專利名稱：預(yù)防塵肺病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防塵肺的藥物組合物的應(yīng)用。
塵肺是一種肺部纖維化疾病。纖維化是一種進(jìn)展性疾病，如得不到及早治療，患者病情發(fā)展很快。有的1-2年就可由I期進(jìn)展到III期，甚至終身致殘或早逝，給患者家庭帶來不幸。這種疾病給企業(yè)增加了深重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了巨大損失。目前，國內(nèi)外尚沒有經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)上市的塵肺防治藥物。因此，迫切需要尋找一種高效、低毒、使用方便的抗塵肺新藥。
同是本公司申請(qǐng)的中國專利02116817.2描述了一種芴類化合物組成的藥物組合物，該組合物可用于塵肺病的治療，但該專利沒有描述該組合物對(duì)于塵肺病的預(yù)防性應(yīng)用。
本發(fā)明涉及一種藥物組合物在預(yù)防塵肺病中的應(yīng)用。
該組合物含有如下結(jié)構(gòu)化合物作為藥物活性成分 式中R為 式中X為-O- 本發(fā)明的藥物組合物，其中的化合物可以是如下化合物2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽
2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的化合物為編號(hào) 化學(xué)名分子式1334 2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽 C25H35N3O3.2HCl1305 2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽 C25H34N2O3.2HCl1304 2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽 C33H50N2O3.2HCl1331 2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽 C25H36N2O2.2HCl1330 2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽 C25H36N2O3.2HCl最優(yōu)選的化合物是2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽本發(fā)明還提供這些藥物組合物的制備方法，該方法包括將式I化合物或其藥物可接受的鹽與藥物可接受的載體混合。
本發(fā)明還提供式I化合物或其藥物可接受的鹽在制備預(yù)防塵肺病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明用于預(yù)防塵肺病的藥物組合物，含有一種或幾種有效治療量的上述化合物，還可含有藥物可接受的載體。這些藥物組合物可以包括各種藥物劑型，這些藥物劑型可以是片劑、膠囊劑、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入劑、口服液、混懸劑、沖劑、貼劑、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、栓劑、緩釋制劑、控釋制劑等。
本發(fā)明的藥物組合物，其活性成分每劑藥物有效量的范圍為0.1mg-1000mg，優(yōu)選的范圍是1mg-200mg，更優(yōu)選的范圍是10mg-100mg。
本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的是含有50mg/片的2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽和藥物可接受的載體。
本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的劑型為噴霧劑，該劑型可使藥物直接到達(dá)病灶部位，產(chǎn)生作用。本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選的是含有2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽和適宜的拋射劑，在具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中所組成的噴霧制劑。本發(fā)明藥物組合物預(yù)防塵肺病的有關(guān)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型，按國際常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一方法，在乙醚麻醉下經(jīng)氣管注入1ml含50mg石英塵生理鹽水懸液。
實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物分為三組治療組、塵肺對(duì)照組、正常對(duì)照組。
治療組在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物染塵后第3天，塵肺病變正在形成過程中開始給藥。經(jīng)治療一個(gè)月后，治療組及塵肺對(duì)照組分別進(jìn)行解剖，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。
全肺濕重治療組為2.56±0.42g，塵肺對(duì)照組為4.66g±1.02g，有顯著性差異(p＜0.001)。
病理組織檢查治療組動(dòng)物的肺組織主要由泡沫樣細(xì)胞構(gòu)成的矽結(jié)節(jié)，壞死細(xì)胞甚少，纖維化分期為I期。對(duì)照組動(dòng)物的肺組織由纖維細(xì)胞、塵細(xì)胞構(gòu)成的孤立的結(jié)節(jié)，有的呈融合性病灶，結(jié)節(jié)中央部的細(xì)胞均已壞死，形成透明性變，纖維化分別為III級(jí)。本發(fā)明藥物組合物治療塵肺的有關(guān)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)性塵肺動(dòng)物模型，按國際公認(rèn)的方法在乙醚麻醉下將石英塵40mg的生理鹽水懸濁液1ml，從氣管注入肺內(nèi)，經(jīng)氣管染塵后，逐漸在肺內(nèi)形成塵肺病變。療效指標(biāo)全肺干重(g)，全肺膠原蛋白含量測定，常用T/C值表示全肺膠原或干重試驗(yàn)組與對(duì)照組的含量的比值。T/C值是國際公認(rèn)的判斷塵肺的療效標(biāo)準(zhǔn)，凡T/C值在0.65以下者一般判斷為有效。此外，根據(jù)研究目的，血清銅蘭蛋白含量和病理形態(tài)學(xué)檢查也作為重要的療效指標(biāo)。(Ann Occup.Hyg.7，137-143，1964；La Med Lovois 56(6-7)，485，1965)表I對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性塵肺療效的比較

注每次劑量10mg/kg(PO) N＝10從表I看出，化合物1334、1331、1305全肺濕重T/C值與對(duì)照組比較有顯著差別，病理分級(jí)為I級(jí)，1304、1330也有一定效果?；衔锔蓴_素滴定度也較高。
按常規(guī)方法進(jìn)行氣管染塵建立實(shí)驗(yàn)性塵肺的動(dòng)物模型。療效指標(biāo)的判斷全肺膠原蛋白含量的比值(T/C值)、塵肺病變的病理組織學(xué)檢查、分級(jí)(I-IV級(jí)，I級(jí)塵肺病變最輕，IV級(jí)最重)及生化指標(biāo)(銅蘭蛋白含量等)。銅蘭蛋白(CP)系含銅的二胺氧化酶，在塵肺纖維化過程中，它有促進(jìn)膠原蛋白交聯(lián)反應(yīng)和膠纖維化形成的作用。塵肺患者血清銅蘭蛋白含量升高是塵肺診斷及療效評(píng)價(jià)的常用指標(biāo)之一，在實(shí)踐中有廣泛應(yīng)用。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物1334不同劑量的對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性塵肺的藥效研究Wistar大鼠氣管染塵一個(gè)月后，在肺臟形成典型的塵肺病變后開始給藥，治療一個(gè)月，全部動(dòng)物剖殺進(jìn)行檢測。試驗(yàn)結(jié)果列于表II。
表II組別 動(dòng)物數(shù) 全肝干重(g) 全肺膠原蛋白(mg) 病理纖維化mg.kg-1(只)X±SD T/C值X±SD T/C值 P值 分級(jí)正常對(duì)照組 10 0.33±0.02 51±7塵肺對(duì)照組 10 1.23±0.11 344±29塵肺治療組1.25 10 1.09±0.08 0.85292±16 0.85＞0.05 III2.510 0.85±0.09 0.69182±26 0.53＜0.01 II5.010 0.83±0.06 0.67168±19 0.49＜0.01 II10.0 10 0.72±0.09 0.58144±11 0.31＜0.001 I從表II看出，劑量在2.5mg.k-1以上各治療組動(dòng)物的全肺膠原蛋白含量明顯低于對(duì)照組，有顯著性差異，呈現(xiàn)明顯的量—效關(guān)系。量—效關(guān)系回歸方程式為Y＝3.6096+4.2603X。治療指數(shù)1927/2.1＝917.6。用這一指數(shù)衡量藥物的療效，表明該藥用量低而療效高。
Beagle狗氣管染塵一個(gè)月后，形成典型的塵肺病變后開始給藥，治療3個(gè)月，全部動(dòng)物剖殺進(jìn)行檢測。試驗(yàn)結(jié)果列于表III。
表III 1334化合物對(duì)Beagle狗試驗(yàn)性塵肺的藥效結(jié)果(N＝3)全肺干重(g) 全肺膠原蛋白(mg)組別 塵肺病理分級(jí)X±SDT/CP X±SDT/C P正常對(duì)照組 8.6±0.50 1.35±0.15塵肺對(duì)照組 IV 19.7±0.90 6.09±0.84塵肺治療組高劑量組 I 11.7±0.40 0.59 ＜0.01 2.15±0.17 0.35＜0.01中劑量組 II 13.2±1.31 0.67 ＜0.05 2.29±0.23 0.38＜0.05低劑量組 II 15.0±1.50 0.76 ＜0.05 2.57±0.17 0.42＜0.05陽性對(duì)照組 II 13.8±1.10 0.70 ＜0.05 2.40±0.21 0.48＜0.05試驗(yàn)結(jié)果表明全肺膠原蛋白含量，高、中及低劑量治療組均明顯低于塵肺對(duì)照組，具有明顯差異(P＜0.01-0.05)。病理分級(jí)為I-II級(jí)。1334化合物的毒性實(shí)驗(yàn)大鼠(PO)LD50為1927mg.kg-1，大鼠(iV)LD50為45 mg.kg-1，小鼠(PO)LD50為1182mg.kg-1。說明該品毒性較低。
1334化合物對(duì)Beagle狗長期毒性試驗(yàn)。高劑量組(96mg.kg-1)、中劑量組(48mg.kg-1)、低(12mg.kg-1)及對(duì)照組四個(gè)劑量組連續(xù)給藥9個(gè)月，恢復(fù)觀察1.5個(gè)月。連續(xù)給藥6個(gè)月，高劑量組動(dòng)物AST、ALT開始升高。中劑量組動(dòng)物連續(xù)給藥9個(gè)月AST、ALT升高，低劑量組動(dòng)物各項(xiàng)生化指標(biāo)、各臟器未見明顯異常。在停藥恢復(fù)期，上述各組動(dòng)物進(jìn)食量與體重明顯增加，AST、ALT恢復(fù)到正常水平。特殊毒性試驗(yàn)Ames試驗(yàn)劑量為1-2000gμ/皿，結(jié)果表明，本品高劑量組無論加入或不加入S9代謝活化劑的條件下，TA97、TA98、TA100、TA102四株菌科均無致突變作用。Ames試驗(yàn)為陰性。嚙齒類動(dòng)物微核試驗(yàn)劑量為62.55mg.kg-1，結(jié)果表明，本品各劑量組的骨髓細(xì)胞多染紅細(xì)胞微核率均在正常值范圍內(nèi)，微核率為陰性；哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果表明，1334化合物對(duì)CHL細(xì)胞均未誘發(fā)CHL細(xì)胞染色體畸變作用。
本發(fā)明的藥物具有預(yù)防塵肺的功效，可提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)肺通氣功能，阻止延緩塵肺纖維化病變進(jìn)展的作用。該藥的優(yōu)點(diǎn)還在于，臨床不良反應(yīng)很低，臨床應(yīng)用較安全，服藥簡便，易于推廣使用。
羥丙基甲苯纖維素 30g聚乙二醇6000 10g蒸餾水 560g95％乙醇 400g1000g糖衣處方蔗糖 850g黃色色素 0.3％水 加至全量1000ml按常規(guī)方式制成片芯，用包衣法包隔離層，再用包衣法包糖衣，制成10000糖衣片。實(shí)施例2 化合物1334膠囊劑的制備將化合物按常規(guī)方式制粉，裝入適合的膠囊。實(shí)施例3 化合物1334氣霧劑的制備氣霧劑由耐壓容器、閥門系統(tǒng)、拋射劑、藥物與附加劑四部分組成。藥物的配制1升藥物包括成分 容積百分比水 97％甘油2％卡波普 0.5％1334化合物 250g將1334化合物溶解于700ml水中，加入甘油和卡波普，再加入足量的水，至1L，混勻，每10ml為一單位，與拋射劑混合灌裝于15ml密封罐中，該氣霧劑每噴為50mg1334化合物，可用50噴。實(shí)施例4 化合物1331氣霧劑的制備方法同實(shí)施例4，活性成分為1331化合物實(shí)施例5 化合物1305氣霧劑的制備方法同實(shí)施例4，活性成分為1305化合物實(shí)施例6 化合物1304氣霧劑的制備方法同實(shí)施例4，活性成分為1304化合物本發(fā)明的優(yōu)選化合物2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽對(duì)實(shí)驗(yàn)性塵肺具有明顯療效，且毒性較低。
本發(fā)明的藥物組合物，其活性成分可以按照如下方式制備實(shí)施例7 化合物1305將二羥芴酮、二甲苯和水的混合液攪拌均勻后，加入NaOH水溶液，再加入β-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽。在強(qiáng)烈攪拌下加熱回流后，冷卻，分出二甲苯層，蒸除二甲苯，剩余物用異丙醇溶解，通入氯化氫，放置析出結(jié)晶。過濾，干燥后得1305。實(shí)施例8 化合物1334將1305溶于異丙醇，加熱，在攪拌下分批加入鹽酸羥胺，攪拌反應(yīng)得1334。化合物1304將2.7-二羥芴酮-9和甲醇鈉混懸于二甲苯中，在攪拌下加入β-二丁氨基氯乙烷，攪拌回流得1304。實(shí)施例9 化合物1331第一步2.7-二羥芴，即將2.7-二羥芴酮和水合肼攪拌回流反應(yīng)得2.7-二羥芴。
第二步，將甲醇鈉加到無水甲苯中，加熱，再加入2.7-二羥芴，回流5-6小時(shí)，在攪拌下滴加二乙氨基氯乙烷，繼續(xù)回流得1331。
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥物可接受的鹽以及含有它們的藥物組合物在制備預(yù)防塵肺病的藥物中的應(yīng)用。 式中R為 式中X為-O-
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的化合物是2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中的化合物是2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中的2.7-雙[-2(二乙氨基)乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽的劑量為1mg-200mg。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中的化合物可制成任何藥學(xué)上可接受的劑型。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述的劑型為噴霧劑、片劑、膠囊劑、口服液、注射劑、混懸劑、栓劑、貼劑。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述劑型為噴霧劑、片劑、膠囊劑。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述劑型為噴霧劑。
9.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述劑型為片劑。
10.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述劑型為膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種預(yù)防塵肺的藥物組合物的應(yīng)用，該組合物含有如右式結(jié)構(gòu)的化合物。
文檔編號(hào)A61K31/403GK1424029SQ02159278
公開日2003年6月18日 申請(qǐng)日期2002年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者趙志新, 程玉海, 何其能, 趙學(xué)文, 張俊英 申請(qǐng)人:北京中成建信投資服務(wù)有限責(zé)任公司