專利名稱：稠環(huán)的4-氨基嘧啶及其作為可溶性鳥甘酸環(huán)化酶的刺激物的用途的制作方法
稠環(huán)的4-氨基嘧啶及其作為可溶性鳥甘酸環(huán)化酶的刺激物的用途本發(fā)明涉及新的稠環(huán)的4-氨基嘧啶、涉及其制備方法、涉及其單獨或結(jié)合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防心血管病癥的藥物的用途。在哺乳動物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳輸系統(tǒng)之一是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)。其與一氧化氮(NO)——其從內(nèi)皮釋放并且傳輸激素和機械信號——一起形成NO/cGMP系統(tǒng)。鳥苷酸環(huán)化酶催化由鳥苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。迄今已知的這類家族的代表可根據(jù)結(jié)構(gòu)特征或根據(jù)配體的類型分成兩組:可被尿鈉肽刺激的特殊鳥苷酸環(huán)化酶，以及可被NO刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶由兩個亞單元組成并且極可能每個異質(zhì)二聚體含有一個血紅素，該血紅素是調(diào)節(jié)位點的一部分。這對激活機制是至關(guān)重要的。NO可與血紅素的鐵原子連接且因此顯著地增加酶的活性。相比之下，不含血紅素的制劑不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能夠與血紅素的中心鐵原子連接，但是被CO的刺激比被NO的刺激更小。在cGMP的形成以及所產(chǎn)生的對磷酸二酯酶、離子通路以及蛋白激酶的調(diào)節(jié)的整個過程中，鳥苷酸環(huán)化酶在不同的生理過程中一更特別在平滑肌細(xì)胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中和在神經(jīng)信號傳遞中、以及在基于上文提及的過程的中斷的病癥中一發(fā)揮關(guān)鍵的作用。在病理生理學(xué)的條件下，NO/cGMP系統(tǒng)可被抑制，其可導(dǎo)致例如高血壓、血小板激活、細(xì)胞增殖增加、內(nèi)皮功能病癥、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、形成血栓、中風(fēng)和性功能病癥。由于期望的高功效和低水平的副作用，一種有希望的方法是通過針對生物體中cGMP信號通路的影響而對上述病癥進行可能的不依賴NO的治療。迄今，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的治療性刺激已經(jīng)通過使用專門的化合物(例如有機硝酸鹽)實現(xiàn)，有機硝酸鹽的 作用基于NO。NO通過生物轉(zhuǎn)化形成并且通過進攻血紅素的中心鐵原子來激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用之外，這種治療模式的重要缺點之一是形成耐受性。在過去的幾年里，存在一些對直接一即未經(jīng)先釋放NO—刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的化合物的描述，例如3 - (5 ’ -羥甲基-2 ’ -呋喃基)-1 -芐基吲唑[YC-1; Wuet al., Blood84 (1994), 4226 ; Miilsch et al., Brit.J.Pharmacol.120 (1997), 681] >脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252 (1977)，1279]、二苯基碘鎗六氟磷酸鹽[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol.116 (1985)，307]、異甘草素[Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114(1995), 1587]以及各種取代的吡唑衍生物(W0 98/16223)。作為對可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物，WO 00/06569公開了稠合的吡唑衍生物，且WO 03/095451公開了被氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。WO 2010/065275公開了作為sGC活化劑的取代的吡咯并嘧啶和二氫吡啶并嘧啶。本發(fā)明的一個目的是提供新物質(zhì)，其充當(dāng)對可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的非常有效的刺激物。
本發(fā)明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、其鹽、其溶劑化物、其N-氧化物的鹽以及其N-氧化物或鹽的溶劑化物，
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其N-氧化物、其鹽、其溶劑化物、其N-氧化物的鹽以及其N-氧化物或鹽的溶劑化物，
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物以及其鹽、其溶劑化物、及其鹽的溶劑化物， 其中 A為下式的基團， *
3.權(quán)利要求1的式(I)的化合物以及其鹽、其溶劑化物、及其鹽的溶劑化物， 其中 A為(C1-C3)烷二基 其中(C1-C3)烷二基可被I個或2個獨立地選自氟、(C1-C4)烷基、羥基和氨基的取代基取代， 且 其中(C1-C3)烷二基被I個選自氟和三氟甲基的取代基取代， R1為氫或氟， R2 為 2，2, 2- 二氣乙基、3，3, 3- 二氣丙 _1-基、4，4, 4- 二氣丁 _1-基、3，3, 4, 4, 4-五氣丁-1-基或芐基， 其中芐基被I至3個氟取代基取代。
4.制備權(quán)利要求1至3定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于 [A]在酸性條件下，使式(II)的化合物
5.權(quán)利要求1至3中任一項定義的式(I)的化合物，用于治療和或預(yù)防疾病。
6.權(quán)利要求1至3中任一項定義的式(I)的化合物制備用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓形成病癥、纖維化病癥和動脈硬化的藥物的用途。
7.用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓形成病癥、纖維化病癥和動脈硬化的方法中的式(I)的化合物。
8.包含權(quán)利要求1至3中任一項定義的式(I)的化合物以及惰性的、無毒的可藥用賦形劑的藥物。
9.包含權(quán)利要求1至3中任一項定義的式(I)的化合物以及其他選自以下的活性成分的藥物:有機硝酸鹽、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、抗血管形成試劑、低血壓試劑及脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑。
10.權(quán)利要求8或9的藥物，用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓形成病癥、纖維化病癥和動脈硬化。
11.使用有效量的至少一種權(quán)利要求1至3中任一項定義的式(I)的化合物，或權(quán)利要求8至10中任一項定義的藥物在人和動物中治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭 、血栓形成病癥、纖維化病癥和動脈硬化的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的稠環(huán)4-氨基嘧啶、涉及其制備方法、涉及其單獨或結(jié)合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病特別是治療和/或預(yù)防心血管病癥的藥物的用途。
文檔編號A61P9/00GK103180327SQ201180043602
公開日2013年6月26日 申請日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者M·福爾曼, 約翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, J·?？怂惯_夫, N·格里布諾, A·諾爾, F·旺德, 李民堅 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司