)定結(jié)合在金納米粒子表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，Au納米粒子作為CT造影組分，F(xiàn)e3O4 納米粒子作為MRI-T2造影組分，該Au/Fe304水溶性納米復(fù)合材料同時(shí)具有一定優(yōu)良的CT/ MRI-T2造影功能。實(shí)施例4 Pt-AgZ^e2O3水溶性納米復(fù)合材料的制備取IOOmL去離子水，逐滴加入2mL濃度為2mmol/L的硝酸銀水溶液和2mL濃度為 5mmol/L的氯化鉬水溶液，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入ImL濃度為5mmol/L的硼氫化鈉水溶液，充分?jǐn)嚢?，在硼氫化鈉的強(qiáng)還原作用得到Ag(O)和Pt(O)，獲得含Pt-^Vg合金納米粒子的溶液，Pt-Ag合金納米粒子可以增強(qiáng)材料的CT造影效果。向含Pt-Ag合金納米粒子的溶液中加入0. ImL 5mmol/L巰基乙酸水溶液攪拌1 對(duì)其進(jìn)行表面修飾，然后使用 0. lmol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到5. 87，形成穩(wěn)定的Ag_S、Pt-S化學(xué)鍵。巰基乙酸中的羧基能與鐵離子相互作用，再逐滴加入IOmL的30mmol/L的!^eCl3水溶液，室溫25°C 水解池，得到Pt-AgZ^e2O3水溶性納米復(fù)合材料。形成的!^e2O3納米粒子穩(wěn)定結(jié)合在鉬銀合金納米粒子表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，Pt-Ag (鉬-銀)合金納米粒子作為CT造影組分，F(xiàn)e2O3納米粒子作為MRI-T2造影組分，該P(yáng)t-AgZ^e2O3水溶性納米復(fù)合材料同時(shí)具有一定優(yōu)良的CT/MRI-T2造影功能。實(shí)施例5 Au-Bi2S3Z^e3O4水溶性納米復(fù)合材料的制備取IOOmL 5mmol/L的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修飾的硫化鉍(Bij3)納米粒子溶液 (PVP修飾的Bij3納米粒子溶液的制備方法參考文獻(xiàn)“Rabin 0. ,Manuel Perez J. , Grimm J. ,et al. ,An X-ray computed tomography imaging agent based on long-circulating bismuth sulphide nanoparticles, NAT. MATER. 2006，5，118-122”，)，用 0. 5mol/L 的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 50，逐滴加入2mL濃度為5mmol/L的氯化金水溶液，得到混合溶液， 然后向上述混合溶液中加入5mmol/L的ImL的硼氫化鈉水溶液，充分?jǐn)嚢?，得到含Au-Bij3 納米復(fù)合粒子的溶液。硼氫化鈉的強(qiáng)還原作用將AuC14_中的Au(III)得到Au(0)，在PVP 的穩(wěn)定和分散作用下，形成的Au納米粒子通過(guò)Au-S鍵與Bij3納米粒子形成穩(wěn)定的水溶性 Au-Bi2S3納米復(fù)合粒子，可以增強(qiáng)材料的CT造影效果。將含Au-Bij3納米復(fù)合粒子的溶液用氨水調(diào)節(jié)PH值至8. 0，然后逐滴加入IOmL的10mmol/L的!^eCl3水溶液和IOmL的20mmol/ L的FeCl2水溶液，上述溶液在通常體系中室溫25°C水解池，得到Au-Bi2S3Z^e3O4水溶性納米復(fù)合材料。形成的I^e3O4納米粒子與PVP通過(guò)氫鍵作用連接，進(jìn)而結(jié)合在A(yíng)u-Bij3復(fù)合納米粒子表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，Au-Bij3復(fù)合納米粒子作為CT造影組分，F(xiàn)e3O4納米粒子作為MRI-T2造影組分，該Au-Bi2S3Z^e3O4水溶性納米復(fù)合材料同時(shí)具有一定優(yōu)良的CT/MRI-T2造影功能。實(shí)施例6 Au-碘海醇/狗304水溶性納米復(fù)合材料的制備取IOOmL碘海醇包裹的水溶性金(Au)納米粒子的水溶液(采用公開(kāi)號(hào)為 CN101732733A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中實(shí)施例1中當(dāng)取0. 38mL碘海醇溶液時(shí)得到的反應(yīng)體系自然冷卻至室溫的制備方法制備的碘海醇包裹的水溶性金(Au)納米粒子水溶液)，此溶液可通過(guò)少量碘海醇的添加增強(qiáng)材料的CT造影效果。然后加入IOmL的lOmmol/L的FeCl3水溶液和IOmL的20mmol/L的!^Cl2水溶液，使用0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH 值到6. 50,上述溶液在通常體系中室溫25°C水解3h，得到Au-碘海醇/ 水溶性納米復(fù)合材料，形成的狗304通過(guò)氫鍵作用穩(wěn)定結(jié)合在碘海醇表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，Au-碘海醇復(fù)合材料作為CT造影組分，F(xiàn)e3O4納米粒子作為MRI-T2造影組分， 該Au-碘海醇/狗304水溶性納米復(fù)合材料具有優(yōu)良的CT/MRI-T2造影功能。實(shí)施例7 !^e3CVAu納米復(fù)合材料的制備取IOOmL去離子水，加入IOmL的10mmol/L的!^eCl3水溶液和IOmL的20mmol/L的 FeCl2水溶液，使用0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至8. 0，在65°C下水解3h， 得到四氧化三鐵(狗304)水溶性納米復(fù)合材料。然后依次逐滴加入ImL濃度為5mmol/L的氯金酸水溶液和3mL濃度為lOmmol/L檸檬酸水溶液，上述溶液在常溫25°C下敞開(kāi)體系中水解他，得到!^3O4Au水溶性納米復(fù)合材料。檸檬酸通過(guò)其羧基和羥基連接到!^e3O4納米粒子的表面，將Au (III)還原成Au(O)。形成的金納米粒子通過(guò)靜電吸附作用穩(wěn)定結(jié)合在!^e3O4 納米粒子表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中狗304納米粒子作為MRI-T2造影組分，Au納米粒子作為CT造影組分，該四氧化三鐵(Fe3O4)/Au水溶性納米復(fù)合材料具有優(yōu)良的MRI-T2/CT造影功能。實(shí)施例8 Mr^e2O4Ag水溶性納米復(fù)合材料的制備
取100mL、5mmol/L的錳鐵氧化物(Mr^e2O4)納米粒子的水溶液(采用公開(kāi)號(hào)為 CN101056815A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中的實(shí)施例2的制備方法制備的粒徑為9nm的Mr^e2O4納米粒子)，然后依次逐滴加入ImL濃度為5mmol/L的硝酸銀水溶液和3mL濃度為lOmmol/L抗壞血酸水溶液，調(diào)節(jié)溶液的PH值至9. 0，上述溶液在常溫25°C下敞開(kāi)體系中水解8h，得到 MnFe2O4Ag水溶性納米復(fù)合材料?？箟难嵬ㄟ^(guò)其羧基和羥基連接到錳鐵氧化物納米粒子的表面，將Ag(I)還原成Ag(O)。形成的銀納米粒子通過(guò)靜電吸附作用穩(wěn)定結(jié)合在錳鐵氧化物納米粒子表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，Mr^e2O4納米粒子作為MRI-T2 造影組分，Ag納米粒子作為CT造影組分，該Mr^e2O4Ag水溶性納米復(fù)合材料具有優(yōu)良的 MRI-T2/CT造影功能。實(shí)施例9 CoFe2O4Au水溶性納米復(fù)合材料的制備取100mL、5mmol/L的鈷鐵氧化物(CoFii2O4)納米粒子的水溶液(采用公開(kāi)號(hào)為 CN101056815A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中的實(shí)施例3的制備方法制備的Coi^e2O4納米粒子)，加入 ImL濃度為5mmol/L的巰基乙酸水溶液攪拌1 對(duì)其進(jìn)行表面修飾，lmol/L的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)溶液的PH值到5. 80，巰基乙酸中的羧基和鈷鐵氧化物納米粒子的表面相互作用能夠形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，然后依次逐滴加入ImL濃度為5mmol/L的氯金酸水溶液和3mL濃度為 lOmmol/L鹽酸羥胺水溶液，將AuC14_中的Au (III)還原成Au (0)，將上述混合溶液在常溫 25°C下敞開(kāi)體系中水解他，得到Coi^204/Au水溶性納米復(fù)合材料。形成的金納米粒子通過(guò) Au-S鍵穩(wěn)定結(jié)合在鈷鐵氧化物納米粒子表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中， CoFe2O4納米粒子作為MRI-T2造影組分，Au納米粒子作為CT造影組分，該Cc^e204/Au水溶性納米復(fù)合材料具有優(yōu)良的MRI-T2/CT造影功能。實(shí)施例10 NiFe2O4Au水溶性納米復(fù)合材料的制備取100mL、5mmol/L的鎳鐵氧化物(NiFii2O4)納米粒子的水溶液(采用公開(kāi)號(hào)為 CNlO 1056815A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中的實(shí)施例3的制備方法制備的Mi^e2O4納米粒子)，加入5mL 3mmol/L的十六烷基三甲基溴化銨(CTA^水溶液攪拌他對(duì)其進(jìn)行表面修飾。用 0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到7. 20，加入ImL濃度為5mmol/L的氯金酸水溶液，充分?jǐn)嚢?，CTAB包裹的鎳鐵氧化物納米粒子帶正電荷，AuCl4-通過(guò)靜電吸引作用吸附在鎳鐵氧化物納米粒子表面，然后加入5mmol/L的IOmL檸檬酸水溶液，得到混合溶液，將上述混合溶液在常溫25°C下敞開(kāi)體系中水解他，得到Nii^2O4Au水溶性納米復(fù)合材料。在檸檬酸的還原作用下，AuC14_中的Au(III)被還原成Au(O)。形成的金納米粒子通過(guò)靜電吸附作用穩(wěn)定結(jié)合在鐵氧化物納米粒子表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中， NiFe2O4納米粒子作為MRI-T2造影組分，Au納米粒子作為CT造影組分，該Nii^204/Au水溶性納米復(fù)合材料具有優(yōu)良的MRI-T2/CT造影功能。實(shí)施例11 S^e2O4ArO2水溶性納米復(fù)合材料的制備取IOOmLUOmmol/L的鋅鐵氧化物(ZnFii2O4)納米粒子的水溶液(ZnFii2O4 納米粒子的制備方法參考文獻(xiàn) “C. Barcena, A. K. Sra, G. S. Chaubey, et al.，Zinc superparamagnetic iron oxide, Ch em. Commun · ,2008,2224-2226，，，)，然后再力口入 0. ImL 5mmol/L氨二乙酸水溶液攪拌1 對(duì)其進(jìn)行表面修飾，使用0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的PH值到8.0，得到混合溶液，通過(guò)氨二乙酸的一羧基與S^e2O4表面相互作用形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。在上述混合溶液體系中逐滴加入6mL濃度為50mmol/L的氧氯化鋯水溶液后，在反應(yīng)釜密閉體系中200°C水解他，得到S^e2O4AiO2水溶性納米復(fù)合材料。因此，由于氨二乙酸的另一羧基與氨基易和鋯原子形成雙齒配位化合物，納米二氧化鋯膠體能夠結(jié)合在S^e2O4納米粒子表面，形成完全或者不完全包覆的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，ZnFe2O4納米粒子作為MRI-T2造影組分，ZrO2納米粒子作為CT造影組分，該S^e2O4AiO2水溶性納米復(fù)合材料具有優(yōu)良的MRI-T2/CT造影功能。實(shí)施例12 Gd-DOTA/Au水溶性納米復(fù)合材料的制備取100mL、1. 5mmol/L的樹(shù)狀大分子Gd-DOTA的水溶液(樹(shù)狀大分子Gd-DOTA的制備方法參考文獻(xiàn)"J. _L. Bridot,A.-C. Faure, S. Laurent, et al. ,Hybrid Gadolinium Oxide Nanoparticles :Multimodal Contrast Agents for in Vivo Imaging, J. Am. Chem. Soc., 2007，129,5076-5084”’)，然后依次逐滴加入ImL濃度為5mmol/L的氯金酸水溶液和ImL濃度為5mmol/L的NaBH4水溶液，得到混合溶液，將上述混合溶液在常溫25°C下敞開(kāi)體系中水解8h，將AuCl4-中的Au (III)還原成Au (0)，得到Gd-D0TA/Au水溶性納米復(fù)合材料。形成的金納米粒子將通過(guò)氫鍵和靜電吸附作用結(jié)合到樹(shù)狀大分子Gd-DOTA上，形成穩(wěn)定的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，樹(shù)狀大分子Gd-DOTA作為MRI-T1造影組分，Au納米粒子作為CT造影組分，該 Gd-D0TA/Au水溶性納米復(fù)合材料同時(shí)具有優(yōu)良的MRI-IVCT造影功能。實(shí)施例13 Gd-PAMAM/Bi2S3水溶性復(fù)合材料的制備取1 OOmL、Immo 1 /L的樹(shù)狀大分子Gd-ΡΑΜΑΜ的水溶液(樹(shù)狀大分子Gd-PAMAM M ^ Tj ^ ^ JCMuI- Henry Bryant Jr. , Martin W. Brechbiel, Chuanchu Wu, et
al. , Synthesis and relaxometry of high-generation(G = 5,7,9, and 10)PAMAM dendrimer-DOTA-gado1 inium chelates,Journal of Magnetic Resonance Imaging,1999, 9 (2)，348-352”)，然后逐滴加入ImL濃度為5mmol/L的檸檬酸鉍水溶液，用氨水調(diào)節(jié)pH值到8. 50，再加入5mL濃度為15mmol/L的硫化鈉水溶液，得到混合溶液，將上述混合溶液在常溫25°C下敞開(kāi)體系中攪拌12h，得到Gd-PAMAM/Bi2&水溶性納米復(fù)合材料。形成的Bij3 納米粒子將通過(guò)氫鍵和靜電吸附作用結(jié)合到樹(shù)狀大分子Gd-PAMAM上，形成穩(wěn)定的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，樹(shù)狀大分子Gd-PAMAM作為MRI-T1造影組分，Bi2S3納米粒子作為CT造影組分，該 Gd-PAMAM/Bi2S3水溶性納米復(fù)合材料同時(shí)具有優(yōu)良的MRI-I^/CT造影功能。實(shí)施例14 Gd-DTPA/BaS04水溶性復(fù)合材料的制備取IOOmLU. 5mmol/L的大分子Gd-DTPA的水溶液(大分子Gd-DTPA的制備方法參考公開(kāi)號(hào)為CN 101845112A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng))，加入IOmL濃度為5mmol/L水溶性的硫酸鋇納米粒子的水溶液(硫酸鋇納米粒子的制備方法可參考文獻(xiàn)“L.Qi，J. Ma, H. Cheng, et al.,Preparation of BaSO4 nanoparticles in non-ionic w/o microemulsions,Colloids Surfaces, A =Physicochem. Eng. Aspects, 1996，108，117-126” 等)，得到混合溶液，上述混合溶液在常溫25°C下敞開(kāi)體系中攪拌12h，得到Gd-DTPA/BaS04水溶性復(fù)合材料。適量的 BaSO4納米粒子通過(guò)氫鍵等作用結(jié)合到大分子Gd-DTPA上，形成穩(wěn)定的復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中，樹(shù)狀大分子Gd-DTPA作為MRI-T1造影組分，水溶性BaSO4納米粒子作為CT造影組分，該Gd-DTPA/ BaSO4水溶性復(fù)合材料相對(duì)于普通的BaSO4鹽具有更強(qiáng)的CT造影信號(hào)，具有優(yōu)良的MRI-T1/ CT造影功能。實(shí)施例15 !^e3O4-Gd (DPTA)/Pt水溶性復(fù)合材料的制備取100mL、2mmol/L的連接有二乙烯五胺乙酸釓(Gd-DPTA)的四氧化三鐵(Fii3O4)納米粒子的水溶液(連接Gd-DPTA的!^e3O4納米粒子可采用公開(kāi)號(hào)為CN 101912623A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)實(shí)施例3的制備方法制備)，加入0. Ig 2-丙烯酰胺基十六烷磺酸銨表面活性劑提高水溶性，向上述溶液逐滴加入ImL濃度為5mmol/L的氯鉬酸水溶液，充分?jǐn)嚢?，PtCl62.通過(guò)靜電吸引作用吸附在復(fù)合納米粒子表面，然后加入5mmol/L的ImL硼氫化鈉水溶液，室溫 25°C下敞開(kāi)體系中水解他，得到!^e3O4-Gd(DPTA)/Pt水溶性復(fù)合材料。在硼氫化鈉的強(qiáng)還原作用下，結(jié)合到I^e3O4-Gd(DPTA)復(fù)合物上的Pt(IV)被還原成Pt (0)，還原得到的鉬納米粒子將通過(guò)氫鍵等鍵合作用結(jié)合到連接該!^e3O4-Gd(DPTA)復(fù)合物上。分別利用!^e3O4的T2 造影功能和Gd(DPTA)的T1造影功能，可有效提高M(jìn)RI在診斷中的準(zhǔn)確度和靈敏度，Pt納米粒子作為CT造影組分，從而獲得具有優(yōu)良的MRI/CT造影功能的納米復(fù)合材料。
本發(fā)明雖然以較佳實(shí)施例公開(kāi)如上，但其并不是用來(lái)限定權(quán)利要求，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，都可以做出可能的變動(dòng)和修改，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以本發(fā)明權(quán)利要求所界定的范圍為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，包括以下步驟(1)選取具有CT造影功能的水溶性材料；(2)將具有CT造影功能的水溶性材料經(jīng)過(guò)化學(xué)試劑M修飾得到經(jīng)化學(xué)試劑M修飾的具有CT造影功能的水溶性材料；所述的化學(xué)試劑M用于與具有CT造影功能的水溶性材料經(jīng)物理反應(yīng)或者化學(xué)反應(yīng)連接在具有CT造影功能的水溶性材料表面，并提供用于下一步反應(yīng)的官能團(tuán)；(3)將步驟(1)中具有CT造影功能的水溶性材料或者步驟( 中經(jīng)化學(xué)試劑M修飾的具有CT造影功能的水溶性材料與具有MRI造影功能的水溶性材料或者能形成具有MRI造影功能的水溶性材料的反應(yīng)試劑N發(fā)生反應(yīng)形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，得到復(fù)合結(jié)構(gòu)的兼具M(jìn)RI和CT 造影功能的水溶性納米復(fù)合材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于，所述的復(fù)合結(jié)構(gòu)為具有CT造影功能的水溶性材料與具有MRI造影功能的水溶性材料通過(guò)靜電吸附或者化學(xué)鍵合連接形成的結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于，步驟⑴中， 所述的具有CT造影功能的水溶性材料為金納米粒子材料、鉬納米粒子材料、銀納米粒子材料、納米二氧化鋯材料、納米硫酸鋇材料、納米硫化鉍材料、泛影葡胺材料、碘海醇材料、碘普胺材料、碘曲倫材料、碘化油材料、聚酰胺胺-金材料、聚酰胺胺-鉬材料、聚酰胺胺-銀材料、聚酰胺胺-碘材料中的一種或者兩種以上；或者，步驟O)中，所述的化學(xué)試劑M為聚乙二醇、巰基-聚乙二醇、氨基-聚乙二醇、 羧基-聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、椰子油酰醇胺、聚氧乙烯、2-丙烯酰胺基十六烷磺酸銨、聚乙烯亞胺、聚乙烯聚胺、辛基葡萄糖苷、八烷基吡咯烷酮、甘油酯、失水山梨醇、乙酸乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、巰基乙酸、谷胱甘肽、硫代乙酰胺、 多巴胺、十六烷基三甲基溴化銨、氨二乙酸、氨基三乙酸、甘氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、賴(lài)氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、組氨酸、精氨酸、鹽酸羥胺、葡萄糖、果糖、 檸檬酸、甲殼素、抗壞血酸中的一種或兩種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于，步驟(3)中， 所述的反應(yīng)試劑N為氯化鐵、硫酸鐵、硝酸鐵、氯化亞鐵、硝酸亞鐵、硫酸亞鐵、氯化釓、硝酸釓、硫酸釓、磷酸釓中的一種或兩種以上；或者，步驟(3)中，所述的具有MRI造影功能的水溶性材料為鐵-金合金納米粒子材料、鐵-鉬合金納米粒子材料、鐵-銀合金納米粒子材料、納米四氧化三鐵材料、納米氧化鐵材料、納米鈷鐵氧化物材料、納米鋅鐵氧化物材料、納米鎳鐵氧化物材料、納米錳鐵氧化物材料、納米氧化釓材料、納米氧化錳材料、納米氟化釓材料、納米磷酸釓材料中的一種或兩種以上。
5.一種水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，包括以下步驟(a)選取具有MRI造影功能的水溶性材料；(b)將具有MRI造影功能的水溶性材料經(jīng)過(guò)化學(xué)試劑A修飾得到經(jīng)化學(xué)試劑A修飾的具有MRI造影功能的水溶性材料；所述的化學(xué)試劑A用于與具有MRI造影功能的水溶性材料經(jīng)物理反應(yīng)或者化學(xué)反應(yīng)連接在具有MRI造影功能的水溶性材料表面，并提供用于下一步反應(yīng)的官能團(tuán)；(c)將步驟(a)中具有MRI造影功能的水溶性材料或者步驟(b)中經(jīng)化學(xué)試劑A修飾的具有MRI造影功能的水溶性材料與具有CT造影功能的水溶性材料或者能形成具有CT造影功能的水溶性材料的反應(yīng)試劑B發(fā)生反應(yīng)形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，得到復(fù)合結(jié)構(gòu)的兼具M(jìn)RI和CT 造影功能的水溶性納米復(fù)合材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于，所述的復(fù)合結(jié)構(gòu)為具有MRI造影功能的水溶性材料與具有CT造影功能的水溶性材料通過(guò)靜電吸附或者化學(xué)鍵合連接形成的結(jié)構(gòu)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于，步驟(a)中， 所述的具有MRI造影功能的水溶性材料為鐵-金合金納米粒子材料、鐵-鉬合金納米粒子材料、鐵-銀合金納米粒子材料、納米四氧化三鐵材料、納米氧化鐵材料、納米鈷鐵氧化物材料、納米鋅鐵氧化物材料、納米鎳鐵氧化物材料、納米錳鐵氧化物材料、納米氧化釓材料、 納米氧化錳材料、納米氟化釓材料、納米磷酸釓材料、二乙烯五胺乙酸釓材料、透明質(zhì)酸修飾的二乙烯五胺乙酸釓材料、N，N’，N”，N”’ -四乙酸釓材料、聚酰胺胺-釓材料、聚酰胺胺-鐵材料中的一種或兩種以上；或者，步驟(b)中，所述的化學(xué)試劑A為聚乙二醇、巰基-聚乙二醇、氨基-聚乙二醇、 羧基-聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、椰子油酰醇胺、聚氧乙烯、2-丙烯酰胺基十六烷磺酸銨、聚乙烯亞胺、聚乙烯聚胺、辛基葡萄糖苷、八烷基吡咯烷酮、甘油酯、失水山梨醇、乙酸乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、巰基乙酸、谷胱甘肽、硫代乙酰胺、 多巴胺、十六烷基三甲基溴化銨、氨二乙酸、氨基三乙酸、甘氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、賴(lài)氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、組氨酸、精氨酸、鹽酸羥胺、葡萄糖、果糖、 檸檬酸、甲殼素、抗壞血酸中的一種或兩種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于，步驟(c)中， 所述的反應(yīng)試劑B為氯金酸、氯化金、氯鉬酸、氯化鉬、硝酸銀、氧氯化鋯、氯化鋇、硝酸鋇、 硫酸鉀、硫酸鈉、硫化鈉、硫代硫酸鈉、檸檬酸鉍、硝酸鉍、氯化鉍中的一種或兩種以上；或者，步驟(c)中，所述的具有CT造影功能的水溶性材料為金納米粒子材料、鉬納米粒子材料、銀納米粒子材料、納米二氧化鋯材料、納米硫酸鋇材料、納米硫化鉍材料中的一種或兩種以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的制備方法制備的水溶性納米復(fù)合材料。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的水溶性納米復(fù)合材料在作為CT/MRI雙模式醫(yī)學(xué)造影劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種水溶性納米復(fù)合材料的制備方法，以具有CT造影功能的水溶性材料或者具有MRI造影功能的水溶性材料，通過(guò)化學(xué)試劑和反應(yīng)試劑的作用下，得到復(fù)合結(jié)構(gòu)的兼具M(jìn)RI和CT造影功能的水溶性納米復(fù)合材料，復(fù)合結(jié)構(gòu)為具有CT造影功能的水溶性材料與具有MRI造影功能的水溶性材料通過(guò)靜電吸附或者化學(xué)鍵合連接形成的結(jié)構(gòu)。該制備方法具有制備簡(jiǎn)單、可控性好、生產(chǎn)效率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還公開(kāi)了該制備方法制備的水溶性納米復(fù)合材料，具有水溶性好、結(jié)構(gòu)性能穩(wěn)定、生物相容性好、CT/MRI造影靈敏準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，適用于作為CT/MRI雙模式醫(yī)學(xué)造影劑，特別適用于腫瘤細(xì)胞的雙模式醫(yī)學(xué)成像檢測(cè)。
文檔編號(hào)A61K49/10GK102327625SQ20111024112
公開(kāi)日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2011年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月19日
發(fā)明者吳愛(ài)國(guó), 張穎鑫, 聶秀青 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所