專利名稱：17β-HSD1和STS抑制劑的制作方法
17后-HSD1和STS抑制劑本申請是申請日為2006年05月24日、申請?zhí)枮?00680018302. 5、發(fā)明名稱為“17 0 -HSDl和STS抑制劑”的專利申請的分案申請。發(fā)明的領域本發(fā)明涉及新型經取代的甾類衍生物，它代表了 170-羥甾醇脫氫酶類型I(17^-HSD1)酶的選擇性抑制化合物，和，另外，它代表了留類硫酸酯酶的抑制劑，以及涉及這些化合物的鹽，涉及含有這些化合物的藥物制劑以及涉及這些化合物的制備方法。此夕卜，本發(fā)明涉及新型經取代的留類衍生物的治療用途，特別它們在留類激素依賴性疾病或病癥的治療或防止中的用途，如需要該17 0 -HSDl酶和/或甾類硫酸酯酶的抑制和/或需要降低內源性17 P -雌ニ醇濃度的留類激素依賴性疾病或病癥。 背景在這里使用的出版物和其它材料用于說明本發(fā)明的背景，和尤其，提供與實踐有關的補充細節(jié)的案例被引入這里供參考。哺乳動物17 3-羥甾醇脫氫酶(17 ^ -HSD)是NAD⑶或NADP⑶依賴性酶，它將非活性的17-酮-留類轉化成它們的活性17 P -羥基-形式或催化17 P -羥基-形式氧化成17-酮-留類。因為雌激素和雄激素兩者在處于17 P -羥基形式下對于它們的受體具有最高的親合性，17 ^ -HSD酶在性別甾體激素的活性的組織-選擇調節(jié)上起著主要作用。現在，170-HSD酶家族的10種人類成員已經有描述(類型1-5，7，8，10-12)，其中每ー種的17 3 -HSD具有選擇性的底物親合性，在完整細胞中的方向性(還原或氧化)活性，和特殊的組織分布。由于它們在性別甾體激素的活性的組織-選擇性調節(jié)中的根本作用，17 P -HSD能夠牽涉到雌激素敏感性病理現象(例如乳腺，卵巣，和子宮內膜癌癥等)和雄激素敏感性病理現象(例如前列腺癌癥，良性前列腺肥大，痤瘡，多毛癥等)的出現和發(fā)展。此外，許多類型的17 ^ -HSD已證明牽涉到特殊的人病癥的發(fā)病原理，如假兩性畸形(17 ^ -HSD3)，多囊腎疾病(17P-HSD8)和雙官能酶缺乏癥(170-HSD4K由Mindnich等人進行了評述(2004)]。因此，已經提議通過17 P -HSD酶的特定抑制劑的給藥對于性別甾類敏感性疾病的治療，任選與有效カ的和特定的抗雌激素和抗雄激素相結合[Labrie等人(1997)]。17 P -HSD 家族的最佳特征性成員是 17 ^ -HSDl [EC I. I. I. 62]。該 17 P -HSDl 酶在活體外催化在雌留酮(El)和雌ニ醇(E 2)之間的還原和氧化。然而，在活體內的生理條件下該酶僅僅催化從雌留酮(El)到雌ニ醇(E2)的還原反應。發(fā)現分別在各種的激素依賴性組織中表達該170 -HSD1，例如胎盤，乳腺組織或子宮和子宮內膜組織。雌ニ醇本身是非常有效カ的激素，特別與顯著更低活性的雌留酮相比，它通過結合于核雌激素受體上來調節(jié)各種基因的表達并且在靶細胞的増殖和變異上起著根本作用。生理的和病理的細胞増殖能夠是雌ニ醇依賴性的。尤其許多乳腺癌細胞受到局部提高的雌ニ醇濃度所刺激。此外，良性病理學病變如子宮內膜異位癥，子宮平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤或肌瘤)，子宮腺肌癥，月經過多癥，子宮不規(guī)則出血和痛經的出現或過程依賴于顯著高的雌ニ醇水平的存在。
子宮內膜異位癥是影響到10-15%的處于生殖年齡期的婦女的眾所周知的婦科病。它是良性疾病，被定義為有生機的子宮內膜腺和基底細胞在子宮腔之外的存在。它最常常在骨盆腔區(qū)域中發(fā)現。在產生了子宮內膜異位癥的婦女中，通過逆行月經(最有可能的機理)進入腹膜腔中的子宮內膜細胞將能夠粘附和侵入腹膜襯細胞，然后能夠植入和生長。該植入物以與子宮中的子宮內膜相似的方式響應于月經周期的留體激素。該滲入損害和來自這些損害處的血液(它們不能離開身體)會引起周圍組織的炎癥。子宮內膜異位癥的最常見癥狀是痛經，性交疼痛和(慢性)腹痛。這些癥狀的出現與損害的程度無關。有嚴重的子宮內膜異位癥的ー些婦女是無癥狀的，而有輕度的子宮內膜異位癥的婦女也許有嚴重的疼痛。到目前為止，沒有可靠的非侵入試驗可以用來診斷子宮內膜異位癥。必需進行腹腔鏡檢查以診斷該疾病。子宮內膜異位癥根據the American Fertility Society(AFS)設定的4個階段來分類。階段I對應于最輕的疾病而階段I V是嚴重的，這取決于子宮內膜異位癥的部位和程度。在高達50%的有不育癥的婦女中發(fā)現子宮內膜異位癥。然而，目 前在輕度子宮內膜異位癥和不育癥之間沒有證明因果關系。中等到嚴重的子宮內膜異位癥能夠引起輸卵管損傷和粘連，導致不育癥。子宮內膜異位癥的治療的目的是疼痛減輕，子宮內膜異位組織的鑒別和生育能力的恢復(如果需要的話)。兩種普通的治療是外科或抗炎癥治療和/或激素治療或它們的聯合。子宮平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤或肌瘤)，良性克隆腫瘤，是從人子宮的平滑肌細胞產生。它們在臨床上在高達25%的婦女中表現出來并且是子宮切除的單個、最普通的指征。它們引起相當大的發(fā)病率，其中包括延長的和重度的月經出血，骨盆壓カ和疼痛，泌尿問題，和，偶然，再生的功能紊亂。肌瘤被發(fā)現在粘膜下(在子宮內膜之下)，壁內(在子宮肌層之內)和漿膜下(從子宮的絨膜腔室突出)，但主要是這些3種不同類型的混合形式。雌激素受體在平滑肌瘤細胞中的存在已經由Tamaya等人進行了研究[Tamaya et al. (1985)]。它們掲示，與黃體酮和雄激素受體水平相比，雌激素受體的比率在平滑肌瘤中比在相應的正常子宮肌層中是更高的。長期以來外科是肌瘤的主要治療方式。此外，已經建議來治療肌瘤的醫(yī)學治療包括各種留類如促成雄性性狀的留類達那唑或三烯高諾酮和孕激素類的給藥，或調節(jié)留類激素血漿水平如例如GnRH激動劑和GnRH拮抗劑的給藥，據此，所述給藥常常與各種嚴重的副作用相關。以上與子宮平滑肌瘤和子宮內膜異位癥的治療相關地描述的一切(事情)同樣地適用于其它良性婦科病癥，特別是子宮腺肌癥，機能性月經過多和子宮不規(guī)則出血。這些良性婦科病癥全部是雌激素敏感的并且按照與前面對于子宮平滑肌瘤和子宮內膜異位癥所描述的類似方式進行治療。然而，可利用的藥物治療法會遇到相同的主要缺點，即一旦副作用變得比所要治療的癥狀更嚴重，它們不得不中斷，以及在治療中斷之后癥狀再次出現。因為上述惡性和良性病理學病變全部是17 0 -雌ニ醇依賴性的，因此在各自組織中該內源性17 P -雌ニ醇濃度的減少會導致在該組織中17 P -雌ニ醇響應細胞的受損害或減少的増殖。因此，17 P-HSDl酶的選擇性抑制劑最適合于它們用于在肌瘤、子宮內膜異位組織，子宮腺肌癥組織和子宮內膜(endometrial)組織中損害雌激素尤其17 P -雌ニ醇的內源性產生。用作17 P-HSDl (它優(yōu)先地催化還原反應)的選擇性抑制劑的化合物的應用將導致了降低的細胞內雌ニ醇濃度，因為雌留酮轉化成活性雌ニ醇的還原轉化被減少或得到抑制。因此，17 ^ -HSDl的可逆或甚至不可逆的抑制劑在甾類激素(尤其17 P -雌ニ醇)依賴性病癥或疾病的預防和/或治療中起著重要作用。此外，17 P-HSDl的可逆或甚至不可逆的抑制劑對于雌ニ醇受體，尤其對于雌激素受體a亞型不具有或具有僅僅純的拮抗結合活性，因為雌激素受體的拮抗結合將導致活化和隨后導致靶細胞的増殖和變異。相反，雌激素受體的拮抗劑，所謂的抗雌激素，競爭性地結合于特定的受體蛋白上因此防止內源性雌激素接近它們的特定結合部位。目前在文獻中描述道，幾種惡性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巣癌癥、子宮癌、子宮內膜癌和子宮內膜增生可以通過選擇性17P-HSD1抑制劑的給藥來治療。此外，選擇性17 0-HSDl抑制劑可以用于上述激素依賴性癌癥的預防，尤其是乳腺癌(例如WO2004/080271)的預防。此外，國際專利申請WO 03/017973描述了選擇性雌激素酶調節(jié)劑(SEEM)在陰道內給藥目的的藥物輸送媒介物的制造中的用途，以在雌性哺乳類中治療或預防良性婦科病癥如子宮內膜異位癥。雌激素奪去的另ー個已知的目標是甾類硫酸酯酶(STS) (E. C. 3. I. 6. 2)，它在ー些組織中由系統(tǒng)前體調節(jié)雌激素和雄激素的局部產生[Reed等人評述(2005)]。該酶催化 3_羥基留類的硫酸酯的水解，它是活性3-羥基留類的非活性輸送或前體形式。尤其，STS將非活性雌酮硫酸鹽水解成雌留酮，它然后利用上述17 P-HSDl酶的作用進ー步轉化成活性雌ニ醇。因此，STS在調節(jié)生物學上活性的留類的形成上具有關鍵作用。該酶廣泛地分布在體內并且它的作用牽涉在生理學過程和病理學條件，如激素依賴性腫瘤。STS表達在乳腺腫瘤中增多并具有預后性癥狀。STS在支持乳腺和前列腺的腫瘤生長中的作用加速了有效カ的STS抑制劑的產生，因此STS抑制劑預計阻斷局部產生和因此降低激素的局部水平。因此，它們被認為一般是治療雌激素-和雄激素-依賴性病癥的有潛力的治療劑。指征可以是乳腺癌，子宮內膜癌和前列腺癌癥到毛囊皮脂腺単位的病癥，例如痤瘡，雄激素性脫發(fā)，和多毛癥。此外，STS抑制劑可以用作為免疫抑制劑，并且已經顯示當輸送給腦時會改善記憶。痤瘡是由許多因素的相關作用所引起的多病因疾病，如遺傳，皮脂，激素和細菌。痤瘡的最重要的病因因素是皮脂產生；在幾乎所有的痤瘡患者中皮脂腺是較大的并且比具有健康皮膚的人產生更多的皮脂。皮脂腺的發(fā)展和皮脂產生的程度是由雄激素進行激素性控制的，因此雄激素在痤瘡的發(fā)病原理中起著重要作用。在男人中，有兩個主要的來源為靶組織供應雄激素(i)分泌睪酮的男生殖腺，(ii)腎上腺產生的脫氫異雄留酮(DHEA)，它作為硫酸鹽綴合物(DHEAS)而分泌。睪酮和DHEAS兩者在靶組織中，例如在皮膚中，轉化成最具活性的雄激素，ニ氫睪丸酮(DHT)。有證據說明，在皮膚中DHT的局部合成的這些途徑比從循環(huán)中直接供應活性雄激素更重要。因此，在靶組織中雄激素的內生水平被特異性抑制劑的減少應該在痤瘡和皮脂溢中具有治療益處。此外，它開啟了通過由局部治療所實現的局部雄激素水平的調節(jié)來治療這些病癥的觀點，而不是由全身性治療來影響循環(huán)激素水平。雄激素性男人脫發(fā)在白種人中是非常普遍的，占全部脫發(fā)類型的約95%。男人斑禿是由進入毛發(fā)生長終期的頭皮中的毛囊數量增加以及由毛發(fā)生長終期持續(xù)時間變長所引起的。以遺傳途徑決定了通過雄激素影響的頭發(fā)損失。提升的血清DHEA但常規(guī)睪酮水平已經在禿頂男性與非禿頂對照人群對比中進行了報道，暗示了靶組織雄激素產生在雄激素性脫發(fā)中是重要的。
多毛癥是頭發(fā)的病理性增密和增強，它體現特征于在幼兒和婦女的頭發(fā)生長中的男性模式。多毛癥是雄激素誘導的，或者通過雄激素增多的形成，或者通過毛囊對雄激素增大的敏感性。STS酶在角質化細胞中和在源自皮膚的成纖維細胞中的存在已經有描述，而STS抑制劑對于減少皮膚中留體激素的內生水平方面的潛在應用已通過使用已知的留類硫酸酯酶抑制劑如EMATE得到證實。另外，還描述道，胎盤留類硫酸酯酶的抑制劑也會抑制在人角質化細胞或源自人皮膚的成纖維細胞系中的留類硫酸酯酶。因此，STS抑制劑可用來降低在皮膚中的雄激素和雌激素水平，例如對于毛皮脂単位的雄激素依賴性病癥的局部治療(如痤瘡，皮脂溢，雄激素性脫發(fā)，多毛癥)。STS抑制劑也可用于癌癥的治療，尤其用于雌激素-和雄激素-依賴性癌癥的治療，如乳腺癌和子宮內膜癌、鱗狀細胞癌和前列腺癌。另外，STS抑制劑可用于其它雌激素-或雄激素-依賴性疾病或病癥和/或需要以一般或組織特異性的方式降低內生雌激素或雄激素濃度的疾病或病癥的預防和治療，如 炎癥性疾病和自身免疫疾病，例如類風濕性關節(jié)炎，I型和II型糖尿病，全身性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥，重癥肌無力，甲狀腺炎，血管炎，潰瘍性結腸炎，和克羅恩氏病，銀屑病，接觸性皮炎，移植物抗宿主疾病，濕疹，哮喘和在移植之后的器官排斥。STS抑制劑也可用于通過提高中樞神經系統(tǒng)中的DHEAS水平來增強認知功能，尤其在老年性癡呆(包括阿爾茨海默氏病)的治療中。源自甾族和甚至非源自甾族的17 P-HSDl酶的或甾類硫酸酯酶的幾種可逆或不可逆的抑制劑早已從文獻中獲知。17 ^ -HSDl酶的抑制分子的特性，這些分子主要具有底物或輔因子狀核結構，已經在文獻中有報道[在Poirier D. (2003)中有評迷]。已知的不可逆的以及可逆的STS抑制劑的特性和結構-活性關系已經在文獻中評述[由Nussbaumer &Billich (2004)和(2003)評迷]。17 P-HSDl酶的和甾類硫酸酯酶的甚至雙抑制劑已經在國際專利申請WO 02/32409中描述。下面的化合物或化合物類型早已被描述為17 P-HSDl抑制劑例如，Tremblay和Poirier描述了雌ニ醇衍生物，16_[氨基甲?；?(溴-甲基)-烷基]_雌ニ醇，并且關于它對于由酶17P-HSD1催化的雌ニ醇形成的抑制作用進行了測試[Tremblay &Poirier (1998) ]。Poirier和同事描述了雌ニ醇的6 0 -硫雜庚燒_ 丁基-甲基-酰胺衍生物是17HSD1酶的有效カ和選擇性抑制劑[Poirier等人(1998)]。此外，Poirier和同事描述了在15位上具有三種不同長度(n = 8，10或12)的長的N- 丁基，N-甲基烷基酰胺側鏈的17 0-雌ニ醇的新衍生物，它是17 P-HSDl酶的潛在抑制劑[Poirier等人(1991)]。類似的化合物也公開在歐洲專利申請EP0367576中。然而，這些化合物的生物活性僅僅對于雌激素受體結合親合性，雌激素的和抗雌激素的活性[Poirier等人(1996)]進行試驗，但對于它們抑制17 ^ -HSDl酶的能力沒有進行試驗。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同溴-烷基側鏈的新型170-雌ニ醇衍生物，它可以是17 P-HSDl酶的潛在抑制劑[Pelletier& Poirier (1996) ]。Sam和同事描述了在留族D-環(huán)的16 a或17 a位上具有齒代烷基側鏈的幾種雌ニ醇衍生物，它具有17 ^ -HSDl抑制性能[Sam等人(1998)]。此外發(fā)現ー些抗雌激素，如三苯氧胺，具有弱的17 P-HSDl抑制性能，這預示它可能產生也是抗雌激素的有效カ的17 P-HSDl抑制劑[在Poirier D. (2003)中評迷]。幾種上述已知的化合物也顯示出了抗雌激素性能(例如Poirier和同事(1998)描述的雌ニ醇的6 0 -硫雜庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物])。上述化合物迄今為止都沒有在臨床上使用。此外，國際專利申請WO 2004/085457公開了在C2，C3，C6，C16和/或C17位上具有不同取代基的各種雌酮衍生物可用作有效カ的17 ^ -HSDl抑制劑。對于ー些化合物已表明，基于留族的17 ^ -HSDl抑制劑在C2位上被小的疏水基取代使得該化合物有更低雌激素屬性并且相比對17 ^ -HSD2更特異于17 ^ -HSDl [Lawrence等人(2005)]。在本發(fā)明的優(yōu) 先申請的申請日公布的國際申請WO 2005/047303公開了在15位上具有不同類型的側鏈的新3，15取代17 P -雌ニ醇衍生物，它是有效カ和選擇性17 ^ -HSDl抑制劑。代表了潛在17 P-HSDl抑制劑的其它化合物已公開在國際申請W02006/003012和TO 2006/003013中，以新型2-取代D-高-雌-1，3，5 (10)三烯和新型2-取代雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮的形式。不同B-,C-和D-環(huán)取代的雌ニ醇羧酸酯的合成已由Labaree等人描述[Labaree等人(2003)]。然而，這些酯僅僅對于它們的雌激素潛カ進行分析。相關的國際專利申請WO 2004/085345公開了含有-(CH2)m-CO-O-R側鏈的15 a取代的雌ニ醇化合物，其中R是H，C1-C5烷基，任選被至少ー個齒素基團取代，如CH2CH2F,或其它基團(例如CH2CHF2, CH2CF3或CF3基團)；和!11是0-5。這些15 a雌ニ醇酯被描述為沒有顯著的全身性作用的局部活性雌激素。此外，國際申請WO 2006/027347公開了對于雌激素受體a -亞型具有選擇性雌激素受體活性的經15 0取代的雌ニ醇衍生物。幾種化合物和化合物類型早已確定為STS抑制劑。它們全部共同具有含一個取代基的芳族環(huán)的常見結構特征，其模仿酶底物的酚式A-環(huán)，雌甾酮硫酸酷(鹽)。在甾族抑制劑的開發(fā)之后，各種的化學基團已經引入在C3上，其中3-0-氨基磺酸酯(鹽)發(fā)現對于雌甾酮分子是最有效カ的。所得化合物，雌留酮-3-0-氨基磺酸酯(鹽)(“EMATE”)導致了芳基-0-氨基磺酸酯(鹽)結構被確定為STS的有效抑制所需要的活性藥效基團(如在國際專利申請W093/05064中所公開)。EMATE顯示以時間-和濃度-依賴性方式抑制甾類硫酸酷(鹽)活性并且在ロ服時表現體內活性。然而它被掲示是高度雌激素屬性的，使得需要設計對人雌激素受體缺少激動活性的STS抑制劑。例如，最近已出版的國際專利申請WO2004/085459公開了在C2，C3，C4和/或C17位上具有不同取代基的各種雌酮衍生物作為有效カ的STS抑制劑。因此，仍然需要開發(fā)ー些化合物，它們適合于通過選擇性抑制17 ^ -HSDl酶和優(yōu)選另外抑制STS酶來治療和/或預防留類激素依賴性疾病或病癥如乳腺癌、子宮內膜異位癥和子宮平滑肌瘤，而同時希望基本上不能抑制17 P-HSD蛋白質家族的其它成員或抑制其它降解或激活性別甾類的其它催化劑。尤其，本發(fā)明的目的是開發(fā)17P-HSD1酶的選擇性抑制劑，另外該化合物對于雌激素受體(a和3亞型兩者)不具有或具有僅僅純的拮抗結合親合性并且有利地對于17 a -HSD2酶不具有殘余活性。此外，化合物的増大的代謝穩(wěn)定性，尤其留族核的C17酮位，將是所希望的，以便防止雌酮轉化成各自雌ニ醇衍生物，后者對于17 ^ -HSDl酶顯示較低的抑制效力。本發(fā)明的概述因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)酶17 ^ -HSDl和優(yōu)選酶STS的新型抑制劑，后者具有有價值的藥理學性能并且它們適合于雌激素依賴性疾病和病癥的治療?，F在發(fā)現，在C15位上含有酰胺，酷，羰基，腙，醇，醚，脲，氨基甲酸酷，“逆”-酰胺，磺酰服，磺酰胺，氨基磺酸酷，“逆”-磺酰胺，“逆”-氨基甲酸酷，“逆”-酯或磺?；被姿狨ヮ愋偷膫孺湶⑶伊硗庠诖仆说腃2、C3、C16和/或C17位上被取代而改性的新型3，15取代的雌留酮衍生物將在治療中有價值，尤其在人和其它哺乳動物中需要降低內生雌ニ醇濃度的留類激素依賴性疾病或病癥的治療或預防中。尤其，通式(I)的化合物代表了 17 P -HSDl酶和任選STS酶的有效抑制劑，并且對于惡性的皮質類留醇依賴性疾病或病癥如乳腺癌，前列腺癌，卵巣癌癥，子宮癌，子宮內膜癌癥和子宮內膜增生癥的治療和/或預防，以及對于良性的皮質類留醇依賴性疾病或病癥如子宮內膜異位癥，子宮纖維肌瘤，子宮平滑肌瘤，子宮腺肌癥，痛經，月經過多，子宮不規(guī)則出血，前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障礙或下尿道綜合征的治療和/或預防具有有價值的藥理學性能。此外，可以用有效量的本發(fā)明化合物治療和/或防止的雌激素依賴性疾病是多發(fā)性硬化癥，類風濕性關節(jié)炎，結腸癌，組織創(chuàng)傷，皮膚皺紋和白內障。本發(fā)明的化合物已經開發(fā)為酶17 0-HSDl的改 進抑制劑，另外對于雌激素受體(a和3亞型兩者)不顯示或僅僅顯示純的拮抗結合親合性和有利地不具有對17 0 -HSD2酶的殘余活性，和/或顯示了甾族核的C17酮官能團的提聞的代謝穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明涉及具有結構式I的化合物
權利要求
1.通式I的化合物及其全部藥理學上可接受的鹽，
2.根據權利要求I的化合物，其中R2和R4獨立地選自 (a)-H，其中，如果-X-A-Y- —起表示-C0-0-或-CO-，則R2不同于-H， (W-(C1-C12)烷基，它任選被至多五個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素，羥基，硫醇，腈，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，?；然?，?；被?， 芳基，該芳基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；?，?；被碗s芳基；或該芳基任選被兩個基團取代，這兩個基團連接于相鄰碳原子并且結合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5，6，7或8-員環(huán)體系，任選含有至多三個選自N、0和S中的雜原子，N原子的數目是0，1，2或3以及0和S原子各自的數目是0，1或2; 雜芳基，該雜芳基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自齒素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，代(C1-C6)烷基，代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，臆，氣基橫酸基，橫酸胺，竣基，芳氧基，芳基燒氧基，(C1-C6)燒硫基，芳硫基，芳基燒硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基； 其中各芳基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基；和 雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；王；被? 其中各芳基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-燒氧基，齒代(C1-C4)-燒基,和齒代(C1-C4)-燒氧基)； (C)?；?(C = 0)-R'，其中R'表示氫，(C1-C4)烷基，芳基，或芳基-(C1-C4)烷基，或雜芳基-(C1-C4)烷基； 該芳基或芳基-(C1-C4)烷基任選在芳基結構部分上被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)烷基； (d)芳基 該芳基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，硝基，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺?；蓟酋；?C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基燒硫基，氣基，酸氣基，酸基，酸基氣基和雜芳基；或該芳基任選被兩個基團取代，這兩個基團連接于相鄰碳原子上并且結合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5，6，7，或8-員環(huán)體系，任選含有至多三個選自N、0和S中的雜原子，N原子的數目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數目是0，1或2 ； (e)雜芳基， 該雜芳基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；?，磺酰胺，芳基硫氧基，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺?；?，芳基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，?；被?，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基， 其中各芳基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自羥 基，鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，代(C1-C6)燒基和鹵代(C1-C6)烷氧基；或 (f)雜環(huán)燒基， 該雜環(huán)烷基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自氧代，(C1-C14)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；?，和酰基氨基， 其中各芳基任選進一步被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-燒基,(C1-C4)-燒氧基，齒代(C1-C4)-燒基,和齒代(C1-C4)-燒氧基; 或其中R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4_，5_，6_，7-或8-員環(huán)，該環(huán)任選是飽和的或部分地不飽和；該環(huán)任選含有至多三個選自N，0和S中的附加雜原子，附加N原子的數目是O，1，2或3以及O和S原子各自的數目是O，I或2 ;和該環(huán)任選是多重稠環(huán)體系的一部分， 其中環(huán)或環(huán)-體系任選是被以下基團取代的 (i)被至多三個取代基，該取代基獨立地選自(C1-C8)-烷基，鹵素，羥基，羧基，硫醇，腈，(C1-C6)-烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺?；?，磺酰胺，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，雜芳基，和雜環(huán)烷基， 其中該(C1-C8)-烷基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-燒氧基,或1 代(C1-C4)-燒氧基， 其中(C1-C4)-烷氧基結構部分的烷基鏈任選被羥基取代； 其中該芳基或芳基結構部分任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，齒素，(C1-C4)-燒基,(C1-C4)-燒氧基，齒代(c「c4)-燒基，齒代(C1-C4)-燒氧基和羧基(C1-C6)烷基，或其中該芳基結構部分任選被兩個基團取代，這兩個基團連接于相鄰碳原子并且結合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5，6，7，或8員環(huán)體系，任選含有至多三個選自N，O和S中的雜原子，N原子的數目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數目是0，1或2; 其中該雜芳基任選被至多三個取代基取代，該取代獨立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(CrC4)-烷基，鹵代(C1-C4)-烷氧基)和羧基(C1-C6)烷基； 其中該雜環(huán)烷基任選被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，和羧基， 其中各芳基任選進一步被至多三個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-燒基,(C1-C4)-燒氧基，齒代(C1-C4)-燒基,和齒代(C1-C4)-燒氧基);或 (ii)被兩個基團，這兩個基團連接于同一碳原子上并且結合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀4，5，6，7，或8-員環(huán)體系，任選含有至多三個選自N，O和S中的雜原子，N原子的數目是.0，1，2或3以及O和S原子各自的數目O，I或2， 其中該環(huán)狀環(huán)體系任選被至多兩個取代基取代，該取代基獨立地選自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基； 和其中n表不(a)I，2，3，4，5 或 6，如果-X-A-Y- —起表示-NH-CO-NR4-，-NH-CO-O-, -NH-CO-, -NH-CO- NH-SO2-, -NH-SO2-NR4-, -NH-SO2-O-, -NH-SO2,-O-CO-NR4-, -0-C0-，-O-CO-NH-SO2-NR4-,或_0_，或(b)0，1，2，3，4，或 5，如果-X-A-Y- —起表示-C0-NR4-，-C0-0-, -CO-,或-C0-NH-NR4-。
3.根據權利要求I或2的通式I的化合物，它是具有結構式(II)的旋光純的對映異構體或它們的生理上可接受的鹽
4.根據權利要求I或2的通式I的化合物，它是具有結構式(III)的旋光純的對映異構體或它們的生理上可接受的鹽
5.根據前述權利要求I至4中任何一項的化合物，其中 R1選自 (a)-SO2-NR3R3'(b)-CO-NR3R3' (c)-PO(OR16) -R3, (d)-PS (OR16) -R3, (e)-PO (OR16) -O-R3， (f)-SO2-R3 ;和 (g)-SO2-O-R3； 其中 R3和R3，獨立地選自-H，- (C1-C8)烷基，苯基和-(C1-C4)烷基-苯基，或R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，該環(huán)選
6.根據權利要求5的化合物，其中 R1表示-S02-NR3R3’，其中R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)選自嗎啉，硫代嗎啉和哌嗪基，或其中R1表示-SO2-NH2,和R14表不-H。
7.根據前述權利要求I至4中任何一項的化合物，其中 R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；和 R10和R11同時表示-H以及R12和R13 一起表示=0 ;和 R14 表示-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
8.根據權利要求7的化合物，其中 R14 表示-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
9.根據權利要求8的化合物，其中 R1表示-H，和 R14表不乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基。
10.根據前述權利要求I至4中任何一項的化合物，其中 R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基； 取代基Rltl, R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成以下結構
11.根據權利要求10的化合物，其中 取代基Rltl, R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成以下結構
12.根據權利要求11的化合物，其中R1和R14各自表示-H。
13.根據前述權利要求I至4中任何一項的化合物，其中 R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基； 取代基R10, R11，R12和R13與R10，R11，R12和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)的化合物，該環(huán)是部分不飽和的或芳族的，它含有一個，兩個或三個獨立地選自N、0和S中的雜原子，N原子的數目是0，1，2或3以及0和S原子的數目各自是0，1或2，其中一個雜原子直接連接于留族核的C17C-原子上，和該環(huán)任選被烷基取代；和 R14 表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
14.根據權利要求12的化合物，其中 取代基R10, R11，R12和R13與R10，R11，R12和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)，得到下面通式之一的化合物
15.根據權利要求14的化合物，其中R1和R14各自表示-H。
16.根據前述權利要求I至4中任何一項的化合物，其中 R1 表示-H 或-SO2-NH2, 取代基Rltl, R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成以下結構R13 --iWRH它選自以下基團
17.根據前述權利要求I至16中任何一項的化合物，其中-X-A-Y-—起表示選自-CO-NR4-，-C0-0-，-CO-，和-CO-NH-NR4-中的基團；和 n 表示 0，1，2，3，4，或 5。
18.根據權利要求17的化合物，其中-X-A-Y-—起表示-C0-NR4-。
19.根據權利要求18的化合物，其中n表示2，3或4。
20.根據權利要求18或19的化合物，其中 R2表示 (I)-(C1-C4)烷基，它任選被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，鹵素，和(C1-C4)烷氧基； (ii)-(C3-C8)環(huán)燒基； (iii)芳基或-(C1-C4)烷基-芳基，其中該芳基是苯基或萘基， 該苯基任選被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，鹵素，氰基，(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷氧基；或 (iv)該苯基任選被兩個基團取代，這兩個基團連接于相鄰碳原子并且結合成含有I或2個0原子的飽和環(huán)狀5或6-員環(huán)體系；或 雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中該雜芳基是呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，或苯并咪唑基； 該雜芳基任選被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-(C = 0)-0-(C1-C4)烷基； 和R4獨立地選自H或-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中該苯基任選被一個或兩個(C1-C4)烷氧基取代；或 R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成環(huán)或環(huán)體系，該環(huán)或環(huán)體系選自嗎啉，哌啶，硫代嗎啉和哌嗪， 其中環(huán)或環(huán)-體系任選被-(C1-C4)烷基取代。
21.根據權利要求20的化合物，其中 R2表示 (I)-(C1-C4)烷基，它任選被一個或兩個(C1-C4)烷氧基取代； (ii)-(C3-C8)環(huán)燒基； (iii)苯基或-(C1-C4)烷基-苯基，該苯基任選被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基，齒素，氰基和(C1-C4)燒氧基；或 該苯基任選被兩個基團取代，這兩個基團連接于相鄰碳原子并且結合成含有I或2個O原子的飽和環(huán)狀5或6-員環(huán)體系；或 (iv)雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中該雜芳基是噻唑基，吡啶基，吲哚基，或吲唑基； 該雜芳基任選被一個或兩個-(C1-C4)烷基取代； 和R4獨立地選自-H，- (C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中該苯基任選被一個或兩個(C1-C4)烷氧基取代；或 R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)選自嗎啉，哌啶，和哌嗪，其中該環(huán)任選被-(C1-C4)燒基取代。
22.根據權利要求18的化合物，其中 R2表示-(C1-C4)烷基-苯基或噻唑基，任選被-(C1-C4)-烷基取代，和R4表示-H ;或 R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成嗎啉基，和 n表示2或3。
23.根據權利要求I的化合物,它選自以下舉例性化合物 N-芐基-4- (2-乙基-3-羥基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-丁酰胺N-芐基-4- (3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-丁酰胺N-芐基-4-(3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)_三烯-150-基)-丁酰胺 N-芐基-4- (3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-丁酰胺 .2-乙基-3-羥基-15￠-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 .3-羥基-15￠-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-2-丙基-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 .3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-15 ￠-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌_1，3，.5 (10)-三烯-17-酮 .3-羥基-2-甲氧基-15P - (4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 . 4-(2-乙基-3-羥基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-N- (5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺 .4- (3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-N- (5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺 N-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，.5 (10)-三烯-15 P -基)-丁酰胺 .4- (3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-N-吡啶-3-基甲基-丁酰胺 .4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)_ 三烯-153-基)-N-[2_(7-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺 . 3-羥基-15 ￠-(4-氧代-4-哌啶-I-基-丁基)-2-丙基-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5 (10)-三烯-150-基)-N-甲基-丁酰胺 N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌_1，3，5(10)-三烯-153-基)-N-甲基-丁酰胺 4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)_ 三烯-153-基)-N_(lH-叼I唑-6-基)-丁酰胺 4- (3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-N- (2-甲氧基-乙基)_ 丁酰胺 N-(2,4- 二氟-芐基)-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-150-基)-丁酰胺 N-環(huán)己基-4- (2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 N-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 4- (2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-N-[2- (7-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺 2-乙氧基-3-羥基-15a - (4-氧代-4-哌啶-I-基-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)_ 三烯-15a-基)-N_(lH-叼I唑-6-基)-丁酰胺 N-環(huán)己基-4- (3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 N-芐基-4- (3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 3-羥基-2-甲氧基-15a - (4-氧代-4-哌啶-I-基-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1,3,5(10)-H 烯-15 a -基)-N-(IH- 口引唑-6-基)-丁酰胺4-(17,17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-1-嗎啉-4-基-丁-I-酮4-(17，17- 二氟-3-羥基-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-I-嗎啉 _4_ 基-丁 -I-酮4-(17-氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)，16-四烯-15 P -基)-I-嗎啉 _4_ 基-丁 -I-酮 3-(17,17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)_ 三烯-153-基)-N_(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺 4-(17-二氟亞甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)_三烯-153-基)-1-嗎啉-4-基-丁 -I-酮 N-環(huán)己基-4- (17，17- 二氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 N-芐基-4- (17，17- 二氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 4-(17，17- 二氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-N- (3，4- 二羥基-芐基)_ 丁酰胺 4- (17，17- 二氟-3-羥基-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-N-[2- (7-甲基-IH- 口引哚-3-基)-乙基]-丁酰胺4-(17,17- 二氟-3-羥基-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-I-哌啶-I-基-丁 -I-酮4-(17，17_ 二氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丁酰胺 N-環(huán)丙基-3-(17,17- 二氣 _3_ 輕基-雌-I, 3, 5 (10) - 二稀-15 -基)-丙酸胺N-環(huán)己基-3- (17，17- 二氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-丙酰胺N-苯并[I，3] _■氧雜環(huán)戍稀_5~基甲基-3-(17,17- _■氣-3-輕基_雌-1，3,5(10)_ 二烯-150-基)-丙酰胺 N-節(jié)基-3-(17,17- _■氣-3-輕基 _ 雌-1, 3, 5 (10) - 二稀-15 -基)-丙酸胺3-(17,17- _.氣-3-輕基-雌-1, 3, 5 (10)_ 二稀-15 -基)-N- (3,4- _■輕基 _ 節(jié)基)_丙酰胺 3- (17，17- 二氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-N- (3，5- 二甲氧基-芐 基)_丙酰胺3- (17，17- 二氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-N-[2- (7-甲基-IH- 口引哚-3-基)-乙基]-丙酰胺 3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 0-基)-1-哌啶-I-基-丙烷-I-酮3-(17,17- 二氣-3-輕基-雌-1,3,5(10)- 二稀-150 -基)-N，N- 二乙基 _ 丙酸胺3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15 0-基)4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丙酰胺3-羥基-15 ￠-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-[16，17-c]-吡唑 3-氨基磺酸酯-15 ￠-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮， 3-硫酸酯-15 ^ - (4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮， 和它們的任何生理上可接受的鹽。
24.根據權利要求I至23中任何一項的化合物，用作藥物。
25.藥物組合物，包含根據權利要求I至23中任何一項的式(I)的化合物的活性劑，和至少一種藥物學上可接受的載體。
26.有效量的根據前述權利要求I至23中任何一項的式(I)的化合物用于哺乳動物的甾類激素依賴性疾病或病癥的治療或預防中的用途。
27.根據前述權利要求I至23中任何一項的式(I)的化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于哺乳動物的留類激素依賴性疾病或病癥的治療或預防。
28.根據權利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中該留類激素依賴性疾病或病癥是雌二醇依賴性疾病或病癥。
29.根據權利要求28的式(I)的化合物的用途，其中雌二醇依賴性疾病或病癥是惡性的并且選自乳腺癌，卵巢癌，子宮癌，子宮內膜癌，和子宮內膜增生。
30.根據權利要求29的式(I)的化合物的用途，其中該惡性的疾病或病癥體現特征于在癌癥組織樣品中可檢測水平的17 ^ -HSDl和/或STS表達。
31.根據權利要求29或30的式(I)的化合物的用途，其中該雌二醇依賴性疾病是乳腺癌和哺乳動物是絕經后女性。
32.根據權利要求31的式(I)的化合物的用途，其中雌二醇依賴性疾病或病癥是良性并且選自子宮內膜異位癥，子宮纖維肌瘤，子宮平滑肌瘤，子宮腺肌癥，痛經，月經過多，子宮不規(guī)則出血，和排尿功能障礙。
33.根據權利要求29，30或31中任何一項的式(I)的化合物的用途，其中該哺乳動物是絕經前或接近絕經的女性。
34.根據權利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中該留類激素依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。
35.根據權利要求34的式(I)的化合物的用途，其中該雄激素依賴性疾病或病癥選自痤瘡，皮脂溢，雄激素性脫發(fā)，多毛癥，和前列腺癌。
36.根據權利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中留類激素依賴性疾病或病癥是需要以一般化的或組織特異性的方式降低內生雌激素或雄激素濃度的雌激素-或雄激素依賴性疾病或病癥?！?br> 37.根據權利要求36的式(I)的化合物的用途，其中疾病或病癥選自前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障礙，下尿道綜合征，鱗狀細胞癌，類風濕性關節(jié)炎，I型和II型糖尿病，全身性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥，重癥肌無力，甲狀腺炎，血管炎，潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病，銀屑病，接觸性皮炎，移植物抗宿主疾病，濕疹，哮喘，在移植之后器官排斥，結腸癌，組織創(chuàng)傷，皮膚皺紋，白內障，認知功能紊亂，老年性癡呆和阿爾茨海默氏病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型經取代的甾類衍生物，它代表了17β-羥甾醇脫氫酶I型(17β-HSD1)的選擇性抑制劑和，另外，它代表了甾類硫酸酯酶的抑制劑，以及涉及它們的鹽，涉及含有這些化合物的藥物制劑，和涉及制備這些化合物的方法。此外，本發(fā)明涉及該新型取代甾類衍生物的治療用途，特別在甾類激素依賴性疾病或病癥的治療或預防中的用途，如需要抑制17β-羥甾醇脫氫酶I型和/或甾類硫酸酯酶和/或需要降低內源性17β-雌二醇濃度的甾類激素依賴性疾病或病癥。
文檔編號A61P29/00GK102796160SQ20121031022
公開日2012年11月28日 申請日期2006年5月24日 優(yōu)先權日2005年5月26日
發(fā)明者J·梅辛格, H-H·托勒, B·胡森, P·科斯基米斯, L·皮爾卡拉, M·韋斯克 申請人:索爾瓦藥物有限公司