專利名稱：鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
洛拉曲克是一種胸苷酸合成酶(Thymidylate Synthase，TS)抑制劑。其化學(xué)名為2-氨基-6-甲基-5-(4-吡啶巰基)-4(1H)-喹唑啉酮。臨床應(yīng)用的洛拉曲克為其二鹽酸鹽化合物。洛拉曲克最早由美國(guó)Agouron公司基于TS的晶體結(jié)構(gòu)，運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)而設(shè)計(jì)和開發(fā)出來(lái)的一種全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物。其主要用于治療肝癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和頭頸部腫瘤。其中用于肝癌治療已處于III期研究階段。
鹽酸洛拉曲克的可以通過(guò)靜脈注射和口服的方式給藥。在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是輸注部位膚色蒼白，有水腫發(fā)生，出現(xiàn)化療藥物常見的惡心、嘔吐等消化道癥狀，在極限劑量時(shí)(病例II級(jí)毒性限制劑量)可能發(fā)生中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制等造血系統(tǒng)損害。另外，粘膜炎、皮膚潮紅、丘疹也較常見。與其它胸苷酸合成酶抑制劑不同的是，鹽酸洛拉曲克引起的不良反應(yīng)恢復(fù)快。
但是，對(duì)于治療不能切除或已轉(zhuǎn)移肝癌患者的用藥方案為每21日連續(xù)5日24小時(shí)靜脈輸注洛拉曲克二鹽酸鹽1000mg/m2/日)。該用藥方案給鹽酸洛拉曲克的臨床應(yīng)用帶來(lái)諸多不便。
如果能將其制成脂質(zhì)體制劑，既可以解決連續(xù)靜脈注射帶來(lái)的麻煩，還能夠因脂質(zhì)體的靶向作用提高其治療指數(shù)。
脂質(zhì)體是將磷脂分散在水中自然形成一種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層小囊。其可分為多室脂質(zhì)體和單室脂質(zhì)體。單室脂質(zhì)體又分為小單室脂質(zhì)體和大單室脂質(zhì)體。目前用作藥物載體的脂質(zhì)體多為大單室脂質(zhì)體，粒徑一般位于100-1000納米之間。將脂質(zhì)體用于藥物載體的主要作用機(jī)理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的水相中或嵌入脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，延長(zhǎng)藥物在血管中的濃度，從而捉高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是將鹽酸洛拉曲克制成脂質(zhì)體制劑，以提高其對(duì)腫瘤的治療效果，特別是肝癌的治療效果。
本發(fā)明提供了一種鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體組合物，其含有10-20重量份的鹽酸洛拉曲克，20-40重量份的大豆卵磷脂，2-5重量份的二棕櫚酰甘油磷脂，和5-20重量份的膽固醇。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體組合物含有10-20重量份的鹽酸洛拉曲克，20-40重量份的大豆卵磷脂，2-5重量份的二棕櫚酰甘油磷脂，5-20重量份的膽固醇，0.02-0.045重量份的維生素E，30-100重量份的檸檬酸，30-100重量份的檸檬酸鈉，40-180重量份的無(wú)水碳酸鈉，和300-1000重量份的甘露醇。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述脂質(zhì)體為凍干的形式。
本發(fā)明還提供了鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體組合物的制備方法，包括以下步驟1)將磷脂、膽固醇和維生素E溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶劑中，減壓除去有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜；2)將脂質(zhì)薄膜在檸檬酸緩沖溶液中水化，得到空白脂質(zhì)體懸浮液；3)用高壓均質(zhì)器將脂質(zhì)體的粒徑控制在50-300nm之間，調(diào)節(jié)PH值至7.1-7.8；4)將鹽酸洛拉曲克溶于注射用水，加入甘露醇，與脂質(zhì)體混懸液混合，在50-60℃下振搖；5)采用脂質(zhì)體分散液洗滌鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體，利用滲析過(guò)濾法使脂質(zhì)體外溶液置換為pH5-7的脂質(zhì)體分散液，得鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體混懸液；6)用微孔膜過(guò)濾除菌；7)任選地將脂質(zhì)體溶液凍干。
本發(fā)明還提供了一種膠囊制劑，包含鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體組合物。
本發(fā)明還提供了一種膠囊制劑，包含10-20重量份的鹽酸洛拉曲克，20-80重量份的淀粉，1-5重量份的羧甲基纖維素，和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還提供了一種膠囊制劑，包含鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體組合物。
本發(fā)明還提供了一種凍干粉針制劑，包含1重量份的鹽酸洛拉曲克和0.2-2重量份的甘露醇。
本發(fā)明的凍干粉針從大量的填充和凍干保護(hù)劑中優(yōu)選出甘露醇作為該制劑的填充和凍干保護(hù)劑，獲得了外形和溶解性均滿意的制品。
本發(fā)明的制劑還含有輔料、填充和凍干保護(hù)劑等。輔料選自稀釋劑如淀粉、糊精等，粘合劑如羧甲基纖維素、潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和滑石粉；填充和凍干保護(hù)劑如海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等。
在本發(fā)明的制劑中，膠囊中主藥和輔料的用量范圍為鹽酸洛拉曲克輔料1∶2～8(重量比)；凍干粉針中鹽酸洛拉曲克輔料的比例為1∶0.02～0.2。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，脂質(zhì)體凍干粉配方為鹽酸洛拉曲克 10g-20g大豆卵磷脂20-40g二棕櫚酰甘油磷脂(DPPG)2-5g膽固醇5-20g維生素E 20-45mg檸檬酸30-100g檸檬酸鈉 30-100g無(wú)水碳酸鈉40-180g甘露醇300-1000g注射用水 1500-3000ml優(yōu)選地，鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體制劑的制備方法包含下列步驟1)根據(jù)配方組成選用磷脂、膽固醇和維生素E溶于氯仿或氯仿—甲醇混合溶劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜。
2)按照處方配制0.3M的檸檬酸緩沖溶液(PH為4.0)，用該溶液來(lái)水化脂質(zhì)薄膜，得空白脂質(zhì)體懸浮液。
3)水化完全后，用高壓均質(zhì)器制備脂質(zhì)體至所需粒徑和均勻度，控制在50-300nm。加入碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)水化后的脂質(zhì)體懸浮液的PH值至7.1-7.8。
4)將鹽酸洛拉曲克溶于注射用水，加熱到50℃后加入配方量的甘露醇。完全溶解后與脂質(zhì)體混懸液混合，50-60℃下振搖、攪拌、保溫10min.。
5)采用脂質(zhì)體分散液洗滌鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體，利用滲析過(guò)濾法使脂質(zhì)體外溶液置換為pH5-pH7的脂質(zhì)體分散液，得鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體混懸液。
6)用注射用水定容，將鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體懸浮液用微孔膜過(guò)濾除菌后分裝即得成品，成品可在2℃-8℃下保存或凍干保存至使用。
本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑因其靶向和緩釋作用，既可以解決連續(xù)靜脈注射帶來(lái)的麻煩，還能夠提高其治療指數(shù)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1膠囊配方一(每粒含鹽酸洛拉曲克50mg)鹽酸洛拉曲克 10g淀粉 40g羧甲基纖維素 2.5g硬脂酸鎂 250mg制備方法將鹽酸洛拉曲克10g，加如淀粉40g，分別過(guò)120目篩，混合均勻。加8％的淀粉漿將混合粉劑制成軟材，過(guò)20目尼龍篩，制粒，60℃以下干燥。加2.5g羧甲基纖維素和250mg的硬脂酸鎂，過(guò)20目篩整粒均勻，裝膠囊。每粒重量250mg。
實(shí)施例2膠囊配方二(每粒含鹽酸洛拉曲克200mg)鹽酸洛拉曲克 20g淀粉 20g羧甲基纖維素 1g硬脂酸鎂 100mg制備方法將鹽酸洛拉曲克20g，加如淀粉20g，分別過(guò)120目篩，混合均勻。加8％的淀粉漿將混合粉劑制成軟材，過(guò)20目尼龍篩，制粒，60℃以下干燥。加1g羧甲基纖維素和100mg的硬脂酸鎂，過(guò)20目篩整粒均勻，裝膠囊。每粒重量400mg。
實(shí)施例3凍干粉配方一鹽酸洛拉曲克 10g甘露醇 0.5g注射用水 200ml制備方法將鹽酸洛拉曲克10g與0.5g甘露醇，加入到置有120ml注射用水的燒杯內(nèi)攪拌溶解，加入0.1％活性炭脫色處理后補(bǔ)加注射用水定容后用0.22μm微孔濾膜正壓除菌，分裝冷凍干燥。
實(shí)施例4凍干粉配方二鹽酸洛拉曲克 10g甘露醇 1g注射用水 200ml
制備方法將鹽酸洛拉曲克10g與1g甘露醇，加入到置有120ml注射用水的燒杯內(nèi)攪拌溶解，加入0.1％活性炭脫色處理后補(bǔ)加注射用水定容后用0.22μm微孔濾膜正壓除菌，分裝冷凍干燥。
實(shí)施例5凍干粉配方三鹽酸洛拉曲克10g甘露醇 1.5g注射用水200ml制備方法將鹽酸洛拉曲克10g與1.5g甘露醇，加入到置有120ml注射用水的燒杯內(nèi)攪拌溶解，加入0.1％活性炭脫色處理后補(bǔ)加注射用水定容后用0.22μm微孔濾膜正壓除菌，分裝冷凍干燥。
實(shí)施例6脂質(zhì)體凍干粉配方一鹽酸洛拉曲克10g大豆卵磷脂 30g二棕櫚酰甘油磷脂(DPPG) 3g膽固醇 10g維生素E 33mg檸檬酸 75g檸檬酸鈉61.5g無(wú)水碳酸鈉 45g甘露醇 400g注射用水2000ml
制備方法1.稱取配方中的磷脂、膽固醇和維生素E溶于1000ml的氯仿中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去氯仿，形成脂質(zhì)薄膜。
2.配制0.3mol/L的檸檬酸緩沖溶液(PH為4.0)，并用該溶液來(lái)水化脂質(zhì)薄膜，得空白脂質(zhì)體懸浮液。
3.水化完全后，用高壓均質(zhì)器制備脂質(zhì)體至所需粒徑和均勻度，使脂質(zhì)體粒徑為100±10mn。加入碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)水化后的脂質(zhì)體懸浮液的PH值至7.5。
4.將鹽酸洛拉曲克溶于注射用水，加熱到50℃后加入20％甘露醇。完全溶解后與脂質(zhì)體混懸液混合，50-60℃下振搖、攪拌、保溫15min。
5.采用20％的甘露醇作為脂質(zhì)體分散液來(lái)洗滌鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體，利用滲析過(guò)濾法使脂質(zhì)體外溶液置換為pH6-pH7的脂質(zhì)體分散液，得鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體混懸液。
6.將鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體懸浮液用微孔膜過(guò)濾除菌后，用注射用水定容，使鹽酸洛拉曲克的濃度為6mg/ml，分裝即得成品，成品可在2℃-8℃下保存或凍干保存至使用。
實(shí)施例7脂質(zhì)體凍干粉配方二鹽酸洛拉曲克10g大豆卵磷脂 30g二棕櫚酰甘油磷脂(DPPG) 3g膽固醇 10g維生素E 33mg檸檬酸 75g檸檬酸鈉61.5g無(wú)水碳酸鈉 45g甘露醇 400g注射用水2000rnl
制備方法1.稱取配方中的磷脂、膽固醇和維生素E溶于1000ml的氯仿-甲醇(體積比2∶1)中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去氯仿，形成脂質(zhì)薄膜。
2.配制0.3mol/L的檸檬酸緩沖溶液(PH為4.0)，并用該溶液來(lái)水化脂質(zhì)薄膜，得空白脂質(zhì)體懸浮液。
3.水化完全后，用高壓均質(zhì)器制備脂質(zhì)體至所需粒徑和均勻度，使脂質(zhì)體粒徑為150±10nm。加入碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)水化后的脂質(zhì)體懸浮液的PH值至7.5。
4.將鹽酸洛拉曲克溶于注射用水，加熱到50℃后加15％甘露醇。完全溶解后與脂質(zhì)體混懸液混合，50-60℃下振搖、攪拌、保溫15min。
5.采用15％的甘露醇作為脂質(zhì)體分散液來(lái)洗滌鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體，利用滲析過(guò)濾法使脂質(zhì)體外溶液置換為pH6-pH7的脂質(zhì)體分散液，得鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體混懸液。
6.將鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體懸浮液用微孔膜過(guò)濾除菌后，用注射用水定容，使鹽酸洛拉曲克的濃度為6mg/ml，分裝即得成品，成品可在2℃-8℃下保存或凍干保存至使用。
實(shí)施例8脂質(zhì)體凍干粉配方三鹽酸洛拉曲克10g氫化大豆卵磷脂 30g二硬脂酰甘油磷脂(DSPG) 6g膽固醇 10g維生素E 20mg檸檬酸 75g檸檬酸鈉61.5g無(wú)水碳酸鈉 45g甘露醇 400g注射用水2000ml
制備方法1.稱取配方中的磷脂、膽固醇和維生素E溶于1000ml的氯仿中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去氯仿，形成脂質(zhì)薄膜。
2.配制0.3mol/L的檸檬酸緩沖溶液(PH為4.0)，并用該溶液來(lái)水化脂質(zhì)薄膜，得空白脂質(zhì)體懸浮液。
3.水化完全后，用高壓均質(zhì)器制備脂質(zhì)體至所需粒徑和均勻度，使脂質(zhì)體粒徑為110±20nm。加入碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)水化后的脂質(zhì)體懸浮液的PH值至7.5。
4.將鹽酸洛拉曲克溶于注射用水，加熱到50℃后加入15％甘露醇。完全溶解后與脂質(zhì)體混懸液混合，50-60℃下振搖、攪拌、保溫15min。
5.采用15％的甘露醇作為脂質(zhì)體分散液來(lái)洗滌鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體，利用滲析過(guò)濾法使脂質(zhì)體外溶液置換為pH6-pH7的脂質(zhì)體分散液，得鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體混懸液。
6.將鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體懸浮液用微孔膜過(guò)濾除菌后，用注射用水定容，使鹽酸洛拉曲克的濃度為6mg/ml，分裝即得成品，成品可在2℃-8℃下保存或凍干保存至使用。
效果實(shí)施例1對(duì)不同輔料鹽酸洛拉曲克凍干粉針性狀進(jìn)行了比較，結(jié)果如下表1 不同輔料鹽酸洛拉曲克凍干粉針性狀比較

效果實(shí)施例2在荷S180實(shí)體瘤小鼠中對(duì)鹽酸洛拉曲克凍干粉針和脂質(zhì)體的藥效學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)方法荷S180實(shí)體瘤小鼠尾靜脈注射給藥，劑量為80mg/kg，采用HPLC紫外檢測(cè)方法測(cè)定鹽酸洛拉曲克在生物樣品中的濃度。結(jié)果如表2所示。
表2 鹽酸洛拉曲克凍干粉針和脂質(zhì)體的藥效學(xué)參數(shù)比較

結(jié)果表明，鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)保持的時(shí)間，使藥物在肝臟和腫瘤組織中的濃度增大，從而提高了治療指數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體組合物，其含有10-20重量份的鹽酸洛拉曲克，20-40重量份的大豆卵磷脂，2-5重量份的二棕櫚酰甘油磷脂，和5-20重量份的膽固醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其含有10-20重量份的鹽酸洛拉曲克，20-40重量份的大豆卵磷脂，2-5重量份的二棕櫚酰甘油磷脂，5-20重量份的膽固醇，0.02-0.045重量份的維生素E，30-100重量份的檸檬酸，30-100重量份的檸檬酸鈉，40-180重量份的無(wú)水碳酸鈉，和300-1000重量份的甘露醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述脂質(zhì)體為凍干的形式。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的脂質(zhì)體組合物的制備方法，包括以下步驟1)將磷脂、膽固醇和維生素E溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶劑中，減壓除去有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜；2)將脂質(zhì)薄膜在檸檬酸緩沖溶液中水化，得到空白脂質(zhì)體懸浮液；3)用高壓均質(zhì)器將脂質(zhì)體的粒徑控制在50-300nm之間，調(diào)節(jié)PH值至7.1-7.8；4)將鹽酸洛拉曲克溶于注射用水，加入甘露醇，與脂質(zhì)體混懸液混合，在50-60℃下振搖；5)采用脂質(zhì)體分散液洗滌鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體，利用滲析過(guò)濾法使脂質(zhì)體外溶液置換為pH5-7的脂質(zhì)體分散液，得鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體混懸液；6)用微孔膜過(guò)濾除菌；7)任選地將脂質(zhì)體溶液凍干。
5.一種膠囊制劑，包含權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的脂質(zhì)體組合物。
6.一種膠囊制劑，包含10-20重量份的鹽酸洛拉曲克，20-80重量份的淀粉，1-5重量份的羧甲基纖維素，和硬脂酸鎂。
7.一種凍干粉針制劑，包含權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的脂質(zhì)體組合物。
8.一種凍干粉針制劑，包含1重量份的鹽酸洛拉曲克和0.2-2重量份的甘露醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸洛拉曲克的脂質(zhì)體組合物，其含有10－20重量份的鹽酸洛拉曲克，20－40重量份的大豆卵磷脂，2－5重量份的二棕櫚酰甘油磷脂，和5－20重量份的膽固醇。鹽酸洛拉曲克脂質(zhì)體延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)保持的時(shí)間，使藥物在肝臟和腫瘤組織中的濃度增大，從而提高了治療指數(shù)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1765364SQ20051008552
公開日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2005年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日
發(fā)明者王錫娟 申請(qǐng)人:康辰醫(yī)藥發(fā)展有限公司