專利名稱：含鳥嘌呤的抗病毒劑的制備方法及用于此法中的嘌呤鹽的制作方法
在糖代用品上具有鳥嘌泠取代基的抗病毒劑是已知的。例如，下式所代表的化合物
即[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，就是一種抗病毒劑，它對(duì)1型和2型單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、人類巨細(xì)胞病毒、半痘病毒、鼠白血病病毒和人免疫缺陷病毒具有抗病毒活性。美國專利5，064，961號(hào)和5，153，352號(hào)以及歐洲專利申請(qǐng)358，154號(hào)公開了這種抗病毒劑的制備方法。
歐洲專利申請(qǐng)55，239號(hào)和458，363號(hào)公開了2-氨基-6-芐氧嘌呤的四丁基銨鹽。
本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)的抗病毒化合物的制備方法
其中Z為一糖類代用品。所述方法是通過將下式的嘌呤鹽
與式(Ⅲ)化合物Z1-X反應(yīng)，生成式Ⅳ的嘌呤
其中，X為一離去基團(tuán);Z1為糖代用品Z的保護(hù)形式;Y1為碘、溴或氯;R1、R2、R3和R4各自分別為C1-10直鏈或支鏈烷基，或被取代的C1-10直鏈或支鏈烷基。然后再將式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅰ的抗病毒劑。
本發(fā)明的優(yōu)選方法中，式Ⅰ的抗病毒劑是[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，它的制備是將式Ⅱ的嘌呤鹽與式Ⅴ的雙(2，3-保護(hù)的羥甲基)環(huán)丁烷反應(yīng)
其中的“Prot”為羥基保護(hù)基。這一反應(yīng)生成式Ⅵ的環(huán)丁基嘌呤
然后再將其轉(zhuǎn)變?yōu)榭共《緞1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮。
式Ⅴ的雙(2，3-保護(hù)的羥甲基)-環(huán)丁烷具有光學(xué)活性，畫出取代基X的相對(duì)立體化學(xué)式以表明離去基團(tuán)X對(duì)于鄰位的被保護(hù)的羥甲基是順式的，而兩個(gè)被保護(hù)的羥甲基則互為反式。
本發(fā)明也涉及式Ⅰ的新的嘌呤鹽。
“烷基”一詞指的是C1-10的直鏈和支鏈基團(tuán)。“取代的烷基”則指具有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)(優(yōu)選是一個(gè))取代基的C1-10烷基，所述取代基選自C1-6烷氧基和芳基?！胺蓟币辉~指的是苯基和具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)(優(yōu)選是一個(gè))取代基的苯基，這些取代基選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，氯、溴、碘和氟。
糖類代用品Z包括環(huán)化的和無環(huán)的部分，當(dāng)用一個(gè)鳥嘌呤部分取代時(shí)，這些部分具有抗病毒活性。適用的Z基團(tuán)包括
Z1代表Z部分，其中羥基被保護(hù)。適用的羥基保護(hù)基團(tuán)包括有位阻的甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基;芐基和取代的芐基，如對(duì)甲氧基芐基;式
的?；渲蠷5為C1-6的直鏈或支鏈烷基、或苯基，特別是乙?；虮郊柞；?三苯甲基和取代的三苯甲基，如4-一單甲氧基三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯甲基。
式Ⅲ化合物中的X為一離去基團(tuán)如氯、溴、碘;或芳基磺酰氧基如對(duì)甲苯磺酰氧基;或烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基;或取代的烷基磺酰氧基;優(yōu)選全氟代烷磺酰氧基，如三氟甲基磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基如對(duì)硝基苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基。
式Ⅲ化合物是按已知的方法或按下述方法制備的。例如，式Ⅴ的雙(2，3-保護(hù)的羥甲基)-環(huán)丁烷可按Bisacchi等在美國專利5，064，961號(hào)中所述的方法制備。例如，當(dāng)X為一個(gè)全氟代烷磺酰氧基(如三氟甲基磺酰氧基)時(shí)，在有堿(如吡啶或三乙胺，優(yōu)選吡啶)存在的條件下，在一種惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿，優(yōu)選二氯甲烷)中使全氟代烷磺酸酐(如三氟甲磺酸酐)與下式的二保護(hù)的2，3-羥甲基環(huán)丁醇反應(yīng)
在從約-20℃到溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)反應(yīng)均可進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為從約0℃到室溫。
當(dāng)X為一硝基取代的苯磺酰氧基(如對(duì)硝基苯磺酰氧基)時(shí)，將式Ⅶ的環(huán)丁醇與硝基取代的苯磺?；瘎?如對(duì)硝基苯磺酰氯)反應(yīng)，反應(yīng)在吡啶中或在含堿(如吡啶或三乙胺)的惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中進(jìn)行。
當(dāng)X為氟代磺酰氧基時(shí)，將式Ⅶ的環(huán)丁醇與氟代磺酸酐反應(yīng)，反應(yīng)在吡啶中或在一種含堿(如吡啶或三乙胺)的惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中進(jìn)行。
可由式Ⅷ或式Ⅸ所示的吡喃來制備。
例如，于吡啶中用對(duì)甲苯磺酰氯、或用甲磺酰氯和三乙胺、或三氟甲磺酸酐和吡啶處理式Ⅷ化合物，得到相應(yīng)的式Ⅲ化合物，其中X分別為對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
或者，這些式Ⅲ化合物(其中X為對(duì)甲苯磺酰氧基)也可按已知的方法(參見[I.Galynkeretal.，TetrahedronLetters，23，4461(1982)]，由式Ⅸ的異構(gòu)體化合物來制備。例如，在有三苯膦和對(duì)甲苯磺酸鋅存在下，用偶氮二羧酸二乙基或二異丙基酯處理式Ⅸ化合物生成式Ⅲ的化合物，其中X為對(duì)甲苯磺酰氧基?；蛘撸@些式Ⅲ化合物(其中X為對(duì)甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基)也可在有三乙胺、三苯膦和偶氮二羧酸二乙基或二異丙基酯存在下，在一種惰性溶劑(如甲苯、乙醚或二烷)中使式Ⅸ的化合物分別與對(duì)甲苯磺酸或甲磺酸反應(yīng)來制備。
在一種惰性溶劑(如二甲基甲酰胺)中用甲基三苯氧基鏻鹵化物或甲基三苯鏻鹵化物(即氯、溴或碘)處理式Ⅸ化合物，可制備其中X為氯、溴或碘的那些式Ⅲ化合物?；蛘?，這些X為氯、溴或碘的式Ⅲ化合物可按本專業(yè)已知的方法[例如H.Loibneretal.，Helv.chim.Acta.，59，2100(1976)]，用三苯膦、偶氮二羧酸二乙基或二異丙基酯及一種鹵化物源(如碘甲烷、溴甲烷或二氯甲烷)，由式Ⅸ化合物來制備。
式Ⅷ和式Ⅸ化合物可從已知的式Ⅹ化合物來制備(參見M.Okabeetal.，TetrahedronLetters，30，2203(1989);M.Kugelmanetal.，J.Chem.Soc.PerkinI，1113(1976);式Ⅹ化合物的制備參見B.Fraser-Reidetal.，J.Amer.Chem.Soc.，92，6661(1970))，略述如下
用本專業(yè)已知的各種羥基保護(hù)試劑處理式Ⅹ化合物生成式Ⅺ化合物。
式Ⅺ化合物(其中羥基保護(hù)基為乙酰基)也可通過直接使三-O-乙?；?D-己烯糖，即
還原而制得，參見N.Greenspoonetal.，J.Org.Chem.，53，3723(1988)?；蛘?，也可在有Cu(I)Br和四(三苯膦)-鈀(O)存在下，在一種對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑(如四氫呋喃和/或二甲氧基乙烷)中用硼氫化鈉處理三-O-乙?；?D-己烯糖而得到式Ⅺ的化合物。
用甲硼烷-四氫呋喃配合物使式Ⅺ的化合物硼氫化，再用碳酸氫鈉水溶液和30%過氧化氫處理，生成式Ⅷ化合物和式Ⅸ異構(gòu)體化合物的混合物，該混合物可用例如硅膠色譜法分離。
Zahler等在歐洲專利申請(qǐng)458，363號(hào)中給出了式Ⅲ化合物
Slusarchyk在歐洲專利申請(qǐng)352，013號(hào)中給出了下列式Ⅲ化合物
Zahler等在美國專利5，059，690號(hào)中給出了如下的式Ⅲ化合物
Ravenscroft在美國專利4，658，044號(hào)中給出了如下的式Ⅲ化合物
Borthwick等在J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1988，p.656-658中給出了如下的式Ⅲ化合物
Hanna等在J.HeterocyclicChem.，vol.25，p.1899-1903(1988)中給出了如下的式Ⅲ化合物
同樣，式Ⅲ的非環(huán)化合物參見下述文獻(xiàn)Martinetal.，Nucleosides&Nucleotides，Vol.8，p.923-926(1989);Bronsonetal.，J.Med.Chem.，Vol.32.，p.1457-1463(1989);Hardenetal.，J.Med.Chem.，Vol.30，p1636-1642(1987)andJ.Med.Chem.，Vol.32，p.1738-1743(1989);andKimetal.，J.Med.Chem.，Vol.33，p.1207-1213(1990)andJ.Med.Chem.，Vol.33，p.1797-1800(1990).
式Ⅱ的嘌呤鹽系通過式Ⅻ的嘌呤化合物
與式ⅩⅢ的化合物
在一種溶劑(如乙醇或二氯甲烷和水)中反應(yīng)，然后再從反應(yīng)物中分離出鹽。
式Ⅻ的嘌呤化合物(其中Y1為氯)有市售，或可通過已知方法制備。Y1為溴的式Ⅻ嘌呤化合物可按R.K.Robins等所述方法(J.Org.Chem.，27，98(1962))制備。Y1為碘的式Ⅻ化合物可通過Y1為氯的式Ⅻ化合物在約1℃下與含水氫碘酸反應(yīng)而制備。
式ⅩⅢ化合物是本專業(yè)已知的，或有市售，或可通過已公開的方法制備。
式Ⅱ的嘌呤鹽與式Ⅲ化合物的反應(yīng)是在一種對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑(如二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氫呋喃之類)中進(jìn)行的，反應(yīng)溫度從約-20℃到100℃，反應(yīng)時(shí)間從約30分鐘到約24小時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為約1小時(shí)到約12小時(shí)。當(dāng)X為一全氟代烷磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基)時(shí)，所用的溶劑最好是二氯甲烷，反應(yīng)溫度為約0℃到約30℃。當(dāng)X為硝基取代的苯磺酰氧基(如對(duì)硝基苯磺酰氧基)時(shí)，所用溶劑優(yōu)選乙腈，反應(yīng)在約30℃到約90℃溫度下進(jìn)行。
通過有選擇地除去Z1中的一個(gè)或多個(gè)羥基保護(hù)基并將Y1基變成6-氧代基團(tuán)，可將所生成的式Ⅳ中間體轉(zhuǎn)變成所希望的式Ⅰ的抗病毒劑。例如，當(dāng)式Ⅳ化合物中的一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基為?；鶗r(shí)，用催化的甲醇鈉在甲醇中處理，生成式ⅩⅣ化合物
同樣，當(dāng)式Ⅳ化合物中的一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基為有位阻的甲硅烷基時(shí)，用氟化物離子(如氟化四丁銨)處理，生成式ⅩⅣ的化合物;當(dāng)式Ⅳ化合物中的一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基為芐基或取代的芐基時(shí)，用三氯化硼處理，生成式ⅩⅣ的化合物。將式ⅩⅣ化合物進(jìn)行酸水解(如用熱的鹽酸水溶液)，則得到所希望的式Ⅰ的抗病毒劑。
或者，將式Ⅳ的化合物(其中一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基為酰基、芐基或取代的芐基)，用熱的酸水溶液處理，則會(huì)有選擇性地將Y1基轉(zhuǎn)變成6-氧代基，產(chǎn)生式ⅩⅤ的化合物
其中Z1中的一個(gè)或幾個(gè)羥基被?；?、芐基或取代的芐基所保護(hù)。在這個(gè)反應(yīng)中，當(dāng)一個(gè)或幾個(gè)保護(hù)基為?；襓1為碘時(shí)，用熱的含水乙酸處理式Ⅳ化合物，產(chǎn)生式ⅩⅤ的化合物。當(dāng)一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基為芐基或取代的芐基，且Y1為氯、溴或碘時(shí)，用熱的含水鹽酸處理式Ⅳ化合物，生成式ⅩⅤ的化合物。然后可用上述方法或?qū)I(yè)人員共知的方法將式ⅩⅤ化合物中的羥基保護(hù)基去掉，生成所希望的式Ⅰ抗病毒劑。例如，當(dāng)一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基為?；?如苯甲?；?時(shí)，在甲醇中用含水氫氧化鈉或甲醇鈉處理，可生成所希望的最終產(chǎn)物。同樣，當(dāng)一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基為芐基或取代的芐基時(shí)，經(jīng)氫解可給出所希望的產(chǎn)物。
在進(jìn)一步的替代方法中，將式ⅩⅣ的化合物或羥基被保護(hù)的式Ⅳ化合物(其中的一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基為?；?在回流的甲醇中用過量的甲醇鈉處理，生成式ⅩⅥ的化合物。
將式ⅩⅥ化合物解水解(如用熱的鹽酸水溶液)，則生成所希望的6-氧代的式Ⅰ抗病毒劑。
或者，將式Ⅳ化合物(其中的一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基為?；?用熱的氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)水溶液或一種酸(例如鹽酸)處理后再加氫氫化鈉或氫氧化鉀并加熱，即生成所希望的6-氧代的式Ⅰ抗病毒劑。
本發(fā)明的方法最好利用式Ⅲ化合物，其中Z1-X為
Prot為乙酰基或苯甲?；?。
X為對(duì)硝基苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。
用于本發(fā)明的制備方法中優(yōu)選的式Ⅰ的嘌呤鹽為下述化合物，其中Y1為氯或碘，特別是碘;
R1、R2、R3和R4各自為正丁基，或R1、R2和R3為乙基而R4為芐基。
這種優(yōu)選的方法，特別是當(dāng)Z1-X為
可以在比以前所報(bào)道的制備式Ⅰ抗病毒劑的方法更溫和的條件下，更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，而且收率也更高。
下列諸實(shí)施例用以說明本發(fā)明。
實(shí)施例1[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮a)6-碘-9H-嘌呤-2-胺將6-氯-9H-嘌呤-2-胺(5.0g.，29.5mmol)加到用冰浴冷卻的47%的碘化氫中(61ml，12.2ml/g)。5小時(shí)后，加入61ml水，在冰浴中將混合物攪拌30分鐘。將黃色的固體濾出，用水洗濾餅。將濕的濾餅放到一只燒杯中，并用水(30ml)將漏斗中的殘?jiān)蚕吹綗铩＜尤?ml6M的氫氧化鈉，同時(shí)攪拌直到所有的固體都溶解(pH14)。將此溶液加到含3ml乙酸的30ml沸水中。將混合物煮開一小會(huì)兒，室溫下擱置1小時(shí)。將產(chǎn)物濾出，水洗，真空干燥過夜，得到6.88g產(chǎn)物，其熔點(diǎn)約為240℃(分解)。
分析計(jì)算值C5H4N5I·0.014 H2OC，22.99;H，1.55;N，26.81;I，48.57;
H2O，0.10測(cè)定值C，23.32;H，1.52;N，26.75;I，48.14;
H2O，0.09.
b)6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1-)，三乙基-(苯甲基)銨(1∶1)鹽將氫氧化苯基三乙基銨(24.6ml，43.3mmol，40%(w/w)的甲醇液)加到6-碘-9H-嘌呤-2-胺(10.0g，38.3mmol)的無水乙醇(22ml)懸液中，攪拌直到幾乎所有的懸浮物都溶解。再加0.4g6-碘-9H-嘌呤-2-胺并將混合攪拌15分鐘。將過量的6-碘-9H-嘌呤-2-胺濾去，用無水乙醇洗滌，使濾液蒸發(fā)直到冷凝器上不見任何乙醇為止。將殘?jiān)焖贁嚢?，同時(shí)即刻加入25ml乙酸乙酯。這樣形成的溶液中有固體沉淀出來。在30分鐘的時(shí)間內(nèi)滴加另外175ml乙酸乙酯。沉淀完全后將混合物攪拌2小時(shí)，過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥后生成15.16g所希望的鹽產(chǎn)物，熔點(diǎn)156-159℃(泡騰)。
分析計(jì)算值C18H25N5I·0.065 H2O·0.02原料C，47.39;H，5.54;N，18.63;I，28.22;
H2O，0.26測(cè)定值C，47.45;H，5.50;N，18.89;I，27.94;
H2O，0.26.
c)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯于5分鐘時(shí)間內(nèi)將在4ml無水二氯甲烷中的4.02ml三氟甲烷磺酸酐(24.0mmol)滴加到[1S-(1α，2β，3α)]-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷-二甲醇二苯甲酸酯(6.80g，20.0mmol)和吡啶(2.56ml，30.0mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液中，以冰浴冷卻。20分鐘后用冰使反應(yīng)停止，用二氯甲烷將反應(yīng)物洗到一分液漏斗中，依次用冷水(2×30ml)、5%硫酸氫鈉(30ml)和水(30ml)洗滌。每一次的水層都用幾毫升二氯甲烷洗，并將有機(jī)相合并。二氯甲烷層用硫酸鎂并攪拌5分鐘干燥。將混合物過濾，用二氯甲烷將硫酸鎂洗三次。二氯甲烷濾液的總量約為75ml(約0.25M三氟甲磺酸酯溶液)。
加入6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)三乙基(苯甲基)銨(1∶1)鹽(10.49g，22.0mmol)，將混懸液在室溫下攪拌。6小時(shí)后將混合物過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，將濾液蒸發(fā)。將殘?jiān)芙庠谒?50ml)和乙酸乙酯(100ml)中。將水層分離，依次用水(3×50ml)、30%磷酸(2×10ml)、水(50ml)、5%碳酸氫鈉水溶液(30ml)與鹽水(20ml)的混合物和鹽水(10ml)洗滌乙酸乙酯層。用硫酸鎂使有機(jī)層干燥5分鐘，加入10g木炭(Dacro，細(xì)篩)。將混合物攪拌15分鐘，通過硅藻土過濾，將濾餅用乙酸乙酯洗五次。將濾液蒸發(fā)，得泡沫狀物(11.67g)。殘?jiān)诙燃淄?10ml)和無水乙醇(10ml)的混合液中蒸發(fā)，得固體。用無水乙醇(80ml，7ml/g泡沫物)在蒸汽浴上將此固體加熱2分鐘，將此混合物置于室溫下3小時(shí)，過濾，用冷的95%乙醇洗兩次。將此固體真空干燥過夜，得到8.07g所希望的產(chǎn)物。D＝-20.5°(c＝1，氯仿).TLC(硅膠乙酸乙酯，Rf＝0.65).
元素分析計(jì)算值C25H22IN5O4·0.06H2O·0.02C2H5OHC，51.38;H，3.83;N，11.96;I，21.68;
H2O，0.18實(shí)測(cè)值C，51.19;H，3.77;N，11.89;I，21.86;
H2O，0.18.
d)[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮用注射器將甲醇鈉溶液(5.3ml，3.9M，由鈉/甲醇制備)加到[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(8.0g，13.7mmol)的甲醇(40ml)懸浮液中。將混合物回流1.5小時(shí)。用1NHCl(10.1ml)中和此溶液使成pH7。將甲醇蒸發(fā)后得到含[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-基)1，2-環(huán)丁烷二甲醇的反應(yīng)混合物。
用水(2×8ml)將此混合物洗到一只分液漏斗中，用濃HCl(3.6ml，43.9mmol)使之酸化到pH約為0.5。用二氯甲烷(3×15ml)洗滌此混合物以除去苯甲酸甲酯，將水層用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)幾分鐘以除去任何殘留的二氯甲烷。在95℃油浴上將水層加熱3小時(shí)，加入4N氫氧化鈉10.6ml將pH調(diào)到7。結(jié)晶立即形成。將混合物慢慢地冷卻到室溫。在室溫下留置過夜，將混合物在0℃下冷卻1小時(shí)，過濾，用冷水洗滌。用35ml水將此濕產(chǎn)物洗到一只250ml的燒瓶中。將混合物加熱至沸騰，加30ml水使產(chǎn)物全部溶解。將此溶液置于室溫下3小時(shí)，再于0℃冷卻1小時(shí)。將結(jié)晶過濾，用冷水洗，用五氧化二磷真空干燥，得3.4g所希望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)約290℃(分解)。D＝-24.4°(C＝1，二甲基亞砜)，+25.3°(C＝1，0.1N氫氧化鈉)。TLC(硅膠;四氫呋喃，甲醇，氫氧化銨，6∶3∶1，Rf＝0.45)。
元素分析計(jì)算值C11H15N5O3·1.04H2OC，46.51;H，6.06;N，24.65;H2O，6.60實(shí)測(cè)值C，46.71;H，6.02;N，24.88;H2O，6.62.
實(shí)施例2[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯a)6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽用研缽將6-碘-9H-嘌呤-2-胺研磨后用1.5升二氯甲烷將其洗入一只2升的罐子中。加入氫氧化四丁銨(1.53M，333ml，510mmol)水溶液，將此混合物用機(jī)械攪拌30分鐘，然后用硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌五次，將二氯甲烷層分離出來，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。殘?jiān)?00ml甲苯中蒸發(fā)，再用1升乙酸乙酯將殘?jiān)芙?。并加熱一小?huì)兒，形成一種兩相混合物。室溫下將此混合物機(jī)械攪拌30分鐘。將析出的結(jié)晶過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥過夜，得產(chǎn)物213.5g。取20g該產(chǎn)物，在真空下50℃用五氧化二磷使之進(jìn)一步干燥過夜，得6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽，熔點(diǎn)114-116℃。
元素分析計(jì)算值C5H3IN5·C16H36N·0.13H2OC，49.96;H，7.84;N，16.65;I，25.14;
H2O，0.46實(shí)測(cè)值C，50.17;H，7.91;N，16.86;I，25.33;
H2O，0.48.
b)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯將[1S-(1α，2β，3α)]-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(3.40g，10.0mmol)溶于15ml二氯甲烷中并用冰浴冷卻。加入吡啶(1.28ml，15.0mmol)。在滴液漏斗中放入3ml二氯甲烷，用注射器向其中加三氟甲烷磺酸酐(2.01ml，12.0mmol)。在5分鐘內(nèi)將此三氟甲烷磺酸酐溶液滴加到上述冷卻的反應(yīng)混合物中?？偣?5分鐘后，反應(yīng)在低于20℃的溫度下進(jìn)行。用冰使反應(yīng)混合物驟冷并用二氯甲烷將其稀釋到100ml。用冰水(2×25ml)、冷的5%硫酸氫鈉、和冰水洗滌有機(jī)層。每次的水層均用2ml二氯甲烷回洗。將有機(jī)層合并后用硫酸鎂干燥。過濾后，將溶液在冰水浴中蒸發(fā)濃縮，得一流動(dòng)的油。
將6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽(6.02g，12mmol，用P2O5在50℃真空下干燥，0.13M%水)溶解在7ml二氯甲烷中，用冰浴冷卻。用二氯甲烷(5×1ml)將上述三氟甲烷磺酰氧基物質(zhì)洗到此溶液中。30分鐘后將冰浴移開，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。形成沉淀。將二氯甲烷蒸發(fā)掉，殘?jiān)苡?0ml乙酸乙酯中，以蒸汽浴短暫加熱。用50ml甲苯稀釋此混合物，用30%磷酸(25ml和10ml)和水(6×150ml)洗滌。然后將有機(jī)層用50ml 5%碳酸氫鈉和50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。向此干燥溶液中加入5g木炭(Darco)，攪拌30分鐘，用硅藻土過濾。以乙酸乙酯(5×10ml)洗滌濾餅。將濾液蒸發(fā)后得到5.51g粗產(chǎn)品。
在蒸汽浴上用90ml無水乙醇將殘?jiān)訜嶂练序v。產(chǎn)物形成油狀，加熱時(shí)在沸騰的混合物中它結(jié)晶。將熱的混合物冷卻至室溫，留置4小時(shí)后置于0℃下過夜。將結(jié)晶濾出，用冷的95%乙醇(2×20ml)洗滌，然后真空干燥，得到4.43g物質(zhì)，其熔點(diǎn)為148-149℃。
將該物質(zhì)(1.0g)溶解在二氯甲烷(3ml)中，用無水乙醇(10ml)稀釋。將此溶液真空蒸發(fā)直到呈混濁狀。用蒸汽浴將其加熱一小會(huì)兒然后置于室溫下2小時(shí)。置于0℃下過夜后，將產(chǎn)物過濾，用冷的95%乙醇洗兩次，真空干燥后得到0.946g希望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)149-150℃;D＝-20.5°(c＝1，氯仿 ).TLC(硅膠;乙醇 Rf＝0.59).
計(jì)算值C25H22IN5O4·0.13 H2O·0.15 C2H5OH;
C，51.28;H，3.94;N，11.82;I，21.41;
H2O，0.4實(shí)測(cè)值C，51.46;H，3.75;N，11.76;I，21.09;
H2O，0.4.
實(shí)施例3[2S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇分析純的該中間體樣品的制備如下將[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(2.915g，5mmol)和在20ml甲醇中的甲醇鈉(0.35ml，4.63M甲醇溶液，1.62mmol)形成的懸浮液在室溫下通氮攪拌。3.5小時(shí)后得到一種清澈的溶液。4.5小時(shí)后加入甲醇鈉(1.5ml，4.63M甲醇溶液，6.9mmol)，將混合物于65℃加熱5小時(shí)，冷卻到室溫后加乙酸(0.48g，8mmol，用電極測(cè)pH約為8.5，用濕pH紙測(cè)約為pH5)。將溶劑真空蒸發(fā)，殘?jiān)诒?15ml)中加熱，然后過濾。不溶物用丙酮(15ml)洗滌。除去濾液中的溶劑，用己烷(5ml)將殘?jiān)慈巍⑽慈艿牟糠衷偃苡跓岜?15ml)中。產(chǎn)物析出結(jié)晶。置于冰浴中過夜后將固體過濾，用丙酮(5ml)洗滌，真空下用P2O5干燥3小時(shí)，得1.04g粗產(chǎn)物。2天后可從母液中獲第二批產(chǎn)物(0.236g)。把兩批產(chǎn)物合并到一起，將1.236g不純的產(chǎn)物溶解在熱的乙酸乙酯(15ml)中。加入硅膠(EM-60，60g)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。然后將這種吸附的物質(zhì)裝上硅膠柱(約25×250mm)，依次用乙酸乙酯(100ml)、含10%乙醇的乙酸乙酯(1700ml)和含20%乙醇的乙酸乙酯(1100ml)進(jìn)行洗脫。將TLC同質(zhì)部分合并，除去溶劑，得0.7g所希望的產(chǎn)物。將固體在丙酮中(15ml)加熱，置于室溫下7小時(shí)。將產(chǎn)物過濾，用丙酮洗滌，真空下用P2O5干燥15小時(shí)，得到0.55g所希望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)144-145℃;[α]D＝-21.4°(C＝1，二甲基亞砜)。TLC(硅膠;乙醇己烷，1∶1，Rf＝0.5)。
計(jì)算值C12H17N5O3C，51.61;H，6.13;N，25.07實(shí)測(cè)值C，51.52;H，6.07;N，25.28.
實(shí)施例4[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮a)6-氯-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽在室溫下將氫氧化四丁銨的水溶液(1.53M，2.5ml，3.83mmol)滴加到含6-氯-9H-嘌呤-2-胺(1.69g，10mmol)的二氯甲烷(40ml)漿液中。10分鐘后用一個(gè)燒結(jié)的玻璃漏斗將此雙相溶液吸濾以除去少量的不溶固體。將濾液倒入一個(gè)分液漏斗，把有機(jī)層分離出來，用硫酸鎂干燥，過濾。將濾液真空蒸發(fā)，殘?jiān)靡宜嵋阴?20ml)研磨后過濾。將產(chǎn)物在室溫下用P2O5真空干燥5小時(shí)，得3.41g所希望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)高于89℃。
計(jì)算值C21H39N6Cl·0.65 H2OC，59.66;H，9.61，N，19.88;Cl，8.39;
H2O，2.79實(shí)測(cè)值C，59.22;H，9.88，N，19.86;Cl，8.74;
H2O，2.77.
b)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯將三氟甲磺酸酐(5.97ml，35.5mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液在5分鐘內(nèi)滴加到由[1S-(1α，2β，3α)]-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(10.06g，29.6mmol)和吡啶(3.7ml，44.4mmol)在二氯甲烷(45ml)中構(gòu)成的溶液中，以冰浴冷卻。20分鐘后用冰使反應(yīng)停止，用二氯甲烷將反應(yīng)物洗到一只分液漏斗中，用冰冷的水(2×100ml)、5%硫酸氫鈉(150ml)和冰冷的水(100ml)洗滌。每次的水層都用二氯甲烷(10ml)洗滌，然后將其加到前面的二氯甲烷層中去。用硫酸鎂并攪拌20分鐘使微帶顏色且混濁的二氯甲烷層干燥，過濾后得到幾乎是清澈的溶液。將溶劑蒸發(fā)到25ml，然后用于二氯甲烷將溶液稀釋到101ml，得0.29克分子三氟甲磺酰氧基化合物的溶液。將該溶液加硫酸鎂并貯存于-20℃的氬氣氛中。
將6-氯-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽(2.47g，6mmol)加到上述三氟甲磺酰氧基化合物中(17.2ml，0.29M二氯甲烷溶液，5mmol)，將此懸液在室溫下攪拌。6小時(shí)后將反應(yīng)物燒瓶置于-20℃過夜。將混合物加熱到室溫后過濾。在濾液中加入Baker硅膠(60-200目篩，10ml)，將溶劑在真空下蒸發(fā)。將固體裝上硅膠柱(25×260mm，用含25%乙酸乙酯的己烷制備)。相繼用含25%、50%和75%乙酸乙酯的己烷(每次100ml)和乙酸乙酯(300ml)洗脫產(chǎn)物，收集每50ml一部分。將9-12部分(TLC，硅膠，乙酸乙酯，Rf＝0.56)合并，蒸發(fā)，得1.54g所希望的產(chǎn)物。
c)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇用注射器將甲醇鈉(0.39M甲醇溶液，0.081ml，0.32mmol)溶液加到[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(1.54g，3.14mmol)的無水甲醇混懸液中。室溫下攪拌2小時(shí)后，將混合物置于-20℃下貯存2天。在室溫下再攪拌2小時(shí)，產(chǎn)物析出結(jié)晶。將混合物置于0℃下3小時(shí)。將固體過濾，用冷甲醇洗滌，真空干燥得0.52g所希望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)198-201℃.TLC(硅膠;乙醇乙醇乙酯，1∶9，Rf＝0.49)。
計(jì)算值C11H14ClN5O2C，46.43;H，4.99;N，24.61;Cl，12.46;
H2O，0.30實(shí)測(cè)值C，46.81;H，5.01;N，24.24;Cl，12.54;
H2O，0.36.
d)[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮將[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇和2N HCl的混合物通氮下加熱(95℃)1小時(shí)后，用4N氫氧化鈉(約0.6ml)和數(shù)滴1N氫氧化鈉中和至約pH8.0。形成一白色沉淀。將混合物在冰浴上攪拌約1.5小時(shí)，過濾，用冰水(2ml)洗滌，以P2O5真空干燥，即得所希望的產(chǎn)物。
實(shí)施例5[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯a)[1S-(1α，2β，3α)]-3-[[(4-硝基苯基)-磺?；鵠-氧基]-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯將對(duì)硝基苯磺酰氯(5.9g，24.0mmol)加到吡啶(20ml)中的[1S-(1α，2β，3α)]-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(6.8g，20.0mmol)溶液中。室溫下攪拌過夜后在混合物中加8ml水再攪拌1小時(shí)。將吡啶蒸發(fā)掉，用乙酸乙酯(150ml)處理殘?jiān)?。依次用水?%HCl、水、5%NaHCO3、水和鹽水洗滌混合物。將溶液干燥(MgSO4)，用活性炭攪拌15分鐘，用硅藻土過濾。將溶液蒸發(fā)得8.7g粗產(chǎn)物。加乙醚(25ml)研磨此固態(tài)的粗產(chǎn)物，然后攪拌1小時(shí)。將產(chǎn)物過濾，用乙醚洗滌，真空干燥后得7.89g[1S-(1α，2β，3α)]-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基]-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯;熔點(diǎn)100-101℃。
計(jì)算值C26H23NO9S·0.11 H2OC，59.19;H，4.44;N，2.65;S，6.08;
H2O，0.39實(shí)測(cè)值C，59.17;H，4.02;N，2.61;S，6.19;
H2O，0.39.
b)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯將6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)三乙基(苯甲基)銨(1∶1)鹽(4.97g，11.0mmol)加到上述a)產(chǎn)物(5.25g，10.0mmol)的乙腈(20ml)溶液中，將混合物回流8.5小時(shí)。將溶液蒸發(fā)，殘?jiān)苡?00ml乙酸乙酯中。將溶液用水(4×200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用閃色譜法通過硅膠柱(25×200mm)使粗產(chǎn)物純化。將產(chǎn)物依次用含10%、30%、60%和80%乙酸乙酯的己烷溶液(各500ml)及500ml乙酸乙酯洗提。將含產(chǎn)物部分合并，蒸發(fā)，得3.73g所希望的產(chǎn)物。
實(shí)施例6[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮a)[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙[(苯甲酰氧基)甲基]環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮將[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(1.755g，3.0mmol)和57%含水乙酸的混合物通氮下加熱到100℃。4.5小時(shí)后將溶液冷卻并用NaHCO3(252mg，3.0mmol)處理。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器使溶液蒸發(fā)，殘?jiān)僬婵崭稍?小時(shí)。將固體成分溶于水(10ml)，過濾，再用水洗。將產(chǎn)物真空干燥過夜。用10ml NaHCO3水溶液使固態(tài)產(chǎn)物成漿液。攪拌45分鐘后將固態(tài)成分過濾，水洗，用P2O5真空干燥，得1.4g粗產(chǎn)物。
將粗產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液裝上硅膠柱(200ml，用己烷制備)。依次用100ml乙酸乙酯、1.5升含10%甲醇的乙酸乙酯和500ml含50%甲醇的乙酸乙酯洗柱。一旦柱子中的黃色條帶開始洗脫出來，立即將洗脫級(jí)分收集起來(每次約35ml)。洗脫級(jí)分3-17中共得1.1g淡黃色的固體產(chǎn)物。通過用乙酸乙酯結(jié)晶，再用丙酮/水再結(jié)晶的方法得到純凈的產(chǎn)物，熔點(diǎn)160-161℃;[α]D＝-11.5°(c＝1，二甲基甲酰胺)。TLC(硅膠;甲醇二氯甲烷，1∶9，Rf＝0.43)。
計(jì)算值C25H23N5O5·0.5 H2OC，62.23;H，5.01;N，14.52;H2O，1.87實(shí)測(cè)值C，62.00;H，4.68;N，14.56;H2O，1.59.
b)[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮在100℃油浴上將含上述a)部分的產(chǎn)物(95mg，0.2mmol)的含水氫氧化鈉(1ml，1N)懸浮液通氬下加熱。3小時(shí)后使混合物冷卻到室溫并用1NHCl使其酸化到pH3。酸化過程中苯甲酸部分結(jié)晶出來。用二氯甲烷(3×2ml)洗滌混合物以除去苯甲酸。用1NNaOH將水層的pH調(diào)到6。將水溶液(總量約7ml)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮成約4ml，蒸發(fā)過程中產(chǎn)物結(jié)晶出來。將燒瓶用冰浴冷卻。3小時(shí)后將產(chǎn)物過濾，用冰水洗滌，用P2O5真空干燥，得48mg白色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點(diǎn)高于280℃(分解)。
此外，所希望的最終產(chǎn)物也可按下述方法制備將上述a)部分產(chǎn)物(95mg，0.2mmol)在甲醇鈉甲醇(2ml，0.2M)懸浮液中于油浴上通氬氣回流。2.5小時(shí)后將混合物冷卻到室溫并將溶劑蒸發(fā)。用1.5ml 1N HCl處理殘?jiān)Ｓ枚燃淄?3×2ml)洗滌混合物以除去苯甲酸甲酯。用1N NaOH將水層的pH調(diào)到6。幾分鐘后產(chǎn)物即結(jié)晶出來。將燒瓶用冰浴冷卻。3小時(shí)后將產(chǎn)物過濾，用冰水洗滌，用P2O5真空干燥過夜，得42mg灰黃色結(jié)晶樣產(chǎn)物，熔點(diǎn)275℃(分解)。
實(shí)施例7[3S-(3α，5β，6α)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基]-6H-嘌呤-6-酮a)(2R-反式)-3-(乙酰氧基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯將硼氫化鈉(3.14g，83.0mmol)的無水四氫呋喃(226ml)和1，2-二甲氧基乙烷(113ml)的懸浮液回流1.5小時(shí)。冷卻后加入溴化銅(Ⅰ)(297mg，2.07mmol)并使混合物再回流2小時(shí)。室溫下向此漿液中加入三-O-乙?；?D-己烯糖(11.30g，41.53mmol)和四-(三苯基-膦)鈀(O)(2.39g，2.076mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后50℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，0℃下用飽和NaHCO3(11ml)和30%過氧化氫(22ml)處理。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和Na HCO3洗滌，干燥和真空濃縮。用硅膠柱色譜法使?jié)饪s的殘余物純化，用含0.1%三乙胺的乙酸乙酯(5%-10%)-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.18g，10.10mmol)。
b)[2R-(2α，3β，5β)]-2-[(乙酰氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-3，5-二醇3-乙酸酯于0℃向部分a)產(chǎn)物(2.055g，9.59mmol)的無水四氫呋喃溶液(22ml)中通氮下滴加0.1M甲硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(9.59ml，9.59mmol)。2.5小時(shí)后，于0-5℃用飽和的NaHCO3(9ml)和30%過氧化氫處理混合物并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用乙酸乙酯稀釋，NaHCO3洗滌，真空干燥并濃縮。用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用含乙酸乙酯(50%，75%)的己烷洗脫，得標(biāo)題化合物，無色油(0.654g，Rf＝0.44)，及其差向異構(gòu)醇[2R-(2α，3β，5α)]-2-[(乙酰氧基)-甲基]四氫-2H-吡喃-3，5-二醇3-乙酸酯，白色結(jié)晶狀固體(0.325g，Rf＝0.34)。
c)[2R-(2α，3β，5α)]-3-(乙酰氧基)-5-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)四氫-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯室溫下向6-碘-2-氨基嘌呤(1.21g，4.637mmol)的二氯甲烷混合物(12ml)中加入1.5M氫氧化四(正丁基)銨(2.7ml，4.05mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。向白色殘?jiān)屑尤攵燃淄?12ml)，將生成的溶液干燥(MgSO4)，過濾，將濾液真空濃縮，得6-碘-2-氨基嘌呤的四(正丁基)銨鹽，白色殘余物。
在-20℃，向[2R-(2α，3β，5β)]-2-[(乙酰氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-3，5-二醇3-乙酸酯(0.633g，2.72mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中邊攪拌邊加入吡啶(0.33ml，4.09mmol)和三氟甲磺酸酐(0.504ml，3.0mmol)。將反應(yīng)物升溫到室溫。將混合物用二氯甲烷稀釋，用10%硫酸、飽和NaHCO3和水洗滌。將有機(jī)層分離出來，干燥，真空濃縮，產(chǎn)生的三氟甲磺?；之a(chǎn)物為深桃紅色的油。
將這種三氟甲磺?；a(chǎn)物的二氯甲烷(4ml)溶液加到含6-碘-2-氨基嘌呤的四(正丁基)銨鹽的二氯甲烷(10ml)混合物中，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)。使混合物真空濃縮。將殘?jiān)苡谝宜嵋阴?120ml)和水(120ml)中，用AG-MP50陽離子交換樹脂(Na+型，30g)處理2小時(shí)，用硅藻土過濾。以硅膠柱色譜法使粗產(chǎn)物純化，用含乙酸乙酯(50%，75%，100)的己烷洗脫，得標(biāo)題化合物，泡沫狀黃色固體(0.587g，1.235mmol)。
d)[3S-(3α，5β，6α)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基]-6H-嘌呤-6-酮將甲醇鈉溶液(0.43M，4.22ml)加到部分c)產(chǎn)物(0.58g，1.2mmol)的甲醇(5ml)溶液中。室溫下將此混合物攪拌45分鐘，然后回流5小時(shí)。冷卻到室溫后，用1N HCl(1.4ml)將混合物的pH調(diào)到7.0，并真空濃縮。向殘?jiān)性偌?N HCl(2.5ml)，然后將此混合物于50℃加熱18小時(shí)，再于85℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋，用3N NaOH(0.8ml)將pH調(diào)為7.0。將混合物真空濃縮，殘余物上CHP-20柱，用連續(xù)梯度液(水-含25%乙腈的水)洗脫，得黃色殘余物，用二氯甲烷將此粗產(chǎn)物研磨，用熱水重結(jié)晶，用活性炭處理產(chǎn)生48mg標(biāo)題化合物，白色結(jié)晶;[α]D＝-3.46°(0.0866，二甲基亞砜)。
1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H，-NH);
(s，1H，C8H);6.47(s，2H，-NH2);4.92(d，J＝5.28Hz，1H);
4.67-4.62(t，J＝5.86Hz，1H);4.52(s，1H);
4.06(d，J＝2.34Hz，1H);3.83-3.78(dd，J＝2.34Hz，12.3Hz，1H);3.66(m，1H);3.5(m，1H);3.16(m，1H);2.51(m，1H);2.20(m，1H);1.85-1.79(m，1H).
I.R.(KBr)3435，3194，2648，2903，1697，1639，1606，1398，1180，1066cm-1.
計(jì)算值C11H15N5O4·0.36 H2OC，45.90;H，5.51;N，24.33實(shí)測(cè)值C，46.07;H，5.06;N，24.16.
實(shí)施例8[3S-(3α，4β，5α)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[四氫-4，5-雙(羥甲基)-3-呋喃基]-6H-嘌呤-6-酮a)[3S-(3α，4β，5α)]-6-碘-9-[四氫-4，5-雙[(苯甲氧基)甲基]-3-呋喃基]-9H-嘌呤-2-胺將[3R-(3α，4α，5β)]-四氫-4，5-雙[(苯甲氧基)甲基]-3-呋喃醇4-甲基-苯磺酸酯(54.24g，112.5mmol，按美國專利5，059，690號(hào)中實(shí)施例1所述方法制備)和6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽(89.1g，177.5mmol)及無水二甲基甲酰胺(600ml)的混合物在85-90℃通氮下加熱12小時(shí)。將此黃色溶液在水(1.5升)和乙酸乙酯(1.5升)中分配。使有機(jī)層干燥(硫酸鈉)、蒸發(fā)，得66g油狀物。用硅膠(K-60，5升)柱層析，乙酸乙酯/己烷(2/1)洗脫，產(chǎn)生31.2g產(chǎn)物(Rf＝0.42，乙酸乙酯/己烷，2/1)，貯存后形成結(jié)晶，熔點(diǎn)84-86℃。
b)[3S-(3α，4β，5α)]-6-甲氧基-9-[四氫-4，5-雙[(苯甲氧基)甲基]-3-呋喃基]-9H-嘌呤-2-胺將部分a)產(chǎn)物(31.2g，54.64mmol)溶于溫?zé)峒状?500ml)中，立即用10%NaOH(50ml)處理，然后在一蒸汽罐上加熱1小時(shí)。用10%HCl(45ml)將pH調(diào)至7，然后將混合物蒸發(fā)使成樹膠狀。在乙酸乙酯和水中分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后生成24.9g泡沫狀產(chǎn)物。TLC(硅膠;乙酸乙酯)Rf＝0.57。
c)[3S-(3α，4β，5α)]-6-甲氧基-9-[四氫-4，5-雙(羥甲基)-3-呋喃基]-9H-嘌呤-2-胺用95%乙醇(800ml)將部分b)的所有產(chǎn)物浸沒，加20g氫氧化鈀/炭催化劑，再加400ml環(huán)己烷。將混合物于85-90℃回流2小時(shí)。將催化劑在硅藻土上過濾，用300ml甲醇洗滌濾餅。將濾液蒸發(fā)，得17.8g油狀產(chǎn)物。TLC(硅膠;氯仿甲醇?xì)溲趸@，6∶3∶1)Rf＝0.75。
d)[3S-(3α，4β，5α)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[四氫-4，5-雙(羥甲基)-3-呋喃基]-6H-嘌呤-6-酮將部分c)的所有粗產(chǎn)物溶于200ml 1N HCl中，在70-75℃通氮下加熱10小時(shí)。將生成的溶液冷卻到室溫，用硅藻土墊過濾。加20ml濃的氫氧化銨將濾液堿化，使其pH約為8。將所生成的白色漿液放在一塊熱板上加熱直到溶解，然后使之恢復(fù)到室溫，留置2小時(shí)。將固體物過濾，用75ml水洗滌，使之盡可能地干燥，先用200ml乙腈，最后用200ml乙醚洗滌濾餅。真空干燥后得11.6g固體，熔點(diǎn)240-245℃，電色譜法證實(shí)其純度達(dá)99%。用此方法再制取少量(1.1g)產(chǎn)物，兩批產(chǎn)物合并到一起，溶于熱水(200ml)中，趁熱迅速過濾，用冰浴使之冷卻到室溫而使產(chǎn)物重結(jié)晶。將固體過濾并用100ml冷水洗滌。用P2O5真空干燥18小時(shí)，得到10.96g產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)270-275℃，[α]D＝-46.8°(c＝0.22，二甲基亞砜)。
計(jì)算值C11H15N5O4·0.23H2O·0.088NH4ClC，45.54;H，5.49;N，24.57;Cl，1.08實(shí)測(cè)值C，45.54;H，5.40;N，24.23;Cl，1.08.
權(quán)利要求
1.下式的化合物
其中Y1為氯、溴、或碘；R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基；取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是這樣一些烷基，它們具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，所述取代基選自C1-6的烷氧基和芳基；芳基指的是苯基和具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1為碘;和R1、R2、R3和R4各自為正丁基;或者Y1為碘;和R1、R2和R3各自為乙基而R4為芐基;或者Y1為氯;和R1、R2、R3和R4均為正丁基。
3.制備下式的環(huán)丁基嘌呤的方法
該方法包括將下式的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護(hù)的羥甲基)環(huán)丁烷反應(yīng)，
其中“Prot”為羥基保護(hù)基，它選自有位阻的甲硅烷基、芐基、取代的芐基、和如式
所示的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1、R2R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟。
4.權(quán)利要求3的方法，其中“Prot”選自叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、乙?；⒒虮郊柞；?X選自三氟甲磺酰氧基、對(duì)硝基苯磺酰氧基、和氟代磺酰氧基;Y1為氯或碘;和R1、R2、R3和R4各自為正丁基，或R1、R2和R3各自為乙基而R4為芐基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中“Prot”為苯甲?；?X為三氟甲磺酰氧基;Y1為碘;和R1、R2、R3和R4各自為正丁基;或者“Prot”為苯甲?；?X為三氟甲磺酰氧基;Y1為碘;和R1、R2和R3各自為乙基而R4為芐基;或者“Prot”為苯甲酰基;X為三氟甲磺酰氧基;Y1為氯;和R1、R2、R3和R4各為正丁基;或“Prot”為苯甲?；?X為對(duì)硝基苯磺酰氧基;Y1為碘;和R1、R2、R3各自為乙基而R4為芐基。
6.制備抗病毒劑[1R-(2α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括a)將下式的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護(hù)的羥甲基)環(huán)丁烷反應(yīng)
生成下式所示的環(huán)丁基嘌呤
其中“Prot”為羥基保護(hù)基，它選自有位阻的甲硅烷基、芐基、取代的芐基、和式
的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1，R2，R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;b)處理a)部分的產(chǎn)物以除去羥基保護(hù)基，得到下式的環(huán)丁基嘌呤
c)處理b)部分的產(chǎn)物將Y1取代基轉(zhuǎn)變?yōu)?-氧代取代基，然后從反應(yīng)混合物中分離所需要的抗病毒產(chǎn)物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中“Prot”為有位阻的甲硅烷基，步驟b)包括用一種氟化物離子處理部分a)的產(chǎn)物，和步驟c)包括酸水解;或“Prot”為芐基或取代的芐基，步驟b)包括用三氯化硼處理步驟a)的產(chǎn)物，和步驟c)包括酸水解;或“Prot”為乙?；虮郊柞；?，步驟b)包括用催化的甲醇鈉的甲醇溶液處理步驟a)的產(chǎn)物，和步驟c)包括酸水解。
8.制備抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括a)用下式的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護(hù)的羥甲基)環(huán)丁烷反應(yīng)
生成下式所示的環(huán)丁基嘌呤
其中“Prot”為一羥基保護(hù)基，選自芐基、取代的芐基、式
的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;b)處理部分a)的產(chǎn)物，將Y1取代基轉(zhuǎn)變?yōu)?-氧代基;和c)處理部分b)的產(chǎn)物除去羥基保護(hù)基，然后從反應(yīng)混合物中分離所需要的抗病毒產(chǎn)物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中“Prot”為苯甲?；?Y1為碘;X為對(duì)硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;R1、R2、R3和R4各自為正丁基或R1、R2和R3為乙基而R4為芐基;步驟(b)中的處理包括將(a)步的產(chǎn)物與熱的乙酸水溶液反應(yīng);和步驟(c)中的處理包括將(b)步的產(chǎn)物與NaOH水溶液或甲醇鈉的甲醇溶液反應(yīng);或者“Prot”為芐基或取代的芐基;Y1為氯、溴、或碘;X為對(duì)硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;R1、R2、R3和R4各自為正丁基，或R1、R2和R3為乙基而R4為芐基;步驟(b)中的處理包括將步驟(a)的產(chǎn)物與熱的HCl水溶液反應(yīng);和步驟(c)中的處理包括將步驟(b)的產(chǎn)物氫解。
10.制備抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括a)使下式所示的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護(hù)的羥甲基)環(huán)丁烷反應(yīng)
生成下式的環(huán)丁基嘌呤
其中“Prot”為式
的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;b)處理(a)步所得產(chǎn)物以除去羥基保護(hù)基，將Y1轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲氧基;和(c)處理(b)步反應(yīng)所得的產(chǎn)物，將6-甲氧基轉(zhuǎn)變?yōu)?-氧代基，然后從反應(yīng)混合物中分離所需要的抗病毒產(chǎn)物。
11.權(quán)利要求10中的制備方法，其中“Prot”為苯甲?；?X為對(duì)硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;R1、R2、R3和R4各自為正丁基，或R1、R2和R3為乙基而R4為芐基;Y1為碘;步驟(b)的處理包括將(a)步反應(yīng)的產(chǎn)物與過量的甲醇鈉的甲醇溶液反應(yīng);和步驟(c)的處理包括將(b)步反應(yīng)的產(chǎn)物用熱的HCl水溶液酸水解。
12.制備抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括a)使下式的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護(hù)的羥甲基)環(huán)丁烷反應(yīng)
生成下式的環(huán)丁基嘌呤
其中“Prot”為式
的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;b)用熱的NaOH或KOH水溶液處理(a)步反應(yīng)的產(chǎn)物;或用酸(如HCl)處理(a)步反應(yīng)的產(chǎn)物，然后用NaOH或KOH處理并加熱;以除去保護(hù)基，并將Y1取代基轉(zhuǎn)變?yōu)?-氧代基;和c)從反應(yīng)混合物中分離所需要的抗病毒產(chǎn)物。
13.制備下式化合物的方法
該方法包括用下式的嘌呤鹽
與式Z1-X的化合物反應(yīng);其中Y1為氯、溴、或碘;R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基或取代的C1-10，直鏈或支鏈烷基;X為一離去基團(tuán)，選自氯、溴、碘、芳磺酰氧基、烷磺酰氧基、取代的烷磺酰氧基，硝基取代的苯磺酰氧基、和氟代磺酰氧基，Z1為糖代用品Z的羥基被保護(hù)的形式。
14.權(quán)利要求13的方法，其中Z選自下列基團(tuán)
Z1代表Z的部分，其中羥基取代基被選自下述的基團(tuán)所保護(hù)有位阻的甲硅烷基、芐基、取代的芐基、式
的?；?、三苯甲基和取代的三苯甲基;R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基。
全文摘要
將嘌呤鹽與式Z其中X為一離去基團(tuán)，Z
文檔編號(hào)A61K31/52GK1083813SQ9310801
公開日1994年3月16日 申請(qǐng)日期1993年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月13日
發(fā)明者J·星, G·S·比沙奇, 小·J·D·戈德弗里, T·米特, R·H·米勒, R·扎勒, T·P·基錫克 申請(qǐng)人:E·R·斯奎布父子公司