專利名稱：作為精氨酸酶抑制劑的硼酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
概括來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及精氨酸酶的抑制劑和其用于治療病理狀態(tài)的用途。迄今已識(shí)別出兩種精氨酸酶的同種型。在胞質(zhì)溶膠中表達(dá)的精氨酸酶I (ARG I)和在線粒體中表達(dá)的精氨酸酶II (ARG II)。精氨酸酶與NOS酶一起在細(xì)胞中游離精氨酸水平的調(diào)節(jié)中起重要作用。
背景技術(shù)：
已表明精氨酸酶在多種病理狀態(tài)中起作用。這些病理狀態(tài)包括(例如)勃起功能障礙、肺動(dòng)脈高壓、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟疾病、哮喘、T細(xì)胞功能障礙、缺血再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾病、傷口愈合和纖維化疾病。盡管精氨酸酶在這些疾病狀態(tài)中的作用機(jī)制仍然是正在進(jìn)行的研究的標(biāo)的，但若干研究已表明在病理疾病狀態(tài)期間精氨酸酶通常上調(diào)。例如，假定精氨酸酶活性的上調(diào)導(dǎo)致精氨酸的水平降低，后者又降低NO的水平，NO是生理學(xué)上重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，其為細(xì)胞分裂所需要，刺激增強(qiáng)的血流量且用于控制肌肉和神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。除調(diào)節(jié)NO水平的作用以外，精氨酸酶還影響重要多胺(例如腐胺、精脒和精胺)的產(chǎn)生。在精氨酸酶消耗精氨酸時(shí)產(chǎn)生鳥(niǎo)氨酸。鳥(niǎo)氨酸隨后分別經(jīng)由鳥(niǎo)氨酸脫羧酶、精脒合酶和精胺合酶轉(zhuǎn)化成腐胺、精脒和精胺。因此，精氨酸酶通過(guò)控制多胺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的細(xì)胞內(nèi)水平來(lái)控制生理學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)事件。參見(jiàn)王J-Y (Wang，J-γ);和卡西奧Jr，R.A.(Casero,Jr, R.A.)編輯；美國(guó)胡馬納出版社(Humana Press),托托瓦(Totowa),新澤西州(NJ),2006。因此，這些結(jié)果表明精氨酸酶的`抑制劑作為用于治療各種疾病狀態(tài)的候選治療劑的作用。本發(fā)明提供作為精氨酸酶`活性的抑制劑的式I化合物以及在治療中使用本發(fā)明化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供抑制精氨酸酶活性的化合物和所述化合物的醫(yī)藥上可接受的調(diào)配物，作為治療劑用于治療各種與精氨酸酶的失調(diào)或功能障礙有關(guān)的疾病狀態(tài)。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明提供符合式I的化合物。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在式I中
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中D選自由下列組成的群組:-L1-L2-CHg-CH2-^ _CH2-L1-L2 _CH2 _、_CH2_CH2_L1_L2_>_L1_CH2_CH2_L2_>-L1-CHg-L2-CH2-^ _CH2 _L1_CH2 _L2 _、_CH2_L1_CH2_>_CH2_CH2_L1_>_L2_CH2_CH2_、_CH2_L2_CH2_ 和_CH2_CH2_L2_, 其中L1和L2獨(dú)立地選自由下列組成的群組:0、NR’、S、SO、SO2和CR’ R”，其中R’和R”如權(quán)利要求1中所定義；且 當(dāng)L1和L2彼此相鄰時(shí)，那么L1和L2不同時(shí)為O、NR’、S、SO或S02。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中D是直鏈或具支鏈(C3-C5)亞烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中D是亞丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是-0H。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2、R3和R4各自為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z各自為-C(R”’)2_。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R”’是H。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物,其中l(wèi)+m+η+ρ= 3。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物,其中l(wèi)+m+η+ρ= 4。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z各自為-CR”’-，Lj存在且代表一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R”’是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z中的任一者是-NH-且其余三者中的每一者是-C (R”’)2_。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R”’是H。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中X是-NH-。
17.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z中的任一者是-N-且其余三者中的每一者是-CR”’ -,I j存在且代表一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵。
V *
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中X是-N-。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R”’是H。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物,其中l(wèi)+m+η+ρ= 4。
21.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其選自下表:
22.一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥；和醫(yī)藥上可接受的載劑。
23.一種用于抑制細(xì)胞中的精氨酸酶1、精氨酸酶II或其組合的方法，其包含使所述細(xì)胞與至少一種式I化合物接觸，
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用于抑制細(xì)胞中的精氨酸酶1、精氨酸酶II或其組合的方法，其包含使所述細(xì)胞與至少一種式I化合物接觸，
25.一種用于治療或預(yù)防個(gè)體的與精氨酸酶1、精氨酸酶II或其組合的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病或病況的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的至少一種式I化合物，
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用于治療或預(yù)防個(gè)體的與精氨酸酶1、精氨酸酶II或其組合的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病或病況的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的至少一種式I化合物，
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疾病或病況選自由下列組成的群組:肺動(dòng)脈高壓、勃起功能障礙、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟疾病、哮喘、T細(xì)胞功能障礙、缺血再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾 病、傷口愈合和纖維化疾病。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病或病況是肺動(dòng)脈高壓或勃起功能障礙。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述疾病或病況是肺動(dòng)脈高壓。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述疾病或病況是勃起功能障礙。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物選自由下列組成的群組:人類、狗、貓、馬、母牛、綿羊、爬行動(dòng)物和羊羔。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人類。
34.一種式I化合物，
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中在式I中，
36.一種式I化合物的用途，
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中在式I中，
38.一種式I化合物的用途，
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的用途，其中在式I中，
40.一種化合物，其選自下表:
全文摘要
式I化合物是精氨酸酶I和II活性的強(qiáng)效抑制劑，其中R1、R2、R3、R4、D、W、X、Y和Z在說(shuō)明書(shū)中定義。本發(fā)明還提供所述化合物的醫(yī)藥組合物以及其在治療或預(yù)防與精氨酸酶活性有關(guān)的疾病或病況中的使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/69GK103249737SQ201180057717
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2011年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月26日
發(fā)明者邁克爾·范贊特, 甘納爾·艾瑞克·小亞格德曼 申請(qǐng)人:馬爾斯公司