專利名稱：用于呼吸道疾病治療的抗膽堿能藥和4型磷酸二酯酶抑制劑的組合的制作方法
用于呼吸道疾病治療的
抗膽堿能藥和4型磷酸二酯酶抑制劑的組合
本申請是同名發(fā)明名稱的中國專利申請第200580002345.X號的 分案申請，原案國際申請?zhí)枮镻CT/EP2005/000651，國際申請日為2005 年1月24曰。
本發(fā)明涉及吸入/口服PDE4抑制劑聯(lián)合吸入的抗膽堿能支氣管擴(kuò) 張藥(毒蕈堿受體拮抗劑)的組合，優(yōu)選羅氟司特(Roflumilast)或 AWD-12-281和R，R-格隆溴銨的組合，用于呼吸道疾病的癥狀治療或預(yù) 防性治療，尤其是伴隨阻塞或炎癥的那些疾病，如慢性阻塞性肺病 (COPD)或哞喘。進(jìn)一步包括以局部應(yīng)用(吸入)的制劑呈現(xiàn)該組合 和在吸入裝置例如Novol izer +的應(yīng)用。
支氣管哮喘，在工業(yè)化國家中影響多達(dá)10%的個體，其特征在于 支氣管收縮，慢性氣道炎癥，氣道反應(yīng)過度，和粘膜水腫。氣道改造 和改變的非膽堿能、非腎上腺素能神經(jīng)傳遞可以引起不可逆的氣道阻 塞和肺功能的減退。在過去20年中支氣管哞喘作為全世界的主要公眾 健康問題出現(xiàn)。盡管數(shù)據(jù)表明目前的哞喘治療導(dǎo)致死亡率有限的降低， 但其持續(xù)作為重要的健康護(hù)理問題(Mannino等，Surveill Summ 2002; 51: 1-13)。其仍然是全世界可預(yù)防的住院治療的主導(dǎo)原因之一并導(dǎo)致 了數(shù)百萬失去的工作日。隨著哞喘發(fā)病率的提高，與該疾病相關(guān)的成 本也顯著提高。
慢性阻塞性肺病(COPD)也是非常常見的。該疾病的特征在于伴 隨炎癥反應(yīng)的漸進(jìn)性氣流受限。從全世界的數(shù)據(jù)調(diào)查來看，清楚的是 煙草不是COPD的唯一原因。全世界上升中的年齡也是特定的風(fēng)險因 素。COPD的發(fā)病率存在變化，在3%至10°/。之間，具有穩(wěn)定上升的趨勢。 盡管COPD是疾病和死亡的主導(dǎo)原因，慢慢才認(rèn)識到其是公眾健康問 題，盡管COPD上升的死亡率和大部分心血管疾病死亡率的下降(Hurd，Chest 2000; 117 (增補(bǔ)2 ) : 1S-4S )。此外，COPD給個體和社會增添 了顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
目前存在氣道炎癥是哮喘患者的主要基礎(chǔ)問題的強(qiáng)有力證據(jù)。哮 喘的病理生理學(xué)涉及分子和細(xì)胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，盡管每個單個
因素的影響在患者與患者之間很可能是不同的，取決于環(huán)境和刺激。 津喘表型發(fā)展中的主要參與者包括引發(fā)刺激物如過敏原本身，細(xì)胞如 T細(xì)胞，上皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞，這些細(xì)胞產(chǎn)生包括IL-5, GM-CSF, IL-3， IL-4和IL-13的多種細(xì)胞因子和趨化因子如嗜酸細(xì)胞活化趨化因子， 粘附分子等。了解哞喘的炎癥和免疫機(jī)理方面的最近進(jìn)展已經(jīng)表明許 多潛在的治療手段可以防止或逆轉(zhuǎn)哮喘中基礎(chǔ)性的反常。
目前，藥物治療是治療哮喘的主要支持?？衫枚绦Ш烷L效的吸 入卩2-腎上腺素能受體激動劑。目前短效J52-腎上腺素能受體激動劑 基于按需使用來用于癥狀的快速緩解。近些年來，長效的吸入p2-腎 上腺素能受體激動劑在津喘控制中具有日益提高的作用，尤其是中等 至嚴(yán)重程度的津喘患者。抗毒覃堿藥物在緩解哞喘發(fā)作中的有效性比 P2-腎上腺素能受體激動劑低(Rodrigo和Rodrigo， Chest 2002; 121:1977-87 )。然而，隨著新抗膽堿能藥噻托銨(Uotropium )的引 入，在呼吸道疾病中將極大地增加使用抗膽堿能藥。吸入的糖皮質(zhì)激 素已經(jīng)成為慢性哞喘治療的主要支持。它們是可獲得的臨床上最有效 治療但可產(chǎn)生嚴(yán)重的繼發(fā)效應(yīng)，此外，在皮質(zhì)類固醇耐藥哞喘中是無 效的。
總的來說，關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)理比哞喘知道得少得多。最近的研 究已經(jīng)極大地擴(kuò)展了對COPD潛在的發(fā)病機(jī)理的了解。因此，同意COPD 也是炎性疾病。從目前的發(fā)病機(jī)理觀點看，嗜中性粒細(xì)胞，CD8+淋巴 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及其介質(zhì)可能在C0PD的發(fā)病機(jī)理中起著決定性的作 用。
目前的控制聚焦于C0PD患者的肺功能改善。該方法中的第一步是 停止吸煙。存在減少或停止吸煙可以導(dǎo)致一些呼吸參數(shù)改善的證椐。 支氣管擴(kuò)張藥(p2-腎上腺素能受體激動劑和抗膽堿能藥)目前是癥狀治療的主要支持。短效和長效的|32-腎上腺素能受體激動劑如沙丁胺 醇，非諾特羅，沙美特羅和福莫特羅是在COPD癥狀控制中已建立的治 療劑。短效抗毒萆堿藥物中，廣泛使用異丙托銨(ipratropium)。最 近，噻托銨， 一種對M「毒萆堿受體具有特定偏好的長效抗膽堿能藥， 目前已經(jīng)引入全世界(Hansel和Barnes, Drugs Today (Bare) 2002; 38: 585-600 )?？鼓憠A能藥也可以有效地用于馬的COPD治療，2400ng/ 馬劑量的異丙托銨是COPD馬的有效支氣管擴(kuò)張藥(Duvivier等， Equine Vet J 1999; 31:20-4， Bayly等，Equine Vet J. 2002年1 月；34 (1): 36-43 )。目前，還沒有解決COPD的抗炎治療。在過去20 年中已經(jīng)可觀地增加了對COPD的全身和吸入糖皮質(zhì)激素的使用。它們 已經(jīng)得到了測試，前提是對COPD中炎癥的干預(yù)應(yīng)當(dāng)改變疾病的進(jìn)程。 盡管吸入的皮質(zhì)類固醇在嗜喘控制中具有證實的益處，但是直至最近， 它們在非哞喘性的與吸煙相關(guān)的COPD中的效用是沒有證據(jù)基礎(chǔ)的 (Bonay等，Drug Saf 2002: 25:57-71 )。吸入的糖皮質(zhì)激素對表征 COPD的炎癥過程具有相對小的影響(Adcock和Chung, Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 58-60 )。因此，它們的適應(yīng)癥是存在顯著 的支氣管擴(kuò)張藥反應(yīng)或患者具有伴隨頻繁加重的更嚴(yán)重疾病 (Alsaeedi等，Am J Med 2002; 113:59-65 )。
氣流阻塞和氣道炎癥是孝喘以及COPD的特征。盡管哞喘和COPD 中的氣道炎癥各自涉及不同的細(xì)胞類型，但都是與細(xì)胞浸潤和激活相 關(guān)的慢性炎癥性質(zhì)的疾病。盡管支氣管哮喘的主要特征在于嗜酸粒細(xì) 胞和CDl淋巴細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞、CD8淋巴細(xì)胞和巨嗟細(xì)胞在COPD 的發(fā)病機(jī)理中起主要作用。因此，涉及平滑肌松弛并且也在嗜酸粒細(xì) 胞以及嗜中性粒細(xì)胞和其他炎性和免疫活性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的PDE可能構(gòu) 成兩種疾病進(jìn)展中的基礎(chǔ)元素。這些疾病發(fā)病機(jī)理中涉及的許多事件 和機(jī)理受到環(huán)核苷酸信號途徑激活的抑制。因此，胞內(nèi)cAMP的增加干 擾了淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞激活，并阻斷 了細(xì)胞因子產(chǎn)生、細(xì)胞復(fù)制和細(xì)胞趨向炎癥部位。此外，氣道平滑肌 細(xì)胞中cAMP信號途徑的激活促進(jìn)了松弛并阻斷了平滑肌細(xì)胞復(fù)制
6(Tomlinson等，Biochem Pharmacol 1995; 49:1809-19 )，由此防
止了疾病慢性階段中觀察到的氣道改造。
PDE4屬于至少11種催化cAMP和/或cGMP水解的同工酶的超家族。 PDE4是免疫和炎癥細(xì)胞、氣道平滑肌和肺神經(jīng)中的主要cAMP代謝酶。 基于其細(xì)胞和組織分布，這種酶的選擇性抑制劑抑制了從炎癥細(xì)胞釋 放介質(zhì)(Hatzelmann和Schudt ， J Pharmacol Exp Ther 2001 ; 297:267-79, Marx等，Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:7-15, Kuss 等，J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85 )。它們在COPD的動 物模型中顯示出廣語的活性(Billah等，J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 127-37， Kuss等，J Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 373-85 )。 類別相關(guān)的副作用，主要是惡心和嘔吐，看來通過所謂的"第二代" PDE4抑制劑已經(jīng)至少部分克服。目前臨床研究有說服力地表明了 PDE4 4中制劑在嗜喘和COPD中的治療有效寸生(Dyke和Montana, Expert Opin Investig Drug 2002; 11: 1-13， Grootendorst等,Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:341-7， Spina, Drugs 2003; 63:2575-94 )。最小化或消 除有時與PDE4抑制劑相關(guān)的上述不良事件的努力包括創(chuàng)建不透入中 樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑，和通過吸入而不是口月艮來給藥PDE4抑制劑。同 工酶PDE4的抑制劑減輕了哞喘和COPD中的炎癥過程。因此，PDE4抑 制劑的這些效果使得支氣管哮喘或COPD患者的支氣管功能改善。
已經(jīng)認(rèn)可抗膽堿能藥物治療作為COPD和慢性哮喘中的重要治療 方式。本發(fā)明中所用的抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥一一毒覃堿受體拮抗劑， 是長效化合物。這種類型的任何化合物可用于該聯(lián)合治療方法中。長 效的意思是藥物對支氣管的效果持續(xù)約12小時或更長，長達(dá)24小時。 最近批準(zhǔn)的長效吸入抗膽堿能藥——瘞托銨，在整個一天24小時產(chǎn)生 持續(xù)的支氣管擴(kuò)張作用(Calverley等,Thorax 2003; 58:855-60 )。
格隆溴銨屬于所謂的抗膽堿能藥并在乙酰膽堿受體位點拮抗神經(jīng) 遞質(zhì)乙酰膽堿。該效應(yīng)導(dǎo)致顯著的支氣管擴(kuò)張和減少的粘液分泌。格 隆溴銨， 一種季銨化合物，由四種立體異構(gòu)體組成。它的粘膜吸收差， 因此降低了抗膽堿能藥的副作用(Ali-Melkkila等，Acta
7Anaesthesiol Scand 1993; 37:633-42 )。格隆溴銨在其與MH^受體 結(jié)合中不具有選擇性。然而，動力學(xué)研究表明格隆溴銨從M3毒蕈堿受 體緩慢地解離(Haddad等，Br J Pharmacol 1999; 127:413-20 )。 與噻托銨相似，這種行為解釋了格隆溴銨的相對受體選擇性及其作用 的長持續(xù)時間。實際上，存在外消旋的格隆溴銨在哮喘和COPD患者中 產(chǎn)生了顯著的和長效的支氣管擴(kuò)張效果的證據(jù)(Walker等，Chest 1987; 91: 49-51， Schroeckenstein等，J Allergy Clin Immunol 19881; 82:115-9， Gilman等，Chest 1990; 98:1095-8， Cydulka和Eme函n, Ann Emerg Med 1995; 25:470-3 )。因為哞喘和C0PD的特征在于增 加的粘液分泌，抗膽堿能藥如格隆溴銨的抗分泌效果是它們治療這些 疾病的應(yīng)用的附加優(yōu)勢。
目前對于哮喘和COPD的治療是不令人滿意的。鑒于這些疾病的高 發(fā)病率，因此高度需要改進(jìn)的、更有效和更方便的治療干預(yù)。本發(fā)明 潛在的問題是提供具有更高效力和降低副作用的這樣的改進(jìn)治療替 代。
通過包括PDE4抑制劑和抗膽堿能藥的新組合藥物解決了這個問 題，在治療效力，作用的起效和持續(xù)時間，或副作用方面，這種組合 優(yōu)于單一化合物。
令人驚訝地，已經(jīng)表明使用包括局部(吸入)抗膽堿能藥如外消 旋的格隆溴銨，或其對映體，尤其是R，R-格隆溴銨，或其非對映異構(gòu) 體，或它們生理學(xué)上可接受的鹽，和吸入/口服磷酸二酯酶(PDE) 4 抑制劑如AWD12-281或羅氟司特或它們生理學(xué)上可接受鹽的組合，導(dǎo) 致對支氣管津喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的更有效和更安全的治療， 其允許較低的劑量或降低了副作用。
兩類藥物-抗膽堿能藥(尤其是R，R-格隆溴銨)和PDE4抑制劑的 藥效特性相互補(bǔ)充，并使得對所提及疾病的治療更有效。此外，還提 高了患者的依從性。
本發(fā)明中有用的PDE4抑制劑可以是已知抑制PDE4酶的任何化合 物，并發(fā)現(xiàn)其作為高度特異性的PDE4抑制劑和其優(yōu)選用于吸入。例如，高效和選擇性PDE4抑制劑AWD 12-281的臨床前和臨床研究表明這種 該化合物具有良好的臨床前和臨床效用。在Brown Norway大鼠中，AWD 12-281抑制了過敏原誘導(dǎo)的氣道嗜酸粒細(xì)胞增多，當(dāng)肺內(nèi)給藥時，具 有7pg/kg的ID50。已知皮質(zhì)類固醇倍氯米松的ID50值是相當(dāng)?shù)?(0. lpg/kg)。由于其獨特的代謝特征，在局部(鼻或吸入)給藥后 該化合物具有合適的安全特征。當(dāng)通過吸入將AWD 12-281給予狗時， 直至最高的可行劑量(15mg/kg)也沒有誘發(fā)嘔吐，表明AWD 12-281 可用于孝喘和COPD的吸入治療(Kuss等，J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85)。
實驗部分
使用人外周血單核細(xì)胞(PBMC)研究了 R，R-格隆溴銨聯(lián)合PDE4 抑制劑對TNF分泌的影響。根據(jù)赫爾辛基和東京的國際聲明該研究通 過我們的學(xué)院倫理學(xué)委員會的批準(zhǔn)。
通過密度梯度離心從健康捐獻(xiàn)者的肝素化血樣中分離PBMC。將等 體積的Hanks緩沖液(Life Technologies, Heidelberg, Germany) 加入肝素化的全血樣品中。用最大40ml的血液/Hanks混合物覆蓋15ml Histopaque-1077 (Sigma, Deisenhofen， Germany)， 室溫離心 30 分鐘(2000rpm)。將含有PBMC的可見條帶轉(zhuǎn)移至新鮮的管中并用 Hanks-緩沖液洗涂兩次。最后，將細(xì)胞接種于含有Glutamax I ( Gibco BRL， Eggenstein)和10%月臺牛血'清(Boehringer Mannheira， Penzberg， Germany)的RPMI 1640培養(yǎng)基(Life Technologies, Heidelberg, Germany )中。分離后，將P匿在補(bǔ)充10%胎牛血清(FCS )的RPMI 1640 培養(yǎng)基中培養(yǎng)，37。C 5%0)2過夜。通過粘附方法從其他細(xì)胞中分離出 PBMC,通過更換培養(yǎng)基除去非附著細(xì)胞。
將細(xì)胞以106細(xì)胞/ml重懸浮并在24-孔組織培養(yǎng)板(Falcon Bee ton Dick謂n Labware)中以5(%1體積37°C 5。線溫育。用測 試物質(zhì)(0. 5jU/500nl培養(yǎng)基)預(yù)溫育30分鐘后，用脂多糖(LPS) (lug/ml )刺激細(xì)胞。在所示的時間，通過離心將細(xì)胞沉淀，收集上
9清液并在-80X:保持冷凍直至蛋白質(zhì)測定；通過RLT裂解緩沖液
(Qiagen， Hilden， Germany)裂解細(xì)胞并在-80。C冷凍直至分析。
通過夾層ELISA 4吏用匹酉己的抗體對(Pharmingen， Heidelberg, Germany)來進(jìn)行培養(yǎng)物上清液中的細(xì)胞因子測量。用在pH9. 5， 0. 1M 碳酸鹽緩沖液中的抗細(xì)胞因子單克隆抗體(mAb)將ELISA板
(Maxisorb， N畫)包被過夜。洗滌后，用測定稀釋液(Pharmingen， Heidelberg, Germany )將平板封閉1小時并再次洗滌。將適當(dāng)稀釋的 上清液樣品和標(biāo)準(zhǔn)品一式兩份分配，并將平板在室溫溫育2小時。將 平板洗滌，用工作檢測劑(生物素化的抗細(xì)胞因子抗體和抗生物素蛋 白-辣根過氧化物酶綴合物)溫育1小時。洗滌后，加入底物(TMB和 過氧化氫)。通過加入1M H3P0,來停止反應(yīng)。將平板在微平板閱讀器
(Dynatech)中以450nm讀板。將結(jié)果表示為化合物不存在下經(jīng)刺激 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的對照水平的百分比。
LPS-刺激后，從單核細(xì)胞釋放的基礎(chǔ)TNFa從328pg/ml提高至 7，258pg/ml。 R，R-格隆溴銨單獨沒有影響LPS-誘導(dǎo)的TNF(x釋放，直 至l(Vno1/1。 PDE4抑制劑咯利普蘭以濃度依賴性方式抑制了 TNFa的 釋放?？├仗m的1(:35值等于68. 9±15. 2nmo1/1。同時加入10nmo1/1 R，R-格隆溴銨令人驚訝地和高度顯著地將IC35降低至1.70±1.18nM
(p=0. 0151 )。
這些結(jié)果表明R， R-格隆溴銨以超加性方式顯著地和令人驚訝地 增強(qiáng)了 PDE4抑制劑的抗炎活性。
抗膽堿能藥和吸入/口服PDE4抑制劑兩者均可有效地用于治療各 種馬的氣道疾病。激活的嗜中性粒細(xì)胞慕集至COPD馬的肺，可以引起 炎癥和肺損傷。已經(jīng)證明PDE4抑制劑可以降低C0PD馬體內(nèi)的嗜中性 粒細(xì)胞活化(Rickards等，J Vet Pharmacol Ther 2001; 24: 275-81 )。
本發(fā)明涉及的聯(lián)合治療包括給藥PDE4抑制劑和長效抗膽堿能支 氣管擴(kuò)張藥來防止肺疾病事件的發(fā)作或來治療現(xiàn)存的病癥和來減輕氣 道炎癥。可以以單個劑型一起給藥化合物，或以不同的劑型來給藥。 可以同時給藥，或者以接近的或遠(yuǎn)離的時間給藥，如其中一種藥物在早上給藥，第二種藥物在晚上給藥?？梢灶A(yù)防性地或在癥狀發(fā)作后使 用該組合。 一些情況中，該組合可用于防止肺病的進(jìn)展或來停滯功能 如肺功能的衰退。
這些藥物，抗膽堿能藥和PDE4抑制劑，通常作為氣溶膠給藥，使 用或不使用推進(jìn)劑，或作為吸入的粉末給藥，例如使用Novolizer 。 本發(fā)明涉及以一種傳送形式如吸入器來共同給藥兩種藥物，將兩種藥 物放入相同的吸入器中。制劑是本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的(例如，含有賦 形劑如乳糖單水合物)。
活性成分可以一天給予1至8次，足以呈現(xiàn)所需的活性。優(yōu)選， 活性組分一天給予約一次至四次，更優(yōu)選一天一次或兩次。
PDE4抑制劑給藥成人的量為200至5，000ng/天，優(yōu)選500至 2，000ing/天，取決于氣道炎癥的強(qiáng)度。PDE4抑制劑，例如羅氟司特， 可以吸入或口服給藥。吸入的抗膽堿能藥，外消旋格隆溴銨，其對映 體之一，尤其是R，R-格隆渙銨，或其非對映異構(gòu)體之一，或其混合物 及其鹽、溶劑化物和水合物，給藥成人的量為5至500網(wǎng)/天，優(yōu)選 15至300pg/天。尤其優(yōu)選5至100ng/天的劑量范圍。
考慮同時或時間上非常接近地給藥兩種活性劑?；蛘?， 一種藥物 可在早上服用， 一種在這天中的晚些時候服用?；蛘吡硪环N情況中， 一種藥物每日服用兩次，另一種每日一次，與每日兩次給藥中的一次 同時或分開。優(yōu)選同時一起月l用兩種藥物。
對于獸醫(yī)使用，將抗膽堿能藥，尤其是R，R-格隆溴銨，以 l-32ng/kg/天，優(yōu)選4至16^g/kg/天的量，單獨或聯(lián)合給藥量為成人 4至100jtg/天，優(yōu)選10至40jig/天的吸入PDE4抑制劑給予馬，取決 于氣道炎癥的強(qiáng)度。
通過以下的實施例來說明本發(fā)明，但不是來限制本發(fā)明。
每單次劑量5(Vg R，R-格隆溴銨和500ng AWD 12-281的粉末吸入 將50g量的微粉化R， R-格隆溴銨和100g a乳糖單水合物混合， 將混合物通過0. 5mm網(wǎng)孔的篩子過篩，最后再次混合。將500g微粉化的AWD 12-281和lOOOg a乳糖單水合物混合，將混合物通過0.8mm 網(wǎng)孔的篩子過篩，最后再次混合。將收到的兩種混合物混合并補(bǔ)充a 乳糖單水合物至12000g。隨后，將其再次混合并將收到的粉狀混合物 裝入每單次劑量釋放12mg粉末的粉末吸入器中。每單次劑量從粉末吸 入器中釋放5(Vg R,R-格隆溴銨和500ng AWD 12-281并提供給患者的 氣道。
權(quán)利要求
1. 局部應(yīng)用的R，R-格隆溴銨或其生理學(xué)上可接受的鹽和PDE4抑制劑羅氟司特或其生理學(xué)上可接受的鹽的組合產(chǎn)品，用于治療支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中R，R-格隆溴銨的日劑量為5 至500ng， PDE4抑制劑的日劑量為200至5， 00(Vg/天。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合產(chǎn)品，其中R，R-格隆溴銨的日劑量為15 至30(Vg, PDE4抑制劑的日劑量為500至2, 000ng/天。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中R，R-格隆溴銨的日劑量為5 至100pg, PDE4抑制劑的日劑量為200至5， 00(Vg/天。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的組合產(chǎn)品，其中PDE4抑制劑的日劑量為500 至2， OQ(Vg/天。
6. 治療呼吸道疾病的藥物，包含局部應(yīng)用的R，R-格隆溴銨或其生 理學(xué)上可接受的鹽和羅氟司特或其生理學(xué)上可接受的鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其中所述的呼吸道疾病為哞喘。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其特征在于吸入時以合適的粒徑分散 獲得兩種活性物質(zhì)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，特征在于其是含或不含推進(jìn)劑的可吸 入氣溶膠。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，特征在于其是可吸入的干粉。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，特征在于其是可吸入的懸浮液或溶液。
12. 根據(jù)權(quán)利要求6-11任一項的藥物，存在于吸入器中。
13. 根據(jù)權(quán)利要求6-11任一項的藥物，其特征在于活性物質(zhì)存在 于固定或自由組合中，用于與常用的賦形劑一起在適于吸入應(yīng)用的藥物 形式中同時、順次或分開給藥。
14. 局部應(yīng)用的R， R-格隆溴銨或其生理學(xué)上可接受的鹽和羅氟司特 或其生理學(xué)上可接受的鹽相組合用于制備治療哺乳動物的哮喘或慢性 阻塞性肺病的藥物的用途。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中哺乳動物是人或馬。
全文摘要
本發(fā)明涉及吸入/口服PDE4抑制劑聯(lián)合吸入抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥(毒蕈堿受體拮抗劑)的組合，優(yōu)選羅氟司特或AWD-12-281和R，R-格隆溴銨的組合，用于呼吸道疾病的癥狀治療或預(yù)防性治療，尤其是那些伴隨阻塞或炎癥的疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘。進(jìn)一步包括以局部應(yīng)用(吸入)制劑呈現(xiàn)該組合和其在吸入裝置例如Novolizer^中的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/00GK101518532SQ20091013353
公開日2009年9月2日 申請日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者B·法爾尼斯, I·斯?jié)衫漳? J·矛斯, P·J·科諾塔 申請人:Meda制藥有限及兩合公司