專利名稱：一種藥物原料及制劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種環(huán)維黃楊星D藥物原料及制劑和用途。
背景技術(shù)：
黃楊寧制劑，是以黃楊科植物-小葉黃楊為原料制備得到的制劑，為我國首創(chuàng)的治療心腦血管疾病新藥，其中黃楊寧片已被收入《中國藥典》2000版、2005版、2010版，上述藥物屬于傳統(tǒng)中藥，傳統(tǒng)中藥在臨床應(yīng)用中對疾病的治療具有重要的作用，但傳統(tǒng)中藥多以復(fù)方藥材或復(fù)方提取物入藥，成分復(fù)雜，未知的非定量成分占有相當(dāng)比例，存在雜質(zhì)較多，療效物質(zhì)不清楚，質(zhì)量不均一、不穩(wěn)定，進而導(dǎo)致臨床療效不穩(wěn)定，發(fā)生不良反應(yīng)后難以查找原因等問題，難于適應(yīng)中藥現(xiàn)代化與國際化的要求。環(huán)維黃楊星D系從黃楊科植物小葉黃楊及其同屬植物中提取得到的活性單體-生物堿，屬孕甾烷衍生物， 分子式:C26H46N2tlO,藥效學(xué)研究表明，環(huán)維黃楊星D具有明顯增強心肌收縮力的作用、具有舒張冠狀動脈的作用、具有明顯的抗心肌缺血作用、具有抗心律失常作用、具有對腦缺血的保護作用；因此，將環(huán)維黃楊星D開發(fā)成中藥I類新藥具有重要意義；文獻《環(huán)維黃楊星D肝臟毒性機制的研究》，環(huán)維黃楊星D原料(環(huán)維黃楊星D是中藥有效成分，通過提取純化方法獲得；按照現(xiàn)有技術(shù)方法，都不可能獲得絕對100%的物質(zhì)，其必然含有一定的雜質(zhì)成分)口服給藥具有一定的肝毒性，但該文獻中并沒有針對環(huán)維黃楊星D原料組成進行研究。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，申請人通過研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)維黃楊星D原料中環(huán)黃楊堿D的含量在一定范圍內(nèi)(大于0.1%且小于等于2% )，該原料的肝毒性顯著降低；藥效學(xué)試驗表明，本發(fā)明環(huán)維黃楊星D原料具有很好的治療心絞痛、冠心病、心律失常的作用。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的?！N藥物原料,藥物原料中包括為環(huán)維黃楊星D和環(huán)黃楊堿D,其中環(huán)維黃楊星D重量含量為大于等于98.0%且小于100%，環(huán)黃楊堿D重量含量為大于0.1 %且小于等于2%。上述所述藥物原料優(yōu)選為:環(huán)維黃楊星D重量含量為大于等于99.0%且小于100%，環(huán)黃楊堿D重量含量為大于0.1 %且小于等于I %。上述所述藥物原料優(yōu)選為:環(huán)維黃楊星D重量含量為大于等于99.5%且小于100% ,環(huán)黃楊堿D重量含量為大于0.1 %且小于等于0.5%。上述所述的任--種藥物原料制備成的藥物制劑。上述任一項所述的藥物原料在制備治療冠心病、心絞痛藥物中的應(yīng)用。上述任一項所述的藥物原料在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用。上述所述的藥物制劑包括口服制劑和注射制劑。上述所述的藥物制劑包括片劑、膠囊劑、水針劑、輸液劑或粉針劑。
上述所述的水針劑組成為環(huán)維黃楊星D原料1-3重量份，三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液適量(調(diào)pH = 5-6)；
其中粉針劑組成為環(huán)維黃楊星D原料1-3重量份，甘露醇40-60重量份，三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液(調(diào)pH = 5-6)。注:現(xiàn)有技術(shù)中中藥有效成分中含量大于等于80%，即稱為該物質(zhì)，比如現(xiàn)有技術(shù)中所述的“環(huán)維黃楊星D”皆為“環(huán)維黃楊星D藥物原料，其環(huán)維黃楊星D含量大于等于80%，，。一、肝毒性試驗例試驗例I對小鼠肝毒性預(yù)實驗試驗藥物:試驗藥物I組:環(huán)維黃楊星D含量91.9%，環(huán)黃楊堿D含量8.0%，其余0.1 %。上述環(huán)維黃楊星D原料的制備方法為:制備高效液相色譜法:流動相為lOmmol/L甲酸銨:乙腈(8: 92)，用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。精密稱取約IOmg環(huán)維黃楊星D對照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀釋至刻度，作為環(huán)維黃楊星D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)維黃楊星D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)維黃楊星D對照品溶液；精密稱取約IOmg環(huán)黃楊堿D對照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，作為環(huán)黃楊堿D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)黃楊堿D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)黃楊堿D對照品溶液；分別精密量取環(huán)維黃楊星D對照品溶液、環(huán)黃楊堿D對照品溶液各20μ L，注入色譜儀，記錄保留時間。樣品制備:取含有環(huán)維黃楊星D藥物原料(環(huán)維黃楊星D含量為81.9%)，加入流動相，溶解完全，用二醇基鍵合硅膠制備液相柱，根據(jù)保留時間，截取環(huán)維黃楊星D和環(huán)黃楊堿D色譜峰溶液，濃縮干燥，得到上述試驗藥物原料(原料中的其余為未知雜質(zhì))。試驗藥物2組:環(huán)維黃楊星D含量95.9 %，環(huán)黃楊堿D含量3.9 %，其余0.2 %。上述環(huán)維黃楊星D原料的制備方法為:制備高效液相色譜法:流動相為lOmmol/L甲酸銨:乙腈(8: 92)，用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。精密稱取約IOmg環(huán)維黃楊星D對照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀釋至刻度，作為環(huán)維黃楊星D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)維黃楊星D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)維黃楊星D對照品溶液；精密稱取約IOmg環(huán)黃楊堿D對照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，作為環(huán)黃楊堿D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)黃楊堿D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)黃楊堿D對照品溶液；分別精密量取環(huán)維黃楊星D對照品溶液、環(huán)黃楊堿D對照品溶液各20μ L，注入色譜儀，記錄保留時間。樣品制備:取含有環(huán)維黃楊星D藥物原料(環(huán)維黃楊星D含量為84.8% )，加入流動相，溶解完全，用二醇基鍵合硅膠制備液相柱，根據(jù)保留時間，截取環(huán)維黃楊星D和環(huán)黃楊堿D色譜峰溶液，濃縮干燥，得到上述試驗藥物原料(原料中的其余為未知雜質(zhì))。
試驗藥物3組:環(huán)維黃楊星D含量98.4%，環(huán)黃楊堿D含量1.5%，其余0.1 %。上述環(huán)維黃楊星D原料的制備方法為:制備高效液相色譜法:流動相為lOmmol/L甲酸銨:乙腈(8: 92)，用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。精密稱取約IOmg環(huán)維黃楊星D對照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀釋至刻度，作為環(huán)維黃楊星D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)維黃楊星D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)維黃楊星D對照品溶液；精密稱取約IOmg環(huán)黃楊堿D對照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，作為環(huán)黃楊堿D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)黃楊堿D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)黃楊堿D對照品溶液；分別精密量取環(huán)維黃楊星D對照品溶液、環(huán)黃楊堿D對照品溶液各20μ L，注入色譜儀，記錄保留時間。樣品制備:取含有環(huán)維黃楊星D藥物原料(環(huán)維黃楊星D含量為87.2% ),加入流動相，溶解完全，用二醇基鍵合硅膠制備液相柱，根據(jù)保留時間，截取環(huán)維黃楊星D和環(huán)黃楊堿D色譜峰溶液，濃縮干燥，得到上述試驗藥物原料(原料中的其余為未知雜質(zhì))。試驗藥物4組:環(huán)維黃楊星D含量99.1 %，環(huán)黃楊堿D含量0.7 %，其余0.2 %。上述環(huán)維黃楊星D原料的制備方法為:制備高效液相色譜法:流動相為lOmmol/L甲酸銨:乙腈(8: 92)，用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。精密稱取約IOmg環(huán)維黃楊星D對照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀釋至刻度，作為環(huán)維黃楊星D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)維黃楊星D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)維黃楊星D對照品溶液；精密稱取約IOmg環(huán)黃楊堿D對照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，作為環(huán)黃楊堿D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)黃楊堿D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)黃楊堿D對照品溶液；分別精密量取環(huán)維黃楊星D對照品溶液、環(huán)黃楊堿D對照品溶液各20μ L，注入色譜儀，記錄保留時間。樣品制備:取含有環(huán)維黃楊星D藥物原料(環(huán)維黃楊星D含量為87.9% ),加入流動相，溶解完全，用二醇基鍵合硅膠制備液相柱，根據(jù)保留時間，截取環(huán)維黃楊星D和環(huán)黃楊堿D色譜峰溶液，濃縮干燥，得到上述試驗藥物原料(原料中的其余為未知雜質(zhì))。 試驗藥物5組:環(huán)維黃楊星D含量99.5 %，環(huán)黃楊堿D含量0.4 %，其余0.1 %。上述環(huán)維黃楊星D原料的制備方法為:制備高效液相色譜法:流動相為lOmmol/L甲酸銨:乙腈(8: 92)，用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。精密稱取約IOmg環(huán)維黃楊星D對照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀釋至刻度，作為環(huán)維黃楊星D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)維黃楊星D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)維黃楊星D對照品溶液；精密稱取約IOmg環(huán)黃楊堿D對照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，作為環(huán)黃楊堿D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋`成每ImL約含環(huán)黃楊堿D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)黃楊堿D對照品溶液；分別精密量取環(huán)維黃楊星D對照品溶液、環(huán)黃楊堿D對照品溶液各20μ L，注入色譜儀，記錄保留時間。
樣品制備:取含有環(huán)維黃楊星D藥物原料(環(huán)維黃楊星D含量為88.3% )，加入流動相，溶解完全，用二醇基鍵合硅膠制備液相柱，根據(jù)保留時間，截取環(huán)維黃楊星D和環(huán)黃楊堿D色譜峰溶液，濃縮干燥，得到上述試驗藥物原料(原料中的其余為未知雜質(zhì))。試驗藥物6組:環(huán)維黃楊星D含量99.8%，環(huán)黃楊堿D含量0.1 %，其余0.1 %。上述環(huán)維黃楊星D原料的制備方法為:制備高效液相色譜法:流動相為lOmmol/L甲酸銨:乙腈(8: 92)，用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。精密稱取約IOmg環(huán)維黃楊星D對照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀釋至刻度，作為環(huán)維黃楊星D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)維黃楊星D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)維黃楊星D對照品溶液；精密稱取約IOmg環(huán)黃楊堿D對照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，作為環(huán)黃楊堿D對照品母液，將該母液用乙腈依次稀釋成每ImL約含環(huán)黃楊堿D為I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的環(huán)黃楊堿D對照品溶液；分別精密量取環(huán)維黃楊星D對照品溶液、環(huán)黃楊堿D對照品溶液各20μ L，注入色譜儀，記錄保留時間。樣品制備:取含有環(huán)維黃楊星D藥物原料(環(huán)維黃楊星D含量為89.1 % )，加入流動相，溶解完全，用二醇基鍵合硅膠制備液相柱，根據(jù)保留時間，截取環(huán)維黃楊星D和環(huán)黃楊堿D色譜峰溶液，濃縮干燥，得到上述試驗藥物原料(原料中的其余為未知雜質(zhì))。上述試驗藥物原料2g，臨用前加入2000ml注射用水，用三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液調(diào)節(jié)PH值5.5，滅菌后備用。空白對照組，加注射用水，用等體積的三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液，混合完全，備用。試驗動物:KM小鼠，雌雄各半，健康適齡，體重18_22g，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗動物中心提供。試驗方法:取小鼠，雌雄各半，按體重和性別隨機分為空白對照組、試驗藥物組，每組10只，小鼠尾靜脈給藥，給藥量為0.035mg/kg，空白對照組給予等體積的注射用水，連續(xù)給藥3天,于末次給藥30分鐘后,取血3000r/min離心IOmin,取血清,按相關(guān)照試劑盒說明書的操作說明，用自動生化分析儀測定血清ALT、AST，用紫外分光光度計測定ALB、ALP、TBI水平。取血后剖取小鼠肝臟稱重并計算臟器指數(shù)。試驗結(jié)果:見表I和表2。表1對小鼠血清肝功指標(biāo)的影響
權(quán)利要求
1.一種藥物原料，其特征在于藥物原料中包括環(huán)維黃楊星D和環(huán)黃楊堿D。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物原料，其中環(huán)維黃楊星D重量含量大于等于98.0%且小于100%，環(huán)黃楊堿D重量含量大于0.1 %且小于等于2 %。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物原料，其中環(huán)維黃楊星D重量含量大于等于99.0%且小于100%，環(huán)黃楊堿D重量含量大于0.1 %且小于等于I %。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物原料，其中環(huán)維黃楊星D重量含量大于等于99.5%且小于100%,環(huán)黃楊堿D重量含量大于0.1 %且小于等于0.5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的一種藥物原料制備成的藥物制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的藥物原料在制備治療冠心病、心絞痛藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的藥物原料在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種藥物原料制備成的藥物制劑，其中藥物制劑包括口服制劑和注射制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種藥物原料制備成的藥物制劑，其中藥物制劑包括片劑、膠囊劑、水針劑、輸液劑或粉針劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種藥物原料制備成的藥物制劑，其中水針劑組成為環(huán)維黃楊星D原料1-3重量份，三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液；其中粉針劑組成為環(huán)維黃楊星D原料1-3重量份，甘露醇40-60 重量份，三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種藥物原料及制劑和用途，其中藥物原料包括環(huán)維黃楊星D和環(huán)黃楊堿D。通過研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)維黃楊星D原料中環(huán)黃楊堿D的含量在一定范圍內(nèi)，該原料的肝毒性顯著降低；藥效學(xué)試驗表明，本發(fā)明環(huán)維黃楊星D藥物原料具有很好的治療心絞痛、冠心病、心律失常等作用。
文檔編號A61K31/57GK103172691SQ20131010819
公開日2013年6月26日 申請日期2013年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月1日
發(fā)明者曹捷, 高帆, 周戰(zhàn), 尚磊 申請人:西藏易明西雅生物醫(yī)藥科技有限公司