專利名稱：含有氮雜環(huán)丁烷衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的氮雜環(huán)丁烷衍生物制劑。
本發(fā)明藥物組合物中使用的氮雜環(huán)丁烷衍生物可以用下面的通式(Ia)或(Ib)表示 或 在上述通式中，Ar是被一個(gè)或多個(gè)(C1-C4)烷基、鹵素、NO2、CN、(C1-C4)烷氧基或OH任選取代的芳族或雜芳族基團(tuán)。
在上述氮雜環(huán)丁烷衍生物的定義中，芳族基團(tuán)應(yīng)具體理解為苯基、萘基，雜芳族基團(tuán)應(yīng)具體理解為吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，咪唑基或噁唑基，鹵素應(yīng)具體理解為氟、氯、溴或碘。
在專利申請(qǐng)WO 00/15609、WO 01/64633、WO 01/64634和WO99/01451中，曾描述了通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物以及它們的應(yīng)用。具體而言，這些氮雜環(huán)丁烷衍生物因?yàn)閷?duì)大麻堿 受體、特別是CB1型受體具有高親合性而具有特別重要的意義。
但是，不幸的是，氮雜環(huán)丁烷衍生物是水溶性非常小的產(chǎn)品。所以，時(shí)至今日，人們一直希望能夠服用、特別服用片劑形式的通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物，這些片劑中含有纖維素、乳糖以及其它的賦形劑。但是，這樣一些制劑因生物利用率太低而不適合制備水溶性非常小的產(chǎn)品。
在許多文件中，描述了適合于溶解和/或改善疏水性活性組分的生物利用率的系統(tǒng)。但是，這些實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)對(duì)于制備穩(wěn)定的、生物可利用的含有上述定義氮雜環(huán)丁烷衍生物的藥物組合物，并且氮雜環(huán)丁烷衍生物在這些組合物中可以溶解達(dá)到有效濃度，直到現(xiàn)在還顯得無(wú)效。
具體而言，在《J.Pharm Sciences》，89(8)，967(2000)和《PharmaceuticalTechnology Europe》，第20頁(yè)，2000年9月中，提到在水、中等鏈長(zhǎng)的甘油三酸酯中溶解度較小的活性組分制劑。但是，使用Miglyol基的制劑進(jìn)行的試驗(yàn)表明，從它們的生物利用率觀點(diǎn)來(lái)看沒(méi)有得到充分的結(jié)果。
另外，在國(guó)際申請(qǐng)WO 95/24893中，描述了含有可消化油、親油型表面活性劑和親水型表面活性劑的組合物，用于配制疏水型活性組分制劑并改善它們的生物利用率?？上?，也已證明上述氮雜環(huán)丁烷衍生物在這類制劑中的生物利用率非常低。特別地，從藥物代謝動(dòng)力學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，也表明在Miglyol/Capryol/Cremophor系統(tǒng)中，氮雜環(huán)丁烷衍生物制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)是不足的。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，正是這構(gòu)成了本發(fā)明的主題，即可以制備化學(xué)上和物理上穩(wěn)定的藥物組合物，這些組合物含有通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物，任選含有使通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的其它活性組分，該組合物還含有至多2種主要賦形劑，所述賦形劑選自親水型非離子表面活性劑，這種表面活性劑使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度增加，并且在需要時(shí)，使氮雜環(huán)丁烷衍生物作用增強(qiáng)的活性組分的溶解度增加，并且還能使膠體系統(tǒng)形成，該組合物還任選含有第二種親油型賦形劑，以使該制劑穩(wěn)定。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的組合物含有●至少一種通式(Ia)或(Ib)的活性組分，●任選的使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物作用增強(qiáng)的另一種活性組分，●親水型非離子表面活性劑，該表面活性劑使通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度增加，并且如果必要能使氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的活性組分的溶解度增加，而且它能使膠體系統(tǒng)形成，●任選的親油型表面活性劑，它的HLB小于10并且使組合物穩(wěn)定，●任選的另外的添加劑，它們選自穩(wěn)定劑、防腐劑、能調(diào)整粘度的物質(zhì)或能改變例如器官感覺(jué)性能的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，親水型非離子表面活性劑使通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度增加，并且如果必要能使氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的活性組分的溶解度增加，而且它能使膠體系統(tǒng)形成，這種非離子表面活性劑選自在低溫(T℃＜60℃)下熔化的固體或半固體物質(zhì)，或選自HLB為10-20的液體物質(zhì)，例如聚乙二醇和飽和脂肪酸的甘油酯。
應(yīng)該理解，在上述定義中，飽和脂肪酸可以具有6-18個(gè)碳原子，并且還應(yīng)該理解所述的聚乙二醇(PEG)和飽和脂肪酸的甘油酯可以是天然或合成的。作為實(shí)例，親水型非離子表面活性劑可以選自例如Labrasol[癸酰基己?；垡叶?8甘油酯]、GélucireGélucire 44/14，Gélucire 50/13，[月桂?；?或硬脂酰基，棕櫚?；?聚乙二醇-32甘油酯]的物質(zhì)。
根據(jù)一個(gè)本發(fā)明的優(yōu)選方式，該組合物還可以含有親油型表面活性劑，它的HLB小于10，并且它能穩(wěn)定該組合物。這種物質(zhì)可以選自能改善通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度、如果必要還能改善并用活性劑溶解度的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，這種物質(zhì)可以選自聚乙二醇和脂肪酸的甘油酯，特別是與非飽和脂肪酸的甘油酯，或選自聚乙二醇和脂肪酸的酯，或選自脂肪酸和山梨糖醇的酯。應(yīng)該理解上述的脂肪酸可以具有6-18個(gè)碳原子。
作為實(shí)例，該物質(zhì)可以選自油酸，選自Labrafil[油?；?或亞油?；?聚乙二醇-8甘油酯]，例如Labrafil M1944CS、Capryol 90(單辛酸聚乙二醇酯)，或Span 20(單月桂酸山梨糖醇酯)。所述物質(zhì)并非窮舉。
在上面列出的這些賦形劑中，特別優(yōu)選Labrasol、Gélucire或Labrafil/Labrasol對(duì)。
還曾證明(但在本申請(qǐng)?zhí)峤粫r(shí)尚未公開(kāi))，對(duì)于某些治療，例如像肥胖癥，服用通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的同時(shí)服用西布曲明可能是有利的，西布曲明在減少食物消耗方面可起到協(xié)同作用。
在下面的參考文獻(xiàn)中描述了西布曲明及其作用WO 90/061110；D.H.RYAN等人，《肥胖癥研究》(Obesity Research)，3(4)，553(1995)；H.C.JACKSON等人，《英國(guó)藥理學(xué)雜志》(British Journal of Pharmacology)，121，1758(1997)；G.FANGHANEL等人，《Inter.J.Obes.》，24(2)，144(2000)；G.A.BRAY等人，《Obes.Res.》，7(2)，189(1999)。
另外，對(duì)于其它的治療，例如精神分裂癥，或神經(jīng)病學(xué)疾病，像帕金森病的治療，服用通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物的同時(shí)服用一種或多種能激活腦中多巴胺能神經(jīng)傳遞的物質(zhì)可能是有利的。這些藥物聯(lián)合能使多巴胺能的單一療法增強(qiáng)(左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑和酶抑制劑)，還能減少副作用，特別是運(yùn)動(dòng)功能障礙。
在多巴胺能的激動(dòng)劑中，可以特別提及下列產(chǎn)品溴隱亭(Novartis)、卡麥角林(Pharmacia公司)、阿屈高萊(Abbott Laboratories)、BAM-1110(Maruko Seiyaku Co Ltd)、Duodopa(Neopharma)、L-多巴、dopadose(Neopharma)、CHF1512(Chiesi)、NeuroCell-PD(Diacrin Inc)、PNU-95666(Pharmacia&Upjohn)、羅匹尼羅(GlaxoSmithKline Beecham)、普拉克索(Boehringer Ingelheim)、羅替戈汀(Discovery Therapeutics，Lohmann Therapie System)、spheramine(Titan Pharmaceuticals)、TV1203(Teva pharmaceutical)、尿核苷(Polifarma)。
應(yīng)該理解，除了通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物外，還含有能使它們的作用增強(qiáng)的活性組分的這些組合物，可以含有如在前面段落中定義的產(chǎn)品，還應(yīng)該理解所述的組合物都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，通式(Ia)或(Ib)的活性組分是以總組合物重量計(jì)0.01-70％。優(yōu)選，它是以總組合物重量計(jì)0.05-50％，更特別優(yōu)選0.1-20％。
應(yīng)該理解，劑量可隨待治療病癥的嚴(yán)重程度或性質(zhì)改變。所以，應(yīng)確定本發(fā)明組合物中活性產(chǎn)品的量，以便能開(kāi)出合適的劑量。因此，通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的量可隨它們?cè)诨旌衔镏械娜芙舛纫约八委煵∪怂枰暮线m劑量而改變。
對(duì)于人而言，口服日劑量一般是0.1-100mg通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物。應(yīng)該理解，為了選擇更合適的劑量，應(yīng)該考慮病人的體重、他的一般健康狀況、年齡和任何可能影響治療效果的因素。優(yōu)選，制備的組合物的單位劑量中含有0.1-50mg活性物質(zhì)。
在通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物中，更特別優(yōu)選下列化合物●1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷)；●N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺；●N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺；●N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]-氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)甲基磺酰胺；和●N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺。
應(yīng)該理解，特別優(yōu)選含有這些化合物的本發(fā)明的組合物。
在加入第二種活性組分的可選擇方案中，在聯(lián)合用藥的產(chǎn)品是西布曲明的情況下，這些組合物可以含有0.2-15mg西布曲明。但是，這個(gè)量可任選地低些，是0.2-10mg。
在聯(lián)合用藥的產(chǎn)品是L-多巴的情況下，這些組合物可以含有100-300mg這種第二種活性組分，優(yōu)選為250mg。
能使膠體系統(tǒng)形成的親水型非離子表面活性劑，可以是以該組合物中存在的賦形劑總重量計(jì)20-100％，優(yōu)選40-100％，更特別優(yōu)選60-100％。
如果必要的話，該組合物還可以含有HLB小于10的親油型物質(zhì)，這種低HLB物質(zhì)存在的量可以是以該組合物中存在的賦形劑總重量計(jì)0.1-60％，更特別優(yōu)選1-40％。
該組合物還可以含有一些另外的添加劑，這些添加劑可以是穩(wěn)定劑、防腐劑、能調(diào)整粘度的物質(zhì)或能改變例如器官感覺(jué)性能的物質(zhì)。
所述穩(wěn)定劑可以例如是抗氧化劑，例如特別地選自α-生育酚、維生素C棕櫚酸酯、BHT(丁基羥基甲苯)、BHA(丁基羥基茴香醚)、沒(méi)食子酸丙酯或蘋(píng)果酸；所述防腐劑的實(shí)例可以選自偏亞硫酸氫鈉、丙二醇、乙醇或甘油；在能調(diào)節(jié)粘度的物質(zhì)中，可以列舉例如卵磷脂、磷脂、藻酸丙二醇酯、藻酸鈉或甘油；能改變?cè)摻M合物器官感覺(jué)性能的物質(zhì)的實(shí)例是蘋(píng)果酸、富馬酸、甘油、香草醛或甲醇。
使用這樣一些添加劑時(shí)，這些添加劑可以是總組合物重量的0.001％-5％。
根據(jù)本發(fā)明，必要時(shí)將主要賦形劑混合(如果必要在加熱后，在賦形劑為固體或半固體的情況下)，然后如果必要與另外的添加劑混合，隨后再添加通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物，并且如果必要再添加能使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的活性組分，然后攪拌至得到均勻的混合物，這樣可以得到所述藥物組合物。
在下面的實(shí)施例中，將更詳細(xì)地描述這種方法的實(shí)施。
本發(fā)明的組合物可以是液體、固體或半固體。
它們特別地適合于呈膠囊或軟膠囊形式，或呈口服液形式。
口服通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物時(shí)，因它們具有良好的物理穩(wěn)定性與化學(xué)穩(wěn)定性，并且它們的生物利用率提高，所以本發(fā)明的組合物是特別有意義的。
特別優(yōu)選的是這些組合物，它們含有●至少一種通式(Ia)或(Ib)的活性組分，●親水型非離子表面活性劑，它能使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度增加，還能使膠體系統(tǒng)形成，●任選的一種親油型表面活性劑，它的HLB小于10，并能穩(wěn)定該組合物，●任選的另外的添加劑，它們選自穩(wěn)定劑、防腐劑、能調(diào)整粘度的物質(zhì)或能改變例如器官感覺(jué)性能的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)選擇方案，在服用能使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的活性組分之前、同時(shí)或之后，服用如前面定義的含有至少一種通式(Ia)或(Ib)的活性組分的優(yōu)選組合物。
應(yīng)該理解，試劑盒不僅裝有如前面定義的本發(fā)明優(yōu)選的組合物，還裝有另一種組合物，該組合物含有能使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的活性組分，這種試劑盒也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。還應(yīng)該理解，這些試劑盒可以裝有含西布曲明或含有激活腦中多巴胺能神經(jīng)傳遞的物質(zhì)的組合物，作為能使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的組合物。
用下面的非限制性實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的組合物。
實(shí)施例1在室溫(20℃)下，將14.4g Labrasol和9.6g Labrafil M1944CS在燒杯中磁攪拌15分鐘，制備Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比為60/40(m/m)。觀察到非常好的混溶性。將200mg 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷加入另一個(gè)燒杯中，再用Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物補(bǔ)充到20g，以便達(dá)到最后濃度10mg/g 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷。在室溫下，將該三組分混合物磁攪拌(300rpm)2小時(shí)，使1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷完全溶解。得到的溶液按每份1克分配到密封的玻璃瓶中，并在5℃保存。
結(jié)果證明，在5℃下保存1個(gè)月仍具有令人滿意的化學(xué)與物理穩(wěn)定性。
曾觀察到，與1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷在Miglyol 812中的組合物相比，上述組合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)至少提高2.5倍。
實(shí)施例2與上述實(shí)施例1一樣操作，但使用16.8g Labrasol和7.2g LabrafilM1944CS，可制備出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比為70/30(m/m)，制備含有200mg 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷的組合物，該組合物用Labrasol/Labrafil M1944CS70/30混合物補(bǔ)充到20g，以便達(dá)到最后濃度10mg/g 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷。
結(jié)果證明，在5℃下保存1個(gè)月仍具有令人滿意的化學(xué)與物理穩(wěn)定性。
通過(guò)與實(shí)施例1的組合物比較，用體外模型試驗(yàn)了這種組合物。在20ml模擬胃液介質(zhì)(參見(jiàn)USP)中溫育400mg該組合物。在37℃溫育2小時(shí)后，用2微米過(guò)濾器過(guò)濾，然后進(jìn)行HPLC分析，確定制劑的膠體穩(wěn)定性。
這種組合物的性能與實(shí)施例1組合物的性能相同。
實(shí)施例3與上述實(shí)施例1一樣操作，但使用19.2g Labrasol和4.8g LabrafilM1944CS以制備出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比為80/20(m/m)，制備含有200mg 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷的組合物，該組合物用Labrasol-Labrafil M1944CS80/20混合物補(bǔ)充到20g，以便達(dá)到最后濃度10mg/g 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷。
結(jié)果證明，在5℃下保存1個(gè)月仍具有令人滿意的化學(xué)與物理穩(wěn)定性。
通過(guò)與實(shí)施例1的組合物比較，用體外模型試驗(yàn)了這種組合物。在20ml模擬胃液介質(zhì)(參見(jiàn)USP)中溫育400mg該組合物。在37℃溫育2小時(shí)后，用2微米過(guò)濾器過(guò)濾，然后進(jìn)行HPLC分析，確定制劑的膠體穩(wěn)定性。
這種組合物的性能與實(shí)施例1組合物的性能相同。
實(shí)施例4與上述實(shí)施例1一樣操作，但使用21.6g Labrasol和2.4g LabrafilM1944CS以制備出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比為90/10(m/m)，制備含有200mg 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷的組合物，該組合物用Labrasol/Labrafil M1944CS90/10混合物補(bǔ)充到20g，以便達(dá)到最后濃度10mg/g 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷。
結(jié)果證明，在5℃下保存1個(gè)月仍具有令人滿意的化學(xué)與物理穩(wěn)定性。
通過(guò)與實(shí)施例1的組合物比較，用體外模型試驗(yàn)了這種組合物。在20ml模擬胃液介質(zhì)(參見(jiàn)USP)中溫育400mg該組合物。在37℃溫育2小時(shí)后，用2微米過(guò)濾器過(guò)濾，然后進(jìn)行HPLC分析，確定制劑的膠體穩(wěn)定性。
這種組合物的性能與實(shí)施例1組合物的性能相同。
實(shí)施例5與上述實(shí)施例1一樣操作，但是使用24g Labrasol，制備含有200mg1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷的組合物，該組合物用Labrasol補(bǔ)充到20g，以便達(dá)到最后濃度10mg/g1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷。
結(jié)果證明，在5℃下保存1個(gè)月仍具有令人滿意的化學(xué)與物理穩(wěn)定性。
通過(guò)與實(shí)施例1的組合物比較，用體外模型試驗(yàn)了這種組合物。在20ml模擬胃液介質(zhì)(參見(jiàn)USP)中溫育400mg該組合物。在37℃溫育2小時(shí)后，用2微米過(guò)濾器過(guò)濾，然后進(jìn)行HPLC分析，確定制劑的膠體穩(wěn)定性。
這種組合物的性能與實(shí)施例1組合物的性能相同。
實(shí)施例6與上述實(shí)施例1一樣操作，但使用24g Gélucire 44/14代替Labrasol/Labrafil M1944CS混合物。將Gélucire 44/14在約55℃時(shí)預(yù)先熔化。將200mg 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷加到另一個(gè)燒杯中，用Gélucire 44/14補(bǔ)充到20g，以便達(dá)到最后濃度10mg/g 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷。在50-55℃，將該2組分混合物磁攪拌(300rpm)1小時(shí)，使1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷完全溶解。將產(chǎn)品分裝到膠囊中，在-20℃冷藏箱中儲(chǔ)存一夜。然后用刀將膠囊外殼與其內(nèi)裝的固體產(chǎn)品分開(kāi)。將這些樣品保存在5℃的密封玻璃瓶中。
結(jié)果證明，在5℃下保存1個(gè)月仍具有令人滿意的化學(xué)穩(wěn)定性。
通過(guò)與實(shí)施例1的組合物比較，用體外模型試驗(yàn)了這種組合物。在20ml模擬胃液介質(zhì)(參見(jiàn)USP)中溫育400mg該組合物。在37℃溫育2小時(shí)后，用2微米過(guò)濾器過(guò)濾，然后進(jìn)行HPLC分析，確定制劑的膠體穩(wěn)定性。
這種組合物的性能與實(shí)施例1組合物的性能相同。
實(shí)施例7在室溫(20℃)下，將30g Labrasol和20g Labrafil M1944CS在燒杯中磁攪拌15分鐘，制備出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比為60/40(m/m)。觀察到非常好的混溶性。將20mg 1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷加入到10ml量筒中。在用必需量的Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物補(bǔ)充到10ml后，在室溫下，將該三組分混合物磁攪拌(500rpm)2小時(shí)，以達(dá)到1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷完全溶解。得到的溶液按每份2.5ml分配到密封的玻璃瓶中，并在5℃下保存。
使用1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷的濃度為2mg/ml的這種制劑，研究猴按1mg/kg劑量口服后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。為此，將這種溶液用蘋(píng)果汁稀釋到十分之一，以有利于動(dòng)物用藥。稀釋后得到的乳液至少在一小時(shí)內(nèi)是物理與化學(xué)穩(wěn)定的。
實(shí)施例8
在室溫(20℃)下，將30g Labrasol和20g Labrafil M1944CS在燒杯中磁攪拌15分鐘，制備Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比為60/40(m/m)。觀察到非常好的混溶性。將20mg N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺加入到10ml量筒中。在用必需量的Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物補(bǔ)充到10ml后，在室溫下，將該三組分混合物磁攪拌(500rpm)2小時(shí)，以達(dá)到N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺完全溶解。得到的溶液按每份2.5ml分配到密封的玻璃瓶中，并在5℃下保存。
使用N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺的濃度為2mg/ml的這種制劑，研究猴按1mg/kg劑量口服后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。為此，將這種溶液用蘋(píng)果汁稀釋到十分之一，以有利于動(dòng)物用藥。稀釋后得到的乳液至少在一小時(shí)內(nèi)是物理與化學(xué)穩(wěn)定的。
實(shí)施例9在室溫(20℃)下，將30g Labrasol和20g Labrafil M1944CS在燒杯中磁攪拌15分鐘，制備出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比為60/40(m/m)。觀察到非常好的混溶性。將10mg N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺加入到10ml量筒中。在用必需量的Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物補(bǔ)充到10ml后，在室溫下，將該三組分混合物磁攪拌(500rpm)2小時(shí)，以達(dá)到N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基-甲基磺酰胺完全溶解。得到的溶液按每份2.5ml分配到密封的玻璃瓶中，并在5℃下保存。
使用N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺的濃度為1mg/ml的這種制劑，研究大鼠按1mg/kg劑量口服后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。
實(shí)施例10與上述實(shí)施例9一樣操作，但使用30mg N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基-磺酰胺，用Labrasol/Labrafil M1944CS60/40混合物補(bǔ)充到10ml，制備N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基-磺酰胺的濃度為3mg/ml的溶液。
使用N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺的濃度為3mg/ml的這種制劑，研究大鼠按3mg/kg劑量口服后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。
實(shí)施例11與上述實(shí)施例9一樣操作，但使用50mg N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基-磺酰胺，用Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物補(bǔ)充到5ml，制備N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺的濃度為10mg/ml的溶液。
使用N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰的濃度為10mg/ml的這種制劑，研究大鼠按10mg/kg劑量口服后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物含有至少一種下述通式的氮雜環(huán)丁烷衍生物 或 在上述通式中，Ar是芳族或雜芳族基團(tuán)，任選被一個(gè)或多個(gè)(C1-C4)烷基、鹵素、NO2、CN、(C1-C4)烷氧基或OH基團(tuán)取代，該組合物任選含有使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的其它活性組分，這種組合物含有至多2種選自親水型非離子表面活性劑的主要賦形劑，所述表面活性劑使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度增加，并且在需要時(shí)使氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增加的活性組分的溶解度增加，而且還能使膠體系統(tǒng)形成，該組合物任選含有第二種親油型賦形劑，以穩(wěn)定這種制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物含有·至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物，·任選的另一種活性組分，這種活性組分使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)，·親水型非離子表面活性劑，該表面活性劑使通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度增加，并且在需要時(shí)使氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增加的活性組分的溶解度增加，而且還使膠體系統(tǒng)形成，·任選的親油型表面活性劑，它的HLB小于10，以使組合物穩(wěn)定，·任選的另外的添加劑，這些添加劑選自穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)整粘度的物質(zhì)和能改變例如器官感覺(jué)性能的物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于它含有·至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物，·親水型非離子表面活性劑，該表面活性劑使根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度增加，還能使膠體系統(tǒng)形成，·任選的親油型表面活性劑，它的HLB小于10，并且使組合物穩(wěn)定，·任選的另外的添加劑，它們選自穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)整粘度的物質(zhì)和能改變例如器官感覺(jué)性能的物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于在通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物中，所述芳族基團(tuán)選自苯基和萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于所述雜芳族基團(tuán)選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基和噁唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于所述親水型非離子表面活性劑使通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度增加，并且在需要時(shí)使氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的活性組分的溶解度增加，而且使膠體系統(tǒng)形成，所述非離子表面活性劑選自聚乙二醇和飽和脂肪酸的甘油酯，其HLB是10-20。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述聚乙二醇和飽和脂肪酸的甘油酯是聚乙二醇和具有6-18個(gè)碳原子的飽和脂肪酸的甘油酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其特征在于所述甘油酯是天然或合成的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于所述親油型使組合物穩(wěn)定的賦形劑選自聚乙二醇和不飽和脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇和脂肪酸的酯以及脂肪酸和山梨糖醇的酯，它們的HLB小于10。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于該組合物含有至多2種賦形劑Labrasol、Gelucire或Labrafil/Labrasol對(duì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于在權(quán)利要求1中定義的氮雜環(huán)丁烷衍生活性組分存在的量為0.01-70％，以總組合物重量計(jì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于親水型非離子表面活性劑使根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)丁烷衍生物的溶解度增加，使膠體系統(tǒng)形成，所述的非離子表面活性劑存在的量為20-100％，以該組合物中存在的賦形劑總重量計(jì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于需要時(shí)加入的穩(wěn)定該制劑的親油型賦形劑存在的量為0.1-60％，以組合物中賦形劑總重量計(jì)。
14.制備根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，其特征在于在賦形劑為固體或半固體的情況下，必要時(shí)在加熱后制備主要賦形劑混合物，然后在需要時(shí)將其與另外的添加劑混合，隨后再加入根據(jù)權(quán)利要求1所定義的氮雜環(huán)丁烷衍生物，并且在需要時(shí)，加入使權(quán)利要求1所定義的通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的活性組分，然后攪拌至得到均勻的混合物。
15.試劑盒，該試劑盒裝有根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物和含有使權(quán)利要求1所定義的通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物的作用增強(qiáng)的活性組分的組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的試劑盒，該試劑盒裝有根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物和含有西布曲明的組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的試劑盒，該試劑盒裝有根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物和含有激活腦中多巴胺能神經(jīng)傳遞的物質(zhì)的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物含有至少一種通式(Ia)或(Ib)的氮雜環(huán)丁烷衍生物，在所述通式中，Ar是芳族或雜芳族基團(tuán)，任選被一個(gè)或多個(gè)(C1－C4)烷基、鹵素、NO
文檔編號(hào)A61P25/28GK1602206SQ02824840
公開(kāi)日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者S·科泰, V·博比諾, M-T·佩拉基亞 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥股份有限公司