專利名稱：具有脂肪酶抑制活性的噻吩并－(1,3)－噁嗪－4－酮的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了噻吩并噁嗪酮化合物，它們在藥物中的應用，特別是用于預防和/或治療肥胖癥或肥胖癥相關的障礙(例如，糖尿病)，以及它們在抑制一種酶中的應用，所述酶的優(yōu)選的作用方式是催化酯官能度的水解。還提供了預防和/或治療肥胖癥或肥胖癥相關的障礙和促進/幫助非醫(yī)療的重量減輕的方法，以及所述化合物在生產(chǎn)用于前述指征的藥物中的應用。本發(fā)明還提供了生產(chǎn)所述化合物的方法，包含它們的組合物和生產(chǎn)這類組合物的方法。
在近20年中，發(fā)達國家人群中肥胖的傾向日益增多。肥胖癥發(fā)病率的提高部分地由于，容易通過多種零售銷路獲得食品和西方化的食物，這樣的食物具有高飽和脂肪含量和較低纖維含量，以致食品能量密度大。發(fā)達國家人群的生活方式隨著社會機械化程度的增大和手工勞動密集型工業(yè)的平穩(wěn)減少也更多變?yōu)樽ぷ鳌，F(xiàn)在從熱量密集的食品攝取的能量與坐著工作的生活方式所需的能量消耗減少之間存在能量不平衡。過多能量攝取的一部分作為脂肪貯存在脂肪組織中，一段時間后它的積累導致肥胖并且可能是其它疾病和障礙的顯著貢獻因素。
現(xiàn)在醫(yī)療行業(yè)將肥胖癥看成一種代謝病。在美國，估計25％的成人在臨床上被診斷為肥胖癥(體重指數(shù)＞30)。肥胖癥可能是一種引起虛弱的病況，它降低生活質量和增大相關障礙(例如，糖尿病、心血管病和高血壓)的危險性。估計美國保健費用的$450億或每年總保健費用的8％直接用于肥胖癥。已經(jīng)證實，長期控制重量的傳統(tǒng)方法(例如，飲食和鍛煉)對于單獨控制肥胖的蔓延是無效的。今天，人們比以前更致力于開發(fā)治療肥胖癥的安全、有效的藥物。
治療肥胖癥的藥理方法集中于開發(fā)增大能量消耗的藥物或減少能量攝取的藥物。
一種減少能量攝取的方法是減小身體消化和吸收食品(特別是脂肪)的能力。脂肪的消化中涉及的關鍵酶是水解酶。最重要的脂肪降解酶是脂肪酶，主要但不排它地是胰脂肪酶，它由胰腺分泌入腸腔。脂肪酶抑制劑里卜斯他丁構成了抗肥胖癥藥物奧利司他的基礎。歐洲專利申請No.EP 129748涉及奧利司他和相關化合物以及它們在抑制胰脂肪酶和治療高脂血和肥胖癥中的應用。
即使奧利司他提供了治療肥胖癥的有效方法，還需要提供用來控制和治療肥胖癥和肥胖癥相關障礙并促進或幫助非醫(yī)療重量減輕的備選藥物和方法。本文提供了涉及脂肪降解的酶的抑制劑，并且證實在預防和/或治療肥胖癥、肥胖癥相關疾病和/或促進美容重量減輕中有效。
US 4,760,063(Hallenbach等)公開了下式的2-氨基-噻吩并噁嗪的合成或 討論了這些化合物作為非人動物的生長促進劑的應用。
Player等(雜環(huán)化學雜志(J.Heterocyclic Chem.)，32，1537～1540，(1995))討論了六種噁嗪酮化合物。這些化合物基于一系列取代的吲哚-、噻吩-和吡咯-稠合的2-二甲氨基-1，3-噁嗪-4-酮。該論文涉及這些化合物的制備和它們作為抗腫瘤劑的評價。
EP-A-0985670和EP-A-0908457(美國Cyanamid Company)公開了1-(3-雜環(huán)基苯基)異硫脲、異脲、胍和脒化合物的合成和它們作為除草劑的應用。
這些化合物的合成涉及上述噁嗪酮中間體，其中R1和R2可以是任選被氮、硫或氧隔離并被1～3個甲基或者一個或多個鹵原子取代的4～7元環(huán)。
國際申請?zhí)朠CT/GB00/00031、PCT/GB00/00032和PCT/GB01/00171涉及2-氨基、2-氧和2-硫-苯并噁嗪酮化合物。這些申請涉及這些化合物在控制和治療肥胖癥和肥胖癥相關的障礙中的應用。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了，一類特別的噻吩并噁嗪酮化合物具有脂肪酶抑制劑的活性。
因此，在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在生產(chǎn)用來預防或治療肥胖癥或肥胖癥相關障礙的藥物中的應用；其中在式(I)中A是一個任選取代的噻吩基部分，Y是O，S，或NR2，而且R1是一個支化或非支化烷基(任選被一個或多個氧原子間隔)，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，還原芳烷基，芳基烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳基烯基，還原芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或任何前述基的取代衍生物，其中，所述取代基獨立地是下列基中的一個或多個鹵素，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，芳基烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R5，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)N(OR5)R6，-C(O)NR5R4，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂質或類固醇(天然的或合成的)，但須R1中的任何雜原子取代基必須與環(huán)外雜原子隔離至少兩個碳原子(優(yōu)選是飽和的)；而且其中R2是氫或如前面關于R1定義的基；R4是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7或任何前述基的取代衍生物；R5是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基；以及R6和R7獨立地是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，優(yōu)選是2～10，其中，m是1～3，或者任何前述基的取代衍生物；以及R5最優(yōu)選是C2-C10烷基；以及X1和X2獨立地是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基其中，對于基R1，R2，R4，R5，R6，R7，X1和X2，優(yōu)選地所述烷基具有1～30個碳原子，烯基具有2～30個碳原子，炔基具有2～30個碳原子，環(huán)烷基具有3～30個碳原子，環(huán)烯基具有3～30個碳原子，芳基具有6～12個碳原子，而雜芳基具有5～12個原子。
如下所示，所述噻吩基部分與噁嗪酮在2，3-位，3，4-位或3，2-位稠合；
噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮 噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮 噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮優(yōu)選地，所述噻吩基部分與噁嗪酮在2，3-位或3，2-位稠合。
噻吩基部分A可任選被下列基中的一個或多個取代氫，羥基，鹵素，氧，氨基，硝基，氰基，烷基，芳基，烷基芳基，鹵代烷基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，烷基氨基，芳硫基或芳氨基，其中，芳硫基，芳氨基和芳氧基可被鹵原子，烷基，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷基或氨基烷基中的一個或多個取代；噻吩基部分A可任選被基R12Q取代，其中，Q是O，CO，CONH，NHCO，S，SO，SO2，或SO2NH2，而且R12是氫或如前述定義的基R1；或者基R1R14N，其中，R1如前述定義，而R14是氫或R1，但須R1和/或R14中的任何雜原子取代基必須與芳雜原子取代基隔離至少兩個碳原子(優(yōu)選是飽和的)；其中，對于噻吩基部分A的取代基來說，優(yōu)選地所述烷基具有1～30個碳原子，烯基具有2～30個碳原子，炔基具有2～30個碳原子，環(huán)烷基具有3～30個碳原子，環(huán)烯基具有3～30個碳原子，芳基具有6～12個碳原子，而雜芳基具有5～12個原子。
此外，所述噻吩基可進一步與一個或多個五元、六元或七元芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。含這樣的稠合環(huán)的雜環(huán)基實例包括苯并噻吩。稠合的環(huán)可任選是飽和的。
優(yōu)選的是，噻吩基部分A任選被下列基中的一個或多個取代烷基，芳基，鹵原子，烷氧基，鹵代烷基，芳氧基，氨基，雜芳基，或芳烷基。更優(yōu)選地，噻吩基部分A任選被下列基中的一個或多個取代氫，具有1～20個碳原子的支化或非支化烷基，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，芳基，鹵代烷基，或鹵素；Y優(yōu)選是O，S或NR2；R1優(yōu)選是烷基或芳基，任選被下列基取代烷基，鹵代烷基，鹵原子，氰基，硝基，OR6，SR6，COR6，CO2R6，NR6，R7，或任選被芳氧基，芳硫基，SO-芳基，SO2-芳基烷基芳基，CO-芳基，CO2-芳基，CONR6-芳基，NR6CO-芳基或NR6-芳基取代的芳基，或者任何前述基的取代衍生物。
R2優(yōu)選是氫或烷基。
至于基R1，R2，R4，R5，R6，R12，X1和X2，任何烷基、烯基和炔基和部分可以是直鏈(非支化的)或支鏈。直鏈烷基、烯基和炔基或部分可包含1～30個碳原子，例如，1～25個碳原子，優(yōu)選1～20個碳原子。支鏈烷基、烯基和炔基或部分可包含1～50個碳原子，優(yōu)選1～30個碳原子。
優(yōu)選地，如果R1是烷基，該烷基優(yōu)選具有4～30個碳原子，更優(yōu)選具有4～20個碳原子。具體地說，R1是具有8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的非支化烷基。
如果R2，R4，R5，R6，R12，X1和X2中的一個或多個是烷基，該烷基可以是直鏈(非支化的)或支鏈。直鏈或支鏈烷基或部分可包含1～10個碳原子，例如，1～8個碳原子，優(yōu)選1～5個碳原子。這類烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。
芳基包括例如至多12個碳原子的任選取代的不飽和單環(huán)或雙環(huán)，例如，苯基和萘基，以及部分飽和的雙環(huán)，例如，四氫萘基。優(yōu)選的是，所述芳基是苯基。芳基上可能存在的取代基實例包括下列基中的一個或多個鹵素，氨基，硝基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，苯氧基和被鹵原子、烷基或烷氧基中的一個或多個取代的苯氧基。優(yōu)選的基包括烷基，例如甲基、乙基或丙基，鹵原子和鹵代烷基，例如，三氟甲基或二氯乙基。
雜芳基或部分可能是，例如任選取代的5元或6元雜環(huán)芳環(huán)，它可能包含選自O、N或S的1～4個雜原子。雜環(huán)可任選與苯環(huán)稠合。所以，雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、喹噁啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基和吡啶并吡咯基。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。合適的取代基包括鹵素、氨基、硝基烷基、鹵代烷基、烷氧基或芳氧基中的一個或多個。優(yōu)選的取代基是烷氧基，例如，羥基、甲氧基或乙氧基，最優(yōu)選是羥基。所述雜芳基或部分可以被全部或部分還原。就本發(fā)明來說，術語“還原的”或“還原”涉及在一個原子上添加一個或多個電子，或者在一部分添加一個氫。這樣的還原雜芳基或部分的實例包括前述雜芳基的任意全部或部分飽和的衍生物，包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和哌啶基。
鹵原子或鹵素基是氟、氯、溴或碘中的一個或多個。氨基是NH2、NHR21、NR21R22或其鹽(例如，NH3Cl)中的一個或多個。R21和R22獨立地選自C1-30烷基(優(yōu)選是C1-20烷基)或C6-12芳基。
鹵代烷基是被一個或多個鹵素基取代的前述定義的直鏈或支鏈烷基，其中，鹵素基是氟、氯、溴或碘。鹵代烷基的實例包括三氟甲基和二氯乙基。
烷氧基是前述定義的直鏈或支鏈烷基，其中，烷基鏈被一個或多個氧原子間隔。烷氧基的實例包括甲氧基和乙氧基。
芳氧基是前述定義的芳基，其中，芳基被一個或多個氧原子取代。芳氧基的實例包括苯氧基和苯基苯氧基。
在第一方面一個更優(yōu)選的特征中，本發(fā)明提供了式II的化合物
或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在生產(chǎn)用來預防或治療肥胖癥或肥胖癥相關障礙的藥物中的應用；其中，基A如關于式(I)的定義；優(yōu)選地，噻吩基A任選被下列基中的一個或多個取代烷基，芳基，鹵原子，烷氧基，鹵代烷基，芳氧基，氨基，雜芳基或芳烷基。更優(yōu)選地，噻吩基部分A任選被下列基中的一個或多個取代氫，具有1～10個碳原子的支化或非支化烷基，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，具有6～12個碳原子的芳基，具有1～10個碳原子的鹵代烷基或鹵素；Y如關于式(I)的定義；優(yōu)選是O，S或NR2，其中R2優(yōu)選是氫，甲基，乙基或丙基，最優(yōu)選是氫；R20優(yōu)選表示選自下列的基OR13，SR13，SOR13，-COR13，CO2R13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵代C1-10烷基，氰基，鹵原子，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；其中，R13和R14各自獨立表示氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10炔基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基C1-10烷基；其中，所述烷基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，環(huán)烷基或環(huán)烯基可任選被下列基中的一個或多個取代鹵原子，C1-10烷基，C1-10烷基鹵，C1-10烷氧基，C6-12芳基，C1-10烷基C6-12芳基，C6-12芳氧基，氨基，羥基，硝基，C5-12雜芳氧基或C5-12雜芳基。
更優(yōu)選地，R20表示苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR14-苯基，NR14CO-苯基或NR14-苯基，任選被下列基中的一個或多個取代鹵原子，C1-10烷基，C1-10烷基鹵，C1-10烷氧基，C6-12芳基，C1-10烷基C6-12芳基，C6-12芳氧基，氨基，羥基，硝基，C5-12雜芳氧基或C5-12雜芳基。更優(yōu)選地，R20是苯氧基，苯硫基，CH2-苯基或CO-苯基，任選被下列基中的一個或多個取代鹵原子，C1-10烷基，C1-10烷基鹵，C1-10烷氧基，C6-12芳基，C1-10烷基C6-12芳基，C6-12芳氧基，氨基，羥基，硝基，C5-12雜芳氧基或C5-12雜芳基。優(yōu)選地，所述取代基是烷基(例如，甲基，乙基，正丙基或異丙基)，鹵素或烷基鹵(例如，三氟甲基或二氯乙基)中的一個或多個。
R20基在苯環(huán)上可處于基Y的鄰位、間位或對位。優(yōu)選地，R20基處于基Y的對位。
本發(fā)明提供了前文定義的式(I)或(II)的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在生產(chǎn)用來控制、預防或治療肥胖癥或肥胖癥相關的障礙中的應用。
就本發(fā)明來說，肥胖癥相關的障礙包括高脂血，高脂血癥，高血糖癥(II型糖尿病)，高血壓，心血管病，中風，胃腸疾病和胃腸病況。肥胖癥相關的障礙可能與患者的肥胖狀況相關。肥胖癥相關的障礙也可能由患者的遺傳素因、環(huán)境條件或其它因素引起。不受科學理論的限制，認為對于與患者的肥胖狀況無關的這類障礙，本申請化合物的應用將通過引起患者減輕重量而預防或治療這些疾病。這種重量的減輕可能導致上述障礙癥狀的轉佳或減輕。
本發(fā)明的化合物特別適合于治療高血糖癥(II型糖尿病)。高血糖癥是由胰島素抗性和胰島B細胞衰竭的可變組合引起的。雖然循環(huán)胰島素水平可能不會大為降低并且可能甚至高于非糖尿病范圍，它們不足以克服組織胰島素抗性。高血糖癥應理解為具有一些可能的起因。這些起因中最重要的一個涉及肥胖癥。大量攝取富含能量的多脂肪食物和身體不活動的結合導致了肥胖程度隨著胰島素抗性和高血糖的相應增大而增大，特別是在具有“西方化”生活方式的國家中。通過減輕受試驗者的重量，可克服胰島素抗性，能減輕或治療高血糖癥的癥狀。因此，本發(fā)明一個優(yōu)選的特征是，前述定義的式(I)或(II)的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在生產(chǎn)用來預防或治療高血糖癥(II型糖尿病)的藥物中的應用。
本文中，任何障礙的預防和/或治療表示任何效果，它將任何損傷或任何醫(yī)學障礙減輕到任意程度，并且包括預防和治療它們自身和疾病的控制。術語“治療”表示障礙、疾病、綜合征、病況、疼痛或其兩種或多種組合的任意改善。術語“控制”表示防止病況惡化或變得更差，例如，阻止疾病的進展而不一定改善病況。
本發(fā)明進一步提供了前述定義的式(I)或(II)的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在生產(chǎn)藥物中的應用，所述藥物用來抑制脂肪(包括一種或多種脂質)的代謝或降解中涉及的酶，例如，脂肪酶、磷酸酶或酯酶。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了前述定義的式(I)和/或(II)的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在生產(chǎn)用來抑制脂肪酶的藥物中的應用，更優(yōu)選的是，其中所述脂肪酶與脂肪的代謝或降解有關。
本發(fā)明第一方面進一步提供了前述定義的式(I)或(II)的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在生產(chǎn)用來抑制一種酶的藥物中的應用，所述酶的優(yōu)選的作用方式是催化酯官能度的水解。
在第二方面，本發(fā)明提供了式I(a)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物；其中，式(Ia)中，A是任選取代的噻吩基部分，如下所示，該噻吩基部分與噁嗪酮環(huán)在2，3-位、3，4-位或3，2-位稠合； 噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮 噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮
噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮優(yōu)選的是，噻吩基部分與噁嗪酮環(huán)在2，3-位或3，2-位稠合。
Y是O，S或NR2，其中，R2是氫或烷基；而且R1是烷基或芳基，它被下列基中的一個或多個取代鹵素，氨基，硝基，氰基，芳基，烷基芳基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，或者被一個或多個任選取代的芳氧基，芳硫基，SO-芳基，SO2-芳基烷基芳基，CO-芳基，CO2-芳基，CONR6-芳基，NR6CO-芳基或NR6-芳基取代；其中，對于基R1，R2和R6，優(yōu)選地，烷基具有1～30個碳原子，烯基具有2～30個碳原子，炔基具有2～30個碳原子，環(huán)烷基具有3～30個碳原子，環(huán)烯基具有3～30個碳原子，芳基具有6～12個碳原子，而雜芳基具有5～12個原子。
在第二方面一個優(yōu)選的特征中，噻吩基A任選被烷基、芳基、鹵原子、烷氧基、鹵代烷基、芳氧基、氨基、雜芳基或芳烷基中的一個或多個取代。更優(yōu)選地，噻吩基部分A任選被下列基中的一個或多個取代氫，具有1～20個碳原子(優(yōu)選1～15個碳原子)的支化或非支化烷基，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，具有6～12個碳原子的芳基(優(yōu)選是苯基)，烷基芳基，鹵代烷基，或鹵素。最優(yōu)選的是，所述噻吩基被鹵素、烷基或芳基中的一個或多個取代。在2，3-位或3，2-位稠合的噻吩基可在5-和/或6-位被取代。優(yōu)選地，噻吩基在6-位被取代。噻吩基還可稠合到六元的芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，優(yōu)選稠合到苯基、環(huán)己基或吡啶基環(huán)上。
Y是O，S或NR2；其中，R2優(yōu)選是氫或具有1～6個碳原子的烷基，更優(yōu)選是甲基、乙基或丙基；
R1優(yōu)選是a)具有4～25個碳原子的非支化烷基，具有4～25個碳原子的支化烷基，或其中烷基部分具有2～25個碳原子的芳烷基；具體地說，R1是具有8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的非支化烷基，具有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的支化烷基，或者芳基，其中的烷基具有4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子而芳基優(yōu)選是苯基。所述烷基可被下列基中的一個或多個取代芳基、鹵原子、CO2R21、烷基、炔基、烯基鹵代烷基、雜芳基、氰基、硝基，其中R21是氫、烷基、芳基或NR6。
b)苯基，它被一個或多個任選取代的苯氧基、苯硫基、SO-苯基、SO2-苯基、烷基苯基、CO-苯基、CO2-苯基、CONR16-苯基、NR16CO-苯基或NR16-苯基取代；其中，所述烷基優(yōu)選是具有1～4個碳原子的非支化烷基，而且R優(yōu)選是氫，或烷基，例如，甲基，乙基，正丙基或異丙基；其中，所述苯氧基、苯硫基、SO-苯基、SO2-苯基、烷基苯基、CO-苯基、CO2-苯基、NR16CO-苯基、CONR16-苯基或NR16-苯基任選被下列基中的一個或多個取代鹵原子、氰基、硝基、烷基、烷基鹵、烷氧基、芳基、烷基芳基、芳氧基、氨基、羥基或雜芳基。
c)任選被下列基中的一個或多個取代的苯基鹵原子、NR6R7、OR6、SR6、COR6、CO2R6、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基、鹵代烷基或烷氧基。所述苯基可以在鄰位、間位或對位被取代。優(yōu)選的是，所述苯基在間位或對位被取代。對R1來說優(yōu)選的選擇包括氰基取代的苯基、烷氧基取代的苯基和鹵代苯基。
在第二方面一個更優(yōu)選的特征中，本發(fā)明提供了式IIa的化合物
或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物；其中，基A如關于式(Ia)的定義，優(yōu)選是任選被鹵素C1-10支化或直鏈烷基或芳基中的一個或多個取代的噻吩基部分；Y如關于式(Ia)的定義，優(yōu)選是O，S或NH；而且R20是任選取代的苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR6-苯基，NR6CO-苯基或NR6-苯基，優(yōu)選地，R20是苯氧基，苯硫基，CH2-苯基或CO-苯基，任選被下列基中的一個或多個取代鹵原子，氰基，烷基，烷基鹵，烷氧基，芳基，烷基芳基，芳氧基，氨基，羥基或雜芳基。優(yōu)選地，所述取代基是下列基中的一個或多個烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基)，鹵素(例如，氯或溴)或鹵烷基(例如，三氟甲基或二氯乙基)。
基R20可位于苯基環(huán)上基Y的鄰位、間位或對位。優(yōu)選地，基R20處于基Y的對位。包含基R20的苯基可在鄰位、間位或對位被取代，優(yōu)選地，所述苯基在間位或對位被取代。
本發(fā)明第一方面和/或第二方面代表性的化合物包括下列那些表1









上文列舉的本發(fā)明優(yōu)選的化合物擴展到它們的互變異構體，及其(但不限于)藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物或者任選連接了一個或多個脂質基(天然的或合成的)的衍生物。
本發(fā)明擴展到前述化合物的前體藥物。一種前體藥物是任意化合物，它可在生理條件下或通過溶劑解被轉化為本發(fā)明的任何化合物或轉化為本發(fā)明化合物的藥物上可接受的鹽。前體藥物在給予受試驗者時可能是無活性的，但在體內被轉化為本發(fā)明的活性化合物。
本發(fā)明的化合物可包含一個或多個立體異構的(不對稱的)碳原子并且可呈外消旋形式和旋光形式(對映體)存在。本發(fā)明第一方面包括所有這樣的對映體及其混合物，包括外消旋混合物。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物的藥物上可接受的鹽的實例包括來自下列酸的那些鹽，有機酸，例如，甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸，無機酸，例如，鹽酸和硫酸等，分別提供甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽和硫酸鹽等，或者來自堿(例如有機堿和無機堿)的那些鹽。形成本發(fā)明化合物的鹽的適當無機堿的實例包括氨、鋰、鈉、鈣、鉀、鋁、鐵、鎂、鋅等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。還可用適當有機堿形成鹽。適合與本發(fā)明化合物形成藥物上可接受的堿加合鹽的這類堿包括無毒的且強得足以形成鹽的有機堿。這類有機堿是本領域已經(jīng)熟知的，可能包括，氨基酸，例如，精氨酸和賴氨酸，一、二或三羥基烷基胺，例如，一、二和三乙醇胺，膽堿，一、二和三烷基胺，例如，甲胺、二甲胺和三甲胺，胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；嗎啉；乙二胺；N-芐基苯乙胺；三(羥甲基)氨基甲烷等。
鹽可按常規(guī)方式利用本領域熟知的方法制備。所述堿性化合物的酸加合鹽可通過將本發(fā)明的第一或第二方面的游離堿化合物溶于含有所需酸的水溶液或水性醇溶液或其它適當溶劑來制備。如果式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物含有酸性官能團，所述化合物的堿鹽可通過將所述化合物與適當?shù)膲A反應來制備。酸鹽或堿鹽可直接分離或者可通過將溶液濃縮，例如通過蒸發(fā)而獲得。本發(fā)明的化合物還可呈溶劑化或水合形式存在。
第二方面所有優(yōu)選的特征也適合于本發(fā)明第一方面。
本發(fā)明第三方面提供了生產(chǎn)本發(fā)明第一或第二方面任何一種或多種新型化合物或衍生物的方法。所以，本發(fā)明提供了一種制備式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的新型化合物的方法，該方法包括方法(A)將式(IV)的化合物
與式(V)的化合物反應 或者方法(B)將式(VI)的化合物環(huán)化 其中，R1如前文定義，而且R18是氫或C1-6烷基。
或者方法(C)將式(VII)的化合物 其中，Ha1是鹵化物，例如，F(xiàn)、Cl、Br或I，與式(VIII)的化合物反應R1-YH (VIII)或者
方法(D)將式(IX)的化合物 其中，X是O、S或NH與式(X)的化合物反應ICH2R1(X)方法(E) 通過例如下列方法將式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的化合物轉化為式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的不同化合物，(i)將式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的化合物，其中，R1或R2或雜環(huán)基A上的任何取代基包含一個烯基或炔基或部分，還原成相應的烷基或烯基或部分；或者(ii)將式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的化合物烷基化，其中，雜環(huán)基A上的一個或多個取代基表示鹵原子。
方法(A)可通過將式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應而實施，其中，式(V)的化合物可能是氯代巰基甲酸酯、氯甲酸酯或甲氨酰氯。此外，可用異氰酸酯代替式(V)的化合物。該方法優(yōu)選在堿性條件下(例如，利用吡啶)進行。應用過量(二當量以上)的式(V)化合物，于是，初始形成的中間體氨基甲酸酯通過與過量的式(V)化合物的反應而被環(huán)化。
用于方法(A)中的式(V)化合物可通過本領域熟知的標準方法來制備，例如，通過相應的硫醇R1SH、醇R1OH或胺R1R2NH與光氣的反應。
方法(B)可在環(huán)化試劑(例如，關于方法(A)中所述的烷基氯甲酸酯)存在下，通過化合物(VI)(其中，R18是氫)的反應來實施。也可通過用脫水劑(例如，濃硫酸)處理而將化合物(VI)環(huán)化。
備選地，化合物(VI)(其中，R18是烷基)可通過下列方法制備，即，將與式(IV)相應的酯與例如光氣和堿(例如，吡啶)反應得到相應的異氰酸酯，接著用醇、硫醇或胺處理。如果需要的話，可在例如四氫呋喃水溶液或二噁烷水溶液中，利用例如氫氧化鋰將所述酯(即，如果R18是烷基)水解成相應的酸(R18＝H)。
應懂得，方法(A)還可通過式(VI)的中間體來進行，所以它是方法(B)的變化形式。
方法(C)可通過式(VII)的化合物與式(VIII)的硫醇、醇或胺在堿(例如，三乙胺)存在下反應而實施。
方法(D)可通過式(IX)的化合物與烷基碘和碳酸鉀在溶劑(例如，丙酮)中反應而實施。
式(IX)的化合物可通過式(IV)的化合物與光氣、硫光氣或溴化氰的環(huán)化來制備。[參見Krantz等，醫(yī)用化學雜志(J.Med.Chem.)，1990，33(2)464～479]。
在方法(E)中，烯基或炔基的還原可例如通過催化氫化而實施，即，應用例如10％披鈀炭在醇溶劑(例如，乙醇)中在1大氣壓氫氣中進行。
方法(E)(ii)的烷基化可應用Stille或其它鈀催化的交叉偶聯(lián)方法來實施，即，在升高的溫度(例如，50～100℃)下，利用例如四烷基錫(例如，四甲基錫)和PhCH2Pd(PPh3)2Cl在HMPA中反應。其它鹵化物或擬鹵化物(例如，triflates)可用作原料。
第一和第二方面所有優(yōu)選的特征也適合于本發(fā)明第三方面。
本發(fā)明第四方面是用于藥物的本發(fā)明第一和/或第二方面的化合物(即，式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的化合物)。更優(yōu)選地，第四方面涉及用于藥物的第二方面的化合物(即，式(Ia)和/或(IIa)的化合物)。本發(fā)明第一和/或第二方面優(yōu)選的特征也適合于第四方面。本發(fā)明第四方面進一步的細節(jié)給出于下文中。
用于藥物的本發(fā)明化合物主要的應用涉及預防和/或治療醫(yī)學病況，例如，肥胖癥或肥胖癥相關的疾病，例如，高脂血，高脂血癥，高血糖癥(II型糖尿病)，高血壓，心血管病，中風，胃腸疾病或胃腸病況。本發(fā)明還涉及非醫(yī)學的重量減輕，例如，美容重量減輕，包括改善一般的身體外表。
本發(fā)明第一和第二方面的化合物適用于這些和其它病況是由于它們抑制一種酶的能力，所述酶優(yōu)選的作用方式是催化酯官能度的水解(在體內，因為所述酶是天然存在的)。因此，第四方面提供了本發(fā)明第一和/或第二方面定義的化合物，用于預防或治療一種需要抑制一種酶的病況，所述酶優(yōu)選的作用方式是催化酯官能度的水解。優(yōu)選地，第四方面提供了本發(fā)明第一和/或第二方面定義的化合物，用于預防或治療需要一種病況，它需要抑制與脂肪的代謝或降解有關的酶。
顯然，本發(fā)明的重要應用涉及人的重量減輕(所有上述類別的)。然而，本發(fā)明還適合任何動物的醫(yī)療和非醫(yī)療的重量減輕。具體地說，本發(fā)明適合這樣的任何動物，它們的脂肪和脂肪衍生物的代謝涉及一種酶，該酶優(yōu)選的作用方式是催化酯官能度的水解(在體內，因為所述酶是天然存在的)。所以，本發(fā)明具有獸醫(yī)用途，并且特別適用于涉及寵物(例如寵物貓和狗)以及為人類消費提供肉的動物的醫(yī)療和非醫(yī)療的重量減輕。
重量減輕將對受試驗者提供一些生理和心理益處，這些益處包括但不限于，心血管功能的改善，體形的改善，膽固醇含量的減小和能量的可覺察或實際的增大。此外，重量減輕將有益于肥胖癥引起的或加重的病況。這樣的病況包括高脂血，高脂血癥，高血糖癥(II型糖尿病)，高血壓，心血管病，中風，胃腸疾病和胃腸病況。
還認為，所述化合物可能適用于減小身體脂肪中貯存的毒素(例如，二噁英類和PCBs)的含量。不想受理論的限制，我們認為，增大通過身體的未消化脂肪的量增強了毒素從身體中貯存的脂肪向血液中的脂肪擴散，從而擴散入腸內。
本發(fā)明第四方面還提供了本發(fā)明第一或第二方面定義的化合物在生產(chǎn)用于預防或治療肥胖癥或肥胖癥相關障礙的藥物中的應用。優(yōu)選地，第四方面提供了第二方面定義的化合物在該用途中的應用。
第一、第二和第三方面的所有優(yōu)選的特征也適合本發(fā)明第四方面。
本發(fā)明第五方面涉及用于抑制一種酶的本發(fā)明第一和/或第二方面的化合物，所述酶優(yōu)選的作用方式是催化酯官能度的水解。這包括體內和體外應用和其它應用(例如，工業(yè)應用)。這種酶是這樣的酶它通過添加水而催化含酯官能度的底物分解，導致化學鍵的斷裂。這樣的酶與身體中的關鍵過程有關。本發(fā)明的酶包括脂肪酶(水解脂肪酸酯)，酯酶(水解酯)和磷酸酶(水解磷酸酯)。
所述酶優(yōu)選是脂肪酶。脂肪酶包括胰脂肪酶，胃脂肪酶，脂蛋白脂肪酶，舌脂肪酶，脂肪組織脂肪酶，激素敏感解脂酶，磷脂酶A1、A2、B、C、D等，肝脂肪酶，以及哺乳動物體內其它三?；?、二酰基和單酰基甘油脂肪酶。植物、真菌和微生物中還已知很多類似這樣的脂肪酶。
還包括酯酶和磷酸酶。酯酶包括豬肝酯酶、膽甾烯基酯酶(cholesteryl esterase)、視黃基酯酶、1-烷基-2-乙酰甘油磷酸膽堿酯酶、羧酸酯水解酶和膽固醇酯酶(cholesterol esterase)。磷酸酶包括絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶PP1、PP2和PP3，磷蛋白磷酸酶，肌球蛋白輕鏈磷酸酶，蛋白質磷蛋白2C，以及蛋白質酪氨酸磷酸酶。
本發(fā)明第五方面具有重要的用途。它包括測試和診斷方法以及任何工藝或任何產(chǎn)品中不需要的酶(優(yōu)選是脂肪酶)的控制和抑制。所述工藝或產(chǎn)品(它優(yōu)選涉及脂肪酶)包括農(nóng)產(chǎn)品(例如，油籽)的加工，來自生物技術加工(例如，涉及微生物的裂解)的酶的回收和分離，原油(特別是石油和塑料)的生產(chǎn)和提取，甘油三酯或其它脂肪的工業(yè)生產(chǎn)，包含表面活性劑、皂或洗滌劑的保健品(例如，沐浴油、膏)的生產(chǎn)，脂質體(例如，保健品、診斷試劑、基因治療)的生產(chǎn)和加工，工業(yè)廢物的處理(例如，造紙廢水的處理)，以及防止含有脂肪的食品的降解(例如，巧克力加工)。所以，本發(fā)明還涉及這些產(chǎn)品和工藝，例如，包含本發(fā)明第一方面化合物的食品，特別是具有高脂肪含量的食品，例如，蛋糕，餅干，焙烤食品等，以及巧克力產(chǎn)品。本發(fā)明第五方面優(yōu)選的特征，包括優(yōu)選的作用方式是催化酯官能度的水解的酶(在體內，因為該酶是天然存在的)如上文關于本發(fā)明前述方面中所述。
本發(fā)明第一、第二、第三和第四方面所有優(yōu)選的特征也適合本發(fā)明第五方面。
本發(fā)明第六方面提供了一種組合物，它包含與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合的本發(fā)明第一或第二方面的新型化合物。合適的載體和/或稀釋劑是本領域公知的，包括藥物級淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸鎂、明膠、油、酒精、洗滌劑、乳化劑或水(優(yōu)選是無菌的)。所述組合物可以是組合物的混合制品或者可以是供同時應用、分別應用或依次應用(包括施用)的組合制品。
用于前述指征的本發(fā)明化合物可通過任何便利的方法施用，例如，經(jīng)口(包括通過吸入)，腸胃外，粘膜(例如，頰、舌下、鼻)，直腸或經(jīng)皮施用，并且相應地采用組合物。
至于經(jīng)口施藥，可將本發(fā)明的組合物作為液體或固體配制，例如，作為溶液、糖漿劑、懸浮液或乳液、片劑、膠囊和錠劑。
液體劑型通常將由所述化合物或生理上可接受的鹽在適當水性或非水液體載體(例如，水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油)中的懸浮液或溶液組成。該制劑還可包含懸浮劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
呈片劑形式的組合物可利用常用于制備固體制劑的任何合適的藥物載體來制備。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纖維素。
呈膠囊形式的組合物可利用常規(guī)包膠法來制備。例如，可利用標準載體制備含活性組分的粉末、顆?；蛲瑁缓筇畛淙胗裁髂z膠囊；也可利用任何合適的藥物載體(例如，含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油)來配制分散液或懸浮液，再將該分散液或懸浮液填入軟明膠膠囊。
可將經(jīng)口施用的組合物設計成保護活性組分以防它通過消化道時被降解，例如，通過片劑或膠囊的制劑外層包衣。
典型的腸胃外組合物由所述化合物或生理上可接受的鹽在無菌的水性或非水載體或腸胃外可接受的油(例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或懸浮液組成。也可將該溶液冷凍干燥，再用合適的溶劑就在施藥前復配。
經(jīng)鼻或經(jīng)口施用的組合物可就便作為氣溶膠、滴劑、凝膠劑和粉劑配制。氣溶膠制劑通常包括活性物質在生理上可接受的水性或非水溶劑中的溶液或細懸浮液，通常以密閉容器中無菌形式的單劑量或多劑量提供，它可呈與霧化裝置一起使用的彈射劑或再充劑的形式。所述密閉容器也可以是單元分配裝置，例如，單劑量鼻吸入器或安裝了劑量閥的氣溶膠分配器，一旦容器的內含物耗盡即可將它廢棄。如果劑型包括氣溶膠分配器，它將包含藥物上可接受的噴射劑。氣溶膠劑型還可呈泵-霧化器的形式。
適合經(jīng)頰或舌下施用的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中，用例如糖和阿拉伯膠，黃蓍膠，或者明膠和甘油這樣的載體配制活性組分。
經(jīng)直腸或陰道施用的組合物可就便呈栓劑(包含常規(guī)栓劑基料，例如，可可脂)，陰道栓，陰道片，泡沫體或灌腸劑的形式。
適合經(jīng)皮施用的組合物包括軟膏、凝膠劑、貼劑和注射劑(包括粉末注射劑)。
方便的是，所述組合物呈單元劑型，例如，片劑、膠囊或安瓿。
本發(fā)明第六方面的組合物適用于預防和/或治療肥胖癥、肥胖癥相關的障礙、其它醫(yī)療重量減輕和非醫(yī)療相關的重量減輕。本發(fā)明這方面優(yōu)選的特征如上關于本發(fā)明第一到第五方面所述。
本發(fā)明第七方面提供了一種生產(chǎn)本發(fā)明第六方面的組合物的方法。該生產(chǎn)可通過本領域熟知的標準技術進行并且包括，將本發(fā)明第二方面的化合物與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合。該組合物可呈任意形式，包括片劑、液體、膠囊和粉末或者呈食品(例如，功能食品)的形式。在后一種形式中，食品本身可起藥物上可接受的載體的作用。
第一、第二、第三、第四、第五和第六方面的所有優(yōu)選的特征也適合本發(fā)明第七方面。
本發(fā)明第八方面提供了一種預防或治療肥胖癥或肥胖癥相關的障礙的方法，該方法包括，施用本發(fā)明第一方面或第二方面的化合物，優(yōu)選與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合(按本發(fā)明第六方面那樣)。肥胖癥相關的障礙包括高脂血，高脂血癥，高血糖癥，高血壓，心血管病，中風，胃腸疾病和胃腸病況。所述化合物或組合物優(yōu)選被給予需要它的患者，并且以足以預防和/或治療所述病況、障礙或疾病癥狀的量施藥。對于本發(fā)明所有方面來說，特別是醫(yī)療方面，所述化合物或組合物的施用具有一個劑量方案，它將最終由主治醫(yī)師決定并且將考慮如下因素，例如，被施用的化合物、動物類別、年齡、體重、癥狀嚴重性、施藥方法、不良反應和/或其它禁忌證。特別規(guī)定的劑量范圍可通過標準設計臨床試驗充分監(jiān)測患者的進展和恢復情況來確定。這樣的試驗可利用逐步增加的劑量設計應用動物中最大耐受劑量的低百分數(shù)作為人的起始劑量。
本發(fā)明生理上可接受的化合物將通常以日劑量方案(對于成年患者)施用，例如，經(jīng)口劑量為1mg～2000mg，優(yōu)選30mg～1000mg，例如10～250mg，靜脈、皮下或肌內劑量為0.1mg～100mg，優(yōu)選0.1mg～50mg，例如1～25mg作為游離堿計算的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽，每天施用1～4次所述化合物。適當?shù)?，將在一段連續(xù)治療時間(例如，一周或更久)施用所述化合物。
第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七方面的所有優(yōu)選的特征也適合本發(fā)明第八方面。
本發(fā)明第九方面提供了一種美容方法(非治療的)以保持一定的重量，或者為了美容重量減輕，該方法包括，施用本發(fā)明第一或第二方面的化合物，優(yōu)選與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合(按本發(fā)明第六方面那樣)。所述化合物或組合物優(yōu)選被給予需要它或迫切需要它的受試驗者，并且以足以保持給定的重量或美容重量減輕的量施用。
本發(fā)明第八和第九方面涉及這樣的方法，它們適合人和其它動物，特別是寵物(例如，狗和貓)和提供肉供人消費的其它動物，例如，牛、豬和羊(所有動物都是任何年齡段的)。
第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八方面的所有優(yōu)選的特征也適合本發(fā)明第九方面。
現(xiàn)在將參照下列非限制性的實施例描述本發(fā)明。
實施例本發(fā)明新型化合物的合成前文的描述詳述了可用來實施本發(fā)明的特定化合物、組合物、方法和用途。然而，本領域技術人員將知道如何應用備選的可靠方法，旨在本文包括的本發(fā)明的備選實施方案。
2-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮的合成 用異氰酸苯酯(65μl，0.6mmol)處理2-氨基噻吩-3-甲酸叔丁酯(1)(0.1g，0.5mmol)的吡啶(1mL)溶液并在室溫下攪拌18h。然后將混合物傾入10％檸檬酸溶液(10mL)并用乙酸乙酯(3×10mL)提取該水溶液。將合并的有機相干燥(MgSO4)后蒸發(fā)而給出膏狀固體。將它與乙酸乙酯一起研制，過濾而除去白色固體(25mg)，將它用乙酸乙酯淋洗后棄去。然后在減壓下蒸發(fā)濾液，將形成的固體與環(huán)己烷研制而給出呈灰白色粉末狀的叔丁基脲(0.13g)。M/z(ES+)319(MH+)。
在室溫下將上述粗的叔丁基脲(2)(50mg，假定0.19mmol)在20％CF3CO2H(TFA)的二氯甲烷(10mL)溶液中攪拌3h。然后蒸發(fā)溶劑而給出白色粉末，未經(jīng)任何純化而進一步應用它。M/z(ES+)263(MH+)。
將上述粗酸-脲(3)懸浮于二氯甲烷(1mL)，滴加DMF(3～5滴)直到實現(xiàn)溶解。添加1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，44mg，0.23mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌12h，傾入水中，用二氯甲烷(3×10mL)提取該水溶液。用2份鹽水洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)溶劑而給出棕色粉末。將它溶于THF，吸附到二氧化硅上，通過色譜法純化而給出標題化合物(4)(85∶15石油醚∶乙酸乙酯加數(shù)滴Et3N)。產(chǎn)率15mg，32％；Rf0.34(85∶15石油醚∶EtOAc)；H(400MHz，CDCl3)6.87(1H，d，J5.8，Th-H)，7.00(1H，s，NH)，7.11(1H，t，J7.5，Ph-H)，7.23(1H，d，J5.8，Th-H)，7.33(2H，t，J7.9，Ph-H)，7.52(2H，d，J8.1，Ph-H)；m/z(ES+)244.9(MH+)。
制備2-(4-苯氧基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮IV(化合物5)的反應圖解 2-氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯I將1，4-二噻烷-2，5-二醇(1.1g)和氰基乙酸叔丁酯(2.2ml)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液溫至～45℃，然后用三乙胺(2ml)緩慢地處理。使溫度升高到～54℃而形成黃色。在～50℃下進一步將混合物攪拌75分鐘，其間顏色逐漸變深和變成棕色。添加水(200ml)，然后用乙酸酸化該混合物，用乙醚提取。用水洗滌乙醚提取液，在硫酸鎂上干燥，過濾后真空濃縮。通過與甲苯共沸蒸餾除去殘留的乙酸。通過NMR鑒定所得棕色液體是所需產(chǎn)物。樣品沒有進一步純化而直接應用。
NMR(CDCl3)6(ppm)1.6(9H，s)；5.85(2H，br.s)；6.2(1H，d)；6.95(1H，d)。
2-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯II往2-氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(0.6g)的無水吡啶(20ml)溶液中添加4-苯氧基苯基異氰酸酯(0.84g)。將混合物攪拌48h，然后將深色溶液傾入水(200ml)中。用乙酸酸化攪拌的混合物，沉淀物緩慢地固化而給出棕色固體。約1h后，濾出固體，真空干燥并從乙腈中重結晶，給出米色固體。MP＝203～205℃。產(chǎn)率＝0.6g(48.8％)。
2-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲基]-噻吩-3-甲酸III將上述酯II(0.49g)溶于40ml無水二氯甲烷，添加0.5ml三氟乙酸。16小時后，樣品的tlc顯示反應不完全。將溶液回流加熱16小時，此時通過tlc證實沒有殘余的酯。將溶液真空濃縮至干，將殘余固體從乙腈中重結晶。MP＝195～198℃。產(chǎn)率＝0.32g(75.6％)。
2-(4-苯氧基-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮IV往酸III(266mg)在無水二氯甲烷(40ml)和無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.2g)。在室溫下將溶液攪拌一夜，然后減壓濃縮。用水(150ml)稀釋殘余的液體。攪拌1小時后，將白色沉淀提取入乙酸乙酯。分離有機層，用水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾后真空濃縮，給出米色固體。將它從甲苯中重結晶而給出白色固體。MP＝206～210℃。產(chǎn)率＝129mg(51.2％)。
制備2-(4-苯硫基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3d][1，3]噁嗪-4-酮VII(化合物16)的反應圖解 2-[3-(4-苯硫基苯基)-脲基]噻吩-3-甲酸叔丁酯V在室溫下攪拌4-苯硫基苯胺(0.21g)的無水二氯甲烷(30ml)溶液，在攪拌時先后添加三光氣(0.1g)和三乙胺(0.5ml)。將混合物回流1小時，然后冷卻到室溫。通過旋轉式蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于無水吡啶(30ml)。往該溶液中添加2-氨基噻吩-3-甲酸叔丁酯(0.2g)。在室溫下將混合物攪拌48小時。用水稀釋溶液并用乙酸酸化。分離乙酸乙酯提取物，在硫酸鎂上干燥，過濾后減壓蒸發(fā)至干而給出粘稠的棕色油。通過急驟柱色譜法純化該油而給出白色固體，沒有將它進一步純化而直接應用。產(chǎn)率＝0.14g(32.5％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.6(9H，s)；6.6(1H，d)；6.7(1H，br.s)；7.1(1H，d)；7.2(1H，m)；7.3(4H，m)；7.4(4H，m)；10.7(1H，br.s).
2-[3-(4-苯硫基苯基脲基]噻吩-3-甲酸VI在室溫下將酯V(125mg)的無水二氯甲烷(50ml)溶液與三氟乙酸(5ml)攪拌一夜。將溶液真空濃縮至干，將灰色殘余物從乙腈中重結晶。獲得白色固體產(chǎn)物。產(chǎn)率＝53mg(48.6％)。
NMR(CDCl3，DMSO)δ(ppm)6.6(1H，d)；7.2(5H，m)；7.4(4H，M)；7.55(2H，d)；9.85(1H，br.s)；10.55(1H，br.s).
2-(4-苯硫基苯基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮VII往酸VI(52mg)在無水二氯甲烷(20ml)和無水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.15g)。將該混合物攪拌一夜，通過旋轉式蒸發(fā)除去揮發(fā)物，然后將殘余物傾入水中并在提取入乙醚以前攪拌0.5小時。分離這些有機層，用水充分洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，濃縮至干。將形成的淺黃色固體從甲苯中重結晶而給出很淺的黃色固體。MP＝203～204℃。產(chǎn)率＝24mg(49.0％)。
制備6-甲基-2-(4-苯氧基)-4H-苯氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮XI(化合物9)的反應圖解
2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酸叔丁酯VIII往氰基乙酸甲酯(1.4g)和硫(0.5g)的無水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)懸浮液中添加無水三乙胺(1.01g)。往該反應混合物中滴加丙醛(1.24g)，然后將反應混合物加熱到70℃達1小時。將混合物傾入水中，用乙醚提取。用鹽水洗滌合并的乙醚提取物，在硫酸鎂上干燥，過濾后真空濃縮。通過急驟色譜法在硅膠上(石油醚/乙醚9/1)純化粗產(chǎn)物而給出標題化合物。產(chǎn)率＝1.54g(72％)。
NMR(CDCl3)1.5(9H，s)；2.25(3H，s)；5.65(2H，br.s)；6.55(1H，s)。5-甲基-2-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯IX往5-甲基-2-氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(0.5g)的無水吡啶(5ml)溶液中添加4-苯氧基苯基異氰酸酯(0.31g)。將混合物攪拌一夜，然后蒸發(fā)溶液。將固體在二異丙醚中研制，濾出沉淀物。MP＝130～132℃。產(chǎn)率＝0.68g(71％)。
5-甲基-2-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]噻吩-3-甲酸X將酯IX(0.42g)的無水二氯甲烷(50ml)溶液與三氟乙酸(4ml)回流兩小時。當tlc表明沒有殘余的原料時，將溶液真空濃縮至干而給出固體殘渣。產(chǎn)率＝0.4g(100％)，MP＝213～215℃。
6-甲基-2-(4-苯氧基苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮XI往酸X(150mg)在無水二氯甲烷(10ml)和無水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(82mg)。在室溫下將溶液攪拌一夜，然后在減壓下濃縮。往殘余液體中添加水，形成白色沉淀，過濾。將它從甲苯中重結晶而給出白色固體。
產(chǎn)率＝26mg(18％)。NMR(DMSO)2.65(3H，s)；7.15(3H，m)；7.32(3H，m)；7.6(2H，t)；7.8(2H，t)；10.85(1H，s)。
生物試驗方法和結果試驗化合物用于下列試驗的噻吩并噁嗪酮化合物由前文表1中指定的參考號數(shù)鑒別。
利用奎寧二亞胺染料比色分析測定脂肪酶活性選定的化合物對胰脂肪酶的抑制活性是利用可得自SigmaLtd(Lipase-PSTM，分類號805-A)的下列檢測法測定的胰脂肪酶1，2-二丁精………………………＞2-單酸甘油酯+脂肪酸單酸甘油酯脂肪酶2-單酸甘油酯………………………………＞甘油+脂肪酸甘油激酶甘油+ATP………………………＞甘油-3-磷酸酯+ADP磷酸甘油氧化酶甘油-3-磷酸酯+O2………………………………＞磷酸二羥丙酮+H2O2過氧化物酶H2O2+4-AAP+TOOS………………………………＞奎寧二亞胺染料+4H2O從胰脂肪酶和單酸甘油酯脂肪酶的作用釋放的甘油被氧化而釋放H2O2。所述過氧化物酶氧化步驟隨后產(chǎn)生奎寧染料，它是粉紅色的，在550nm波長處吸收光。
抑制劑將各種試驗化合物以10mM溶于DMSO(二甲亞砜)。DMSO被用來避免水不溶性化合物的任何問題。
對各種化合物來說，通過應用一系列抑制劑濃度從log-劑量反應曲線測定抑制活性而計算了IC50(脂肪酶活性被抑制到最大值的一半時的濃度)。
利用NaOH滴定法測定脂肪酶活性按Pasquier等，1996，Vol 7，營養(yǎng)生物化學(NutritionalBiochemistry)，293～302描述的測定方法測定了選定化合物對胰脂肪酶的抑制活性。
應用一系列抑制劑濃度繪制了Log劑量/反應曲線。
膽固醇酯酶活性的測定將牛胰膽固醇酯酶(Sigma Cat.No.C5921)以1mg/ml溶于100mMMOPS 2mM CaCl2pH7.3。選定的化合物通常作為5mM溶于DMSO(二甲亞砜)的儲備液在-20℃下貯存。在應用前，將儲備液進一步用40％DMSO(60％100mM MOPS 2mM CaCl2 pH7.3)稀釋而給出一系列稀釋液(×20，×100，×200，×1,000，×2,000，×10,000，×20,000和×100,000)。
檢測底物包含對-硝基苯基丁酸酯(Sigma Cat.No.N9876)MW209.2，密度1.2和?；悄懰徕c鹽(Sigma Cat.No.T4009)MW 537.7。檢測底物是通過將43mg?；悄懰?6mM最終濃度)+87μl對-硝基苯基丁酸酯(40μM最終濃度)+50μl 20％Triton X-100(0.08％最終濃度)溶于10ml100mM MOPS 2mM CaCl2pH7.3而制備的。振蕩該底物而溶解各組分并離心到變清。
通過將10μl酶、50μl抑制劑和190μl底物在96孔酶聯(lián)免疫吸附測定板中混合一式三份而預備檢測。將所述板放在BioRad BenchmarkMicroplate讀出器中在37℃下保溫，相對于沒有加抑制劑的酶測定在10分鐘時間內的顯色速率。
胰蛋白酶活性的測定將豬胰蛋白酶(Boehringer)以1mg/ml的濃度溶于100mM含2mMCaCl2的MOPS(3-[N-嗎啉代]丙磺酸)pH7.3。在使用前，將酶稀釋500倍而給出2μg/ml的最終濃度。
選定的化合物通常作為溶于DMSO(二甲亞砜)的5mM儲備液在-20℃下貯存。為進行檢測，將等分樣解凍，用100mM含2mM CaCl2的MOPS pH7.3制得系列稀釋液(×100，×200，×1,000，×2,000，×10,000，×20,000和×100,000)。將底物Bz-Phe-Val-Arg-pNA(苯甲酰-苯丙氨酰-纈氨酰-精氨酸-對硝基苯胺)溶于DMSO而給出10mM溶液。就在應用前，用100mM含2M CaCl2的MOPS將底物稀釋到0.3mM(30μl/ml)。
在96孔酶聯(lián)免疫吸附測定板中一式三份建立檢測。依次添加10μl 2μg/ml胰蛋白酶、26μl稀釋的抑制劑和190μl底物。然后將所述板放在BioRad Benchmark Microplate讀出器中在37℃下保溫。在10分鐘時間內相對于沒有加抑制劑的酶測定405nM處對硝基苯胺的釋放速率。
結果用奎寧染料比色分析法(它提供了測定脂肪酶抑制活性的快速方法)檢測了一系列標準化合物。沒有一種測試的化合物干擾比色反應，即，它們沒有給出假陽性結果。
觀察到試驗化合物的一系列抑制活性，表明這些化合物是人胰脂肪酶的抑制劑。化合物1、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、38、40、41、43、44、45、46、47、48、49和50表現(xiàn)IC50＜100nM。
用NaOH滴定分析法測定了選定的噻吩并噁嗪酮化合物。在該分析中，記錄了含有脂質微團的體系中的豬胰脂肪酶的活性。因此，這些條件與胃腸道中遇到的那些相似。
在所述分析中，觀察到試驗的噻吩并噁嗪酮化合物的一系列抑制活性，表明這些化合物是豬胰脂肪酶的抑制劑?；衔?、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、43、44、45、46、47、48、49和50具有小于或等于1微摩爾的IC50值。
上述結果說明了，一些選定的噻吩并噁嗪酮化合物是脂肪消化的抑制劑，所以，這些化合物可能特別適合肥胖癥的治療。
在上述檢測中測定了一些選定的噻吩并噁嗪酮化合物對抗胰蛋白酶和膽固醇酯酶的活性。這些化合物對胰蛋白酶或膽固醇酯酶沒有抑制活性。所以，所述選定的噻吩并噁嗪酮化合物是高度選擇性的脂肪酶抑制劑。
雖然已經(jīng)闡釋并描述了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，但應懂得，可在本文作各種改變而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。
權利要求
1.式(I)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在生產(chǎn)用來預防或治療肥胖癥或肥胖癥相關障礙的藥物中的應用；其中，A是一個任選取代的噻吩基部分，Y是O，S，或NR2，而且R1是一個支化或非支化烷基(任選被一個或多個氧原子間隔)，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，還原芳烷基，芳基烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳基烯基，還原芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或任何前述基的取代衍生物，其中，取代基獨立地是下列基中的一個或多個鹵素，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，芳基烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R5，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)N(OR5)R6，-C(O)NR5R4，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂質或類固醇(天然的或合成的)，但須R1中的任何雜原子取代基必須與環(huán)外雜原子隔離至少兩個碳原子(優(yōu)選是飽和的)；而且其中R2是氫或如關于R1定義的基；R4是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7或任何前述基的取代衍生物；R5是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基；以及R6和R7獨立地是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，優(yōu)選是2～10，其中，m是1～3，或者任何前述基的取代衍生物；以及X1和X2獨立地是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基。
2.權利要求1的應用，其中，噻吩基部分A與噁嗪酮環(huán)在2，3-位或3，2-位稠合并且任選被下列基中的一個或多個取代氫，羥基，鹵素，氧，氨基，硝基，氰基，烷基，芳基，烷基芳基，鹵代烷基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，烷基氨基，芳硫基或芳氨基，其中，芳硫基，芳氨基和芳氧基可被鹵原子，烷基，鹵代烷基，烷氧基，硫代烷基或氨基烷基中的一個或多個取代；或者被基R12Q取代，其中，Q是O，CO，CONH，NHCO，S，SO，SO2，或SO2NH2，而且R12是氫或如前述定義的基R1；或者基R1R2N，其中，R1如前述定義，而R2是氫或R1，但須R1和/或R2中的任何雜原子取代基必須與芳雜原子取代基隔離至少兩個碳原子(優(yōu)選是飽和的)。
3.權利要求1或2的應用，其中，噻吩基部分A任選被下列基中的一個或多個取代氫，具有1～20個碳原子的低級支化或非支化烷基，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，芳基，鹵代烷基，或鹵素；Y是O，S或NR2，其中，R2是氫或烷基；R1是烷基或芳基，任選被下列基取代烷基，鹵代烷基，鹵原子，氰基，硝基，OR6，SR6，COR6，CO2R6，NR6，R7，或任選被如下基取代的芳基芳氧基，芳硫基，SO-芳基，SO2-芳基烷基芳基，CO-芳基，CO2-芳基，CONR6-芳基，NR6CO-芳基或NR6-芳基，或者任何前述基的取代衍生物。
4.權利要求3的應用，其中，R1是具有4～30個碳原子的烷基。
5.權利要求1～3任一項的應用，其中，所述化合物是式II的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物；其中，基A如關于式(I)的定義；Y如關于式(I)的定義；R20選自OR13，-COR13，CO2R13，SR13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵代C1-10烷基，氰基，鹵原子，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；其中，R13和R14各自獨立表示氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10炔基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基C1-10烷基，或者任何前述基的取代衍生物。
6.權利要求5的應用，其中，R20是苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR13-苯基，NR13CO-苯基或NR13-苯基，任選被下列基中的一個或多個取代鹵原子，烷基，烷基鹵，烷氧基，芳基，烷基芳基，芳氧基，氨基，氰基，羥基或雜芳基。
7.權利要求1～6任一項的應用，其中，肥胖癥相關的障礙是下列中的一種或多種高脂血，高脂血癥，高血糖癥(II型糖尿病)，高血壓，心血管病，中風，胃腸疾病或胃腸病況。
8.式(Ia)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺和前體藥物。其中，A是任選取代的噻吩基部分，Y是O，S或NR2，其中，R2是氫或烷基；而且R1是烷基或芳基，被下列基中的一個或多個取代鹵素，氨基，硝基，氰基，芳基，烷基芳基，烷基，鹵代烷基烷氧基或者被一個或多個任選取代的芳氧基，芳硫基，SO-芳基，SO2-芳基烷基芳基，CO-芳基，CO2-芳基，CONR-芳基NR6CO-芳基-或NR-芳基取代。
9.權利要求8的化合物，其中，噻吩基A任選被下列基中的一個或多個取代烷基，芳基，鹵原子，烷氧基，鹵代烷基，芳氧基，氨基，雜芳基，或芳烷基。Y是O，S或NR2；其中R2是氫或具有1～6個碳原子的烷基；而且R1是具有4～25個碳原子的非支化烷基，具有4～25個碳原子的支化烷基，其中烷基部分具有2～25個碳原子的芳烷基或者苯基，被一個或多個任選取代的苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基CONR16-苯基，NR16CO-苯基或NR16-苯基取代；其中，R16是氫或具有1～4個碳原子的烷基其中，所述苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR-苯基或NR-苯基任選被下列基中的一個或多個取代鹵原子，氰基，硝基，烷基，烷基鹵，烷氧基，芳基，烷基芳基，芳氧基，氨基，羥基或雜芳基。或者被下列基中的一個或多個取代的苯基鹵原子，NR6R7，OR6，SR6，COR6，CO2R6，硝基，氰基，芳基，雜芳基，烷基芳基，烷基，鹵代烷基或烷氧基。
10.權利要求8和9的化合物，其中，該化合物是式IIa的化合物 及其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺和前體藥物；其中，基A如關于式(Ia)的定義；Y如關于式(Ia)的定義；而且R20是苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR6-苯基，NR6CO-苯基或NR6-苯基，任選被下列基中的一個或多個取代鹵原子，氰基，烷基，烷基鹵，烷氧基，芳基，烷基芳基，芳氧基，氨基，羥基或雜芳基。
11.權利要求8～10任一項定義的式IIa的化合物，它選自下列化合物2-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-丁氧基-4H-噻吩并-[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5-甲基-2-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5，6-二甲基-2-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5-苯基-2-苯氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(3-三氟甲基-苯氧基)苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5-(1，1-二甲基乙基)-2-苯氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯甲基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯甲酰)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氧基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(3-三氟甲基-苯氧基)苯氧基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯硫基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5，6-二甲基-2-(4-苯氧基)苯氧基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十二烷基氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-N-十二烷基-N-甲氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十二烷基氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十二烷基硫基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-N-(1-甲基乙基)-N-苯氨基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯磺酰)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯基甲氨酰)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(4-氯苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(4-甲基苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-6-丙基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-苯甲基-2-(4-氰基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-6-十二烷基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯基丁基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(2-氯乙基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(庚-6-烯基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(5-甲氧羰基戊基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-苯氨基-5，6，7，8-四氫-4H-苯并噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并-[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氨基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十二烷基氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(5-甲基己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮5-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮6-丙基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十六烷基氨基-6-甲基-4H-噻吩并-[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-氯-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-十二烷基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-苯甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-(4-苯氧基苯氨基)-7-氧雜-9-硫雜-1，5-二氮雜芴-8-酮2(5，5，5-三氟戊基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-二十烷基氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十八烷基氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十六烷氧基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(12-硝基十二烷基)-氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(12-苯基十二烷基)-氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(12-(吡啶-2-基)十二烷基)-氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-辛氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(8-苯基辛基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯基亞磺酰)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基羰基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(4-(4-甲氧基苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(4-(4-二甲氨基苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(4-(4-羥基苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(3-苯氧基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(2-苯氧基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(3-氰基苯基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氯苯基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氨基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-羥基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-甲氧羰基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-三氟甲基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-N-(4-苯氧基)苯基-N-乙氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-N-(4-苯氧基)苯基-N-1-甲基乙氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-環(huán)丙基-2-(4-苯氧基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯基-硫基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-6-三氟甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲氧基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-苯氧基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-6-丙基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-氰基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-氯-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯硫基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氧基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氧基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮7-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮5-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(3-甲基異噁唑-5-基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物。
12.權利要求8～10任一項的式IIa的化合物，它是6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮。
13.一種制備式(Ia)或式(IIa)的化合物的方法，該方法包括方法(A)將式(IV)的化合物 與式(V)的化合物反應 或者方法(B)將式(VI)的化合物環(huán)化 其中，R1如前文定義，而且R18是氫或C1-6烷基。或者方法(C)將式(VII)的化合物 與式(VIII)的化合物反應R1-YH(VIII)或者方法(D) 將式(IX)的化合物 其中，X是O、S或NH與式(X)的化合物反應ICH2R1(X)方法(E) 通過例如下列方法將式(Ia)和/或(IIa)的化合物轉化為式(Ia)和/或(IIa)的不同化合物，(i)將式(Ia)和/或(IIa)的化合物，其中，R1或R2或雜環(huán)基A上的任何取代基包含一個烯基或炔基或部分，還原成相應的烷基或烯基或部分；或者(ii)將式(Ia)和/或(IIa)的化合物烷基化，其中，雜環(huán)基A上的一個或多個取代基表示鹵原子。
14.用于藥物的權利要求8～12任一項的化合物。
15.用于預防或治療肥胖癥或肥胖癥相關障礙的權利要求14的化合物。
16.權利要求15的化合物，其中，所述肥胖癥相關的障礙選自下列的一種或多種高脂血，高脂血癥，高血糖癥(II型糖尿病)，高血壓，心血管病，中風，胃腸疾病或胃腸病況。
17.用于預防或治療一種病況的權利要求14或權利要求15的化合物，所述病況需要抑制脂肪的代謝或降解中涉及的一種酶。
18.用于減小身體脂肪中的毒素含量的權利要求8～12任一項的化合物。
19.對人施用的權利要求8～12或14～18任一項的化合物。
20.對動物施用的權利要求8～12或14～18任一項的化合物。
21.用于預防或治療一種需要抑制一種酶的病況的權利要求14～20任一項的化合物，所述酶的優(yōu)選的作用方式是催化酯官能度的水解。
22.一種藥物組合物，它包含與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合的權利要求8～12任一項的化合物。
23.一種食品，它包含權利要求8～12任一項的化合物。
24.一種預防或治療肥胖癥或肥胖癥相關的障礙的方法，該方法包括，對患者施用權利要求1～12任一項的化合物，或者權利要求22或權利要求23的組合物。
25.用于抑制一種酶的權利要求1～12任一項的化合物，所述酶的優(yōu)選的作用方式是催化酯官能度的水解。
26.用于抑制酯酶、磷酸酯酶或脂肪酶的權利要求1～12任一項的化合物。
27.權利要求1～12任一項的化合物在減小動物脂肪含量中的應用。
28.一種用于保持給定的重量或用于美容重量減輕的美容方法，該方法包括施用權利要求1～12任一項的化合物。
29.權利要求1～12任一項的化合物在控制和抑制一種過程或產(chǎn)品中不需要的酶中的應用。
30.權利要求1～12任一項的化合物在生產(chǎn)包含表面活性劑、皂或洗滌劑的保健品中的應用。
31.權利要求1～12任一項的化合物在防止含脂肪的食物的降解中的應用。
全文摘要
包含式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在治療肥胖癥和相關的障礙中的應用。本發(fā)明還涉及式(I)中的新型化合物，涉及制備它們的方法和包含它們的藥物組合物。在式(I)中A是一個任選取代的噻吩基部分，Y是O，S，或NR
文檔編號A61P9/00GK1556706SQ02818590
公開日2004年12月22日 申請日期2002年8月23日 優(yōu)先權日2001年8月30日
發(fā)明者H·F·霍德森, C·R·頓克, R·M·J·帕爾默, D·R·米切爾, V·比勞爾特, R·G·亨特, H F 霍德森, J 帕爾默, 亨特, 投, 米切爾, 頓克 申請人:阿利茨默治療學有限公司