專利名稱：苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及苯甘氨酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
組蛋白去乙?；?HDACs)是一類功能復(fù)雜的水解酶。在細(xì)胞核中，由DNA鏈纏繞著的組蛋白八聚體構(gòu)成的核小體是構(gòu)成染色體的結(jié)構(gòu)單元，組蛋白去乙?；?HDACs)能將組蛋白中的賴氨酸殘基末端氨基上的乙酰基水解掉(如反應(yīng)式I)，從而導(dǎo)致組蛋白的正電荷密度增高，繼而引起組蛋白與負(fù)電性的DNA的親和力增強(qiáng)，基因轉(zhuǎn)錄被抑制，(參見Christian, A.H., et al.Curr.0pin.Chem.Biol., 1997，1，300; Kouzaridesj T.,Curr.0pin.Genet.Dev.，1999，9，40) ; Wolffej A.P.Sc1.Washington, 1996，272，371。此外，核小體組蛋白的去乙?；€與染色質(zhì)組裝，DNA修復(fù)與重組密切相關(guān)，(參見Polo, S.E., et al.Cancer Lett., 2005, 220, I; Vidanes, G.Μ., et al.Cell,2005, 121，973)。近來，越來越多的非組蛋白被證實(shí)為HDACs的底物，如轉(zhuǎn)錄因子，細(xì)胞骨架蛋白，分子伴侶等，(參見Glozak，M.A., et al.Gene, 2005, 363，15)。正是由于HDACs具有如此復(fù)雜的功能，它的表達(dá)和活性失調(diào)與許多疾病密切相關(guān)，包括:癌癥，神經(jīng)變性疾病，病毒感染，炎癥，白血病，瘧疾和糖尿病等，其中，癌癥無疑是對人類生命健康威脅最為嚴(yán)重的疾病。研究表明，HDACs與腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如:抑制腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，遷移和血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的抵抗力等，(參見 Witt, 0., et al.Cancer Letter., 2009, 277, 8)。目前在人體中發(fā)現(xiàn)了HDACs家族有18個成員，根據(jù)其結(jié)構(gòu)，功能和分布的不同可分為四類。其中，I 類(HDAC1，2，3 和 8)，II 類(IIa:HDAC4，5，7 和 9 ；IIb:HDAC6,10)，IV類(HDACll)屬于鋅離子依賴性水解酶，而III類HDACs (SIRT 1_7)是NAD+依賴性的。研究表明，與腫瘤密 切相關(guān)的主要是鋅離子依賴性HDACs，HDAC抑制劑(HDACs Inhibitors,HDACi)能有效抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而且，HDACi具有抗瘤譜廣，毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)，它們對實(shí)體瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，針對HDACs為靶點(diǎn)設(shè)計抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。目前報道的HDACi藥效團(tuán)大都包括如下三個部分:鋅離子螯合基團(tuán)(ZBG)，疏水性的長鏈(Linker)和蛋白表面識別區(qū)(Surface Recognition Domain)。鋅離子螯合基團(tuán)可以螯合HDACs活性中心的鋅離子，從而抑制酶的活性。目前已知的活性最強(qiáng)，應(yīng)用最廣的鋅離子螯合基團(tuán)是異羥肟酸基團(tuán)。然而，現(xiàn)在很多處于臨床研究的化合物沒有很好的藥效，雖然它們在臨床前的研究中表現(xiàn)出了很優(yōu)異的活性。而且，上市的HDAC抑制劑(SAHA和FK228)在治療實(shí)體瘤方面藥效很差，它們還存在著半衰期短，難吸收和藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)較差的缺點(diǎn)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明采用異羥肟酸基團(tuán)為鋅離子螯合基團(tuán)，L-苯甘氨酸是人體的必需氨基酸之一，應(yīng)用到HDACi結(jié)構(gòu)中可以改善其脂水分配系數(shù)，促進(jìn)藥物的吸收。本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
具有通式I的苯甘氨酸類組蛋白去乙?；敢种苿?，以及其光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和消旋體混合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，
權(quán)利要求
1.苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑，具有通式I的結(jié)構(gòu)， 以及其光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和消旋體混合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，
2.如權(quán)利要求1所述的苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑，其特征在于:所述R1中的芳香基團(tuán)優(yōu)選被一個或多個如下基團(tuán)取代:異羥肟酸基、羧基、甲氧羰基、酰胺基、酰肼基、羥基、鹵素、硝基、氰基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-8烷氧羰基、芳基C1-8烷氧羰基。
3.如權(quán)利要求1所述的苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑，其特征在于:所述R2中的芳香基團(tuán)任選被一個或多個如下基團(tuán)取代:羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基、芳基、雜芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基C1-9烷基、芳基C2-6烯基、雜芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、雜芳基C2-6炔基、C1-6烷基、雜烷基或環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑，其特征在于:所述R2優(yōu)選被一個或多個如下基團(tuán)取代:羥基、鹵素、硝基、氰基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-8烷氧羰基、芳基C1-8烷氧羰基。
5.如權(quán)利要求1所述的苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑，其特征在于:是下述化合物之一: (S)-叔丁基-(2-((4-(羥胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-胺基甲酸酯(hi)； (S)-4-氯-N-(2-((4-(羥胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-苯甲酰胺(h2)； (S)-2-氯-N-(2-((4-(羥胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-苯甲酰胺(h3)； (S)-N-(2-((4-(羥胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-2-萘甲酰胺(h4)； (S)-4-氟-N-(2-((4-(羥胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-苯甲酰胺(h5)； (S)-N-羥基-4-(2-(萘基-2-磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-苯甲酰胺(h6)； (S)-4-(2-(4-(叔丁基)-苯磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-N-羥基-苯甲酰胺(h7)； (S)-4-(2-苯甲酰胺基-2-苯乙酰胺基)-N-羥基-苯甲酰胺(h8)； (S) -N-羥基-4- (2-苯基-2- (4-(三氟甲基)-苯磺酰胺基)-乙酰胺基)-苯甲酰胺(h9)； (S)-4-(2-(2, 6-二氟苯磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-N-羥基-苯甲酰胺(hlO); (S)-4-(2-((4-氯苯磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-N-羥基-苯甲酰胺(hll)； (S)-N-(2-((4-(羥胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(hi2)； (S)-N-(2-((4-(羥胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(hi3)；(S)-N-羥基-4-(2-(4-甲基-苯甲酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-苯甲酰胺(hl4)； (3)-3-溴4-(2-((4-(羥胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-苯甲酰胺(hi5)； (S) -N-羥基-4- (2-苯基-2-(丙基戊酰胺基)-乙酰胺基)-苯甲酰胺(hl6)； (S)-N-羥基-4-(2-苯基-2-(2-苯乙酰胺基)-乙酰胺基)-苯甲酰胺(hl7)； (S)-N-羥基-4-(2-(3-(2-甲氧基-苯基)-脲基)-2-苯乙酰胺基)-苯甲酰胺(hl8)；(S)-4-(2-(3-(2，6-二異丙基-苯基)-脲基)-2-苯乙酰胺基)-N-羥基-苯甲酰胺(hl9)； (S) -4- (2- (5- (二甲胺基)-萘基-1-磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-N-羥基-苯甲酰胺(h20)； (S)-4-(3-(2-(芐胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-￠-(羥胺基)-6-氧-己基)-苯甲酰胺(ql); (S)-4-(3-(2-((2-氟-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-(6-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(q2); ⑶-4-(3-(2-((4-氟-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-(6-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(q3); (S) -4- (3- (2- ((4-叔丁基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(q4); ⑶-4- (3- (2-(呋喃甲基-2-基氨基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羥胺基)-6-氧-己基)-苯甲酰胺(q5)； (S) -N- (6-(羥胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2-氧-1-苯基-2- ((2-(甲基)-苯基)-胺基)-乙基)-脲基)-苯甲酰胺(q6); (S)-N-￠-(羥胺基)-6-氧-己基)-4-(3-(2-(萘基-1-基氨基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-苯甲酰胺(q7)； (S) -N- (6-(羥胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2-氧-1-苯基-2- ((3-(三氟甲基)-苯基)-胺基)-乙基)-脲基)-苯甲酰胺(q8)； (S) -N- (6-(羥胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2-氧-1-苯基-2- ((4-(甲基)-苯基)-胺基)-乙基)-脲基)-苯甲酰胺(q9); (S)-N-(6-(羥胺基)-6-氧-己基)-4-(3-(2-((2-甲氧基-苯基)-胺基)-2_氧-1-苯乙基)_脲基)_苯甲酰胺(qlO); ⑶-N- (6-(羥胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2- ((2-羥基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)_脲基)_苯甲酰胺(qll); (S)-4-(3-(2-((3-氯-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-(6-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql2); (S) -4- (3- (2- ((3，5- 二甲基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql3); (S) -4- (3- (2- ((3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql4); ⑶-4-(3-(2-((4-氟-芐基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-(6-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql5); (S)-4-(3-(2-((3-溴-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N46-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql6); (S) -4- (3- (2- ((2，6- 二異丙基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql7); (S) -N- (6-(羥胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2-氧-1-苯基-2- ((3-(甲基)-苯基)-胺基)-乙基)-脲基)-苯甲酰胺(ql8)； (S)-4- (3- (2- ((2，4- 二氯-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羥胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql9)。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: 合成路線1:以光學(xué)純的L-苯甘氨酸為原料，相繼經(jīng)胺基保護(hù)，多肽縮合連接對氨基苯甲酸甲酯鹽酸鹽，胺基脫保護(hù)， 多肽縮合連接R基團(tuán)，與羥胺鉀親核反應(yīng)，最后做成羥肟酸得到終產(chǎn)物，反應(yīng)式如下: 合成路線1:
7.權(quán)利要求1或2所述苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: 合成路線2:以L-苯甘氨酸和對氨基苯甲酸為原料，L-苯甘氨酸經(jīng)保護(hù)胺基，多肽縮合連接R基團(tuán)，胺基脫Boc保護(hù)得到中間體對氨基苯甲酸經(jīng)保護(hù)胺基，多肽縮合連接6-胺基己酸甲酯鹽酸鹽，胺基脫Boc保護(hù)，三光氣親電反應(yīng)得到中間體P ;中間體與中間體P親核反應(yīng)得到中間體ql_ql9，ql_ql9與羥胺鉀親核反應(yīng)，最后做成羥肟酸；反應(yīng)式如下: 合成路線2:
8.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑在制備預(yù)防或治療與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)相關(guān)的哺乳動物疾病的藥物中的應(yīng)用，所述的與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)的相關(guān)哺乳動物疾病包括:癌癥，神經(jīng)變性疾病，病毒感染，炎癥，白血病，瘧疾和糖尿病。
9.一種適于口服給予哺乳動物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
10.一種適于胃腸外給予哺乳動物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的苯甘氨酸類組蛋白去乙酰酶抑制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及苯甘氨酸類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用。本發(fā)明提供了一類強(qiáng)效的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，本發(fā)明涉及具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，還涉及其各種光學(xué)異構(gòu)體，藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物以及前藥。本發(fā)明還涉及含有式(I)結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物及其制藥用途。可有效治療組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)的疾病，。
文檔編號A61P29/00GK103172540SQ20131008590
公開日2013年6月26日 申請日期2013年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月18日
發(fā)明者徐文方, 張磊, 張英杰, 侯金寧 申請人:濰坊博創(chuàng)國際生物醫(yī)藥研究院