專利名稱：藥用復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種eletriptan或其藥學(xué)上可接受的鹽和磺基丁基醚-β-環(huán)糊精或其藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)合物以及含有該復(fù)合物的藥物制劑的制備方法和這種復(fù)合物的用途。
Eletriptan，3-([1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基)-5-(2-苯基磺基乙基)-1H-吲哚，公開于WO-A-92/06973。優(yōu)選的eletriptran溴酸鹽形式公開于WO-A-96/06842。WO-A-99/01135公開了含有eletriptan半硫酸鹽和咖啡因的藥用制劑。WO-A-00/06161說(shuō)明了eletriptan預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的用途。
Eletriptan是一種5HT1B/1D受體的拮抗劑，現(xiàn)已證實(shí)它對(duì)偏頭痛的治療和偏頭痛的復(fù)發(fā)的預(yù)防非常有效。現(xiàn)在也知道eletriptan能夠治療高血壓、嘔吐、抑郁癥、焦慮癥、飲食疾患、肥胖癥、藥物依賴癥、陣發(fā)性頭痛、疼痛、慢性發(fā)作的偏頭痛和與血管疾患有關(guān)的頭痛。
為了把eletriptan或其鹽通過(guò)鼻內(nèi)途徑給藥，一種對(duì)鼻粘膜不產(chǎn)生不能忍受的程度的作用如刺激的制劑是理想的?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)WO-A-99/01135中所述的含有eletriptan半硫酸鹽和咖啡因的制劑對(duì)鼻粘膜有刺激性。
所以，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種適合于鼻內(nèi)途徑給藥的耐受性好的eletriptan或其鹽的藥用制劑。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供一種耐受性好，穩(wěn)定的，含水的含有eletriptan或其鹽的藥用制劑，該制劑適合于腸胃外優(yōu)選鼻內(nèi)給藥并且它能使藥物具有好的生物利用度并迅速發(fā)揮作用。
WO-A-91/11172和WO-A-94/02518公開了磺基烷基醚的環(huán)糊精衍生物。
WO-A-98/02186公開了(a)對(duì)吲哚選擇性的5-羥色胺(5-HT1D)拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)不被取代的或取代的β-或γ-環(huán)糊精以及藥物組合物的包埋復(fù)合物。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)eletriptan或其鹽能夠可與WO-A-91/11172中所公開的一些磺基丁基醚-β-環(huán)糊精衍生物類型形成復(fù)合物。盡管這種復(fù)合并不需要并且沒(méi)有預(yù)料到降低了eletriptan或其鹽的水溶解度，但是出人意外地并有益地提供了一種鼻內(nèi)給藥時(shí)耐受性好的復(fù)合物，這主要是因?yàn)樵搹?fù)合物與已知的WO-A-99/01135中所述的eletriptan的咖啡因制劑和其他eleltriptan的環(huán)糊精復(fù)合物相比對(duì)鼻粘膜的刺激作用可以忽略。
所以，本發(fā)明提供了一種eletriptan或其藥學(xué)上可接受的鹽和通式(I)的環(huán)糊精衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)合物 其中R1a-g、R2a-g和R3a-g分別表示-OH或-O(CH2)4SO3H；只要R1a-g中至少一個(gè)表示-O(CH2)4SO3H。
與eletriptan組分相關(guān)的特別有益的藥學(xué)上可接受的鹽是其酸加成鹽和堿鹽。適當(dāng)?shù)乃峒映甥}是從形成無(wú)毒鹽的酸形成的，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。優(yōu)選溴酸鹽和硫酸鹽，包括半硫酸鹽。適當(dāng)?shù)膲A鹽是從形成無(wú)毒鹽的堿形成的，例如鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。
與環(huán)糊精環(huán)組成相關(guān)的特別有益的藥學(xué)上可接受的鹽是-O(CH2)4SO3H基的堿鹽，例如堿金屬鹽如鈉鹽。
適當(dāng)鹽的綜述可參見(jiàn)Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
通過(guò)把eleltriptan、環(huán)糊精或復(fù)合物的溶液與所需的適當(dāng)酸或堿一起混合就可以很容易地制備藥學(xué)上可接受的鹽。該鹽可以從溶液中沉淀并過(guò)濾收集或者可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑來(lái)收集。當(dāng)eletriptan和/或環(huán)糊精的鹽分別制備時(shí)，然后再用于制備復(fù)合物。
eleltriptan多晶型物或其鹽也可以用于本發(fā)明的目的。
通式(I)的每個(gè)分子中-O(CH2)4SO3H基團(tuán)的平均數(shù)優(yōu)選是從6.1到6.9的范圍，例如6.5或6.5左右。
存在的每個(gè)-O(CH2)4SO3H優(yōu)選都是堿金屬鹽(如鈉鹽)的形式。
在通式(I)中eletriptan環(huán)糊精衍生物的摩爾比優(yōu)選是從1∶1到15∶1，最優(yōu)選為1∶1到10∶1。
Eletriptan優(yōu)選以半硫酸鹽形式存在。
該復(fù)合物能夠單獨(dú)給藥，但一般與藥學(xué)上可接受的賦型劑、稀釋劑或載體混合給藥，這些賦型劑、稀釋劑或載體的選擇考慮到所要求的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐。
例如該復(fù)合物能夠以片劑、膠囊劑、陰道栓劑(ovule)、酏劑、溶液或懸浮液形式經(jīng)口、經(jīng)頰或舌下快速、延緩、持續(xù)、脈沖或控制釋放給藥，其中的劑型可以含有矯味劑或著色劑。
這類片劑可以含有賦型劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸，崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和一些復(fù)合硅酸鹽，以及顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，也可以包括潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、二十二酸甘油酯和滑石。
相似類型的固體組合物也可以用作明膠膠囊中的填充劑。在這方面，優(yōu)選的賦型劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子量的聚乙二醇。對(duì)水懸浮液和/或酏劑來(lái)說(shuō)，該復(fù)合物可以與各種甜味劑或矯味劑、著色物質(zhì)或染料、與乳化和/或懸浮劑和稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油及其混合物組合。
該復(fù)合物也能夠腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥，或者它可以通過(guò)輸液技術(shù)給藥。它優(yōu)選以無(wú)菌水溶液形式使用，水溶液中可以含有其他物質(zhì)，例如足以使溶液與血液等滲的鹽或葡萄糖。如果需要的話，該水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖(優(yōu)選pH為3到9)。按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)制藥技術(shù)很容易完成無(wú)菌條件下適當(dāng)腸胃外制劑的制備。
對(duì)患者口服和腸胃外給藥時(shí)，eletriptan的每日劑量一般是從0.001到0.50mg/kg(一次或多次劑量)。
這樣含有該復(fù)合物的片劑或膠囊可以含有5到240mg的eletriptan或其鹽，一次給藥一片，如果需要的話，一次給藥兩或多片。在任何情況醫(yī)生都將會(huì)決定最適合于任何個(gè)體患者的實(shí)際劑量，它將隨著年齡、體重和特殊患者的反應(yīng)而變化。上述劑量是平均病例的例子。當(dāng)然，對(duì)單個(gè)病例來(lái)說(shuō)，較高或較低劑量范圍是應(yīng)當(dāng)?shù)牟⑶疫@種劑量在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
該復(fù)合物也能夠鼻內(nèi)給藥或通過(guò)吸入給藥并且經(jīng)常以一次劑量或多次劑量用干粉吸入劑或氣霧噴霧劑形式從加壓容器、泵、霧化器、噴霧器或噴灑器中提供，使用或不使用適當(dāng)?shù)膾伾鋭┤缍入p氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)])、二氧化碳或其他適當(dāng)氣體。在加壓的氣霧劑時(shí)，劑量單位可以通過(guò)提供輸送計(jì)量值決定。加壓的容器、泵、霧化器、噴霧器或噴灑器可以含有該復(fù)合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇和噴射劑的混合物作溶劑，它也可以含有潤(rùn)滑劑例如脫水山梨糖醇三油酸酯?？梢园延糜谖雱┑哪z囊和藥筒(例如從明膠制得)配制成含有復(fù)合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
優(yōu)選配制氣霧劑或干粉制劑從而每次劑量或“煙團(tuán)”含有1到16mg的eletriptan輸送給患者。
另一方面，復(fù)合物能夠以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它可以洗液、溶液、霜?jiǎng)?、膏劑或粉劑局部給藥。該復(fù)合物也可以使用皮膚貼劑經(jīng)皮給藥。
對(duì)皮膚局部給藥來(lái)說(shuō)，該復(fù)合物能夠配制為含有所述復(fù)合物的膏劑，所述復(fù)合物懸浮于或溶于例如一種或多種下列成分的混合物礦物油、液體凡士林、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化的蠟和水。另一方面，它能夠配制成適當(dāng)洗液或霜?jiǎng)?，懸浮于或溶于例如一種或多種下列成分的混合物礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨酸酯60、鯨蠟酯蠟、ceteary醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
本發(fā)明的復(fù)合物可用常規(guī)方法從eleltriptan或其鹽和環(huán)糊精或其鹽的水溶液或漿液制備。當(dāng)需要固體復(fù)合物時(shí)，通過(guò)噴霧干燥或冷凍干燥的方法來(lái)干燥該溶液或漿液。另一方面，可把eletriptan或其鹽和環(huán)糊精或其鹽混合并用水加濕粉狀混合物。然后把該混合物劇烈混合形成糊狀物并在高溫優(yōu)選在減壓下干燥來(lái)除去水。把干燥的混合物粉碎并過(guò)篩得到所需的顆粒大小。
然后把該固體復(fù)合物用常規(guī)方法配制成給藥的藥用制劑，例如，如果需要含水制劑，可以把該復(fù)合物攪拌下溶于水中。以混合或攙和的步驟把其他適當(dāng)?shù)馁x型劑、稀釋劑或載體摻入該制劑中。另一方面，含有本發(fā)明復(fù)合物的藥用制劑可以通過(guò)把eleltriptan或其鹽和環(huán)糊精或其鹽與適當(dāng)?shù)馁x型劑、稀釋劑或載體直接混合制備。
該復(fù)合物也能夠與促運(yùn)動(dòng)劑(例如滅吐靈)或止吐劑一起給藥。
本文所指的處理應(yīng)當(dāng)理解為包括治療、緩解和預(yù)防處理。
該復(fù)合物優(yōu)選以藥用制劑最優(yōu)選為水溶液制劑給藥。
該藥用制劑優(yōu)選配制成腸胃外給藥例如鼻內(nèi)給藥。
優(yōu)選藥用制劑，最優(yōu)選含水藥用制劑優(yōu)選含有一種或多種下列賦型劑、稀釋劑或載體(a)抗氧化劑，例如檸檬酸或抗壞血酸；(b)共溶劑，例如乙醇、甘油或PEG200-400；和(c)有機(jī)聚合物，例如，水溶性有機(jī)聚合物如羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素。
抗氧化劑的存在增加了制劑的穩(wěn)定性。
有機(jī)聚合物或共溶劑的存在使生物利用度最佳化并增加了eletriptan的吸收和其作用的發(fā)揮。
本發(fā)明優(yōu)選提供一種藥用制劑，優(yōu)選是含水藥用制劑，含有10到150mg/g的eletriptan或其鹽(優(yōu)選半硫酸鹽)和10到30％重量/重量的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精。
優(yōu)選含有至多包括1％重量/重量的抗氧化劑如檸檬酸或抗壞血酸。
優(yōu)選含有至多30％重量/重量的共溶劑如乙醇、甘油或PEG200-400，優(yōu)選甘油。
優(yōu)選含有至多0.5％重量/重量的有機(jī)聚合物如水溶性聚合物，例如羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
優(yōu)選含有10到150mg/g的eletriptan的半硫酸鹽。
優(yōu)選含有20到110mg/g的eletriptan的半硫酸鹽。
優(yōu)選含有50到120mg/g的eletriptan的半硫酸鹽。
優(yōu)選含有10到30％重量/重量的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精。
優(yōu)選含有15到25％重量/重量的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精。
優(yōu)選含有0.10到1.0％重量/重量的抗壞血酸。
優(yōu)選含有0.25到0.80％重量/重量的抗壞血酸。
優(yōu)選含有0.30到0.60％重量/重量的抗壞血酸。
優(yōu)選含有5.0到30.0％重量/重量的甘油。
優(yōu)選含有10.0到25.0％重量/重量的甘油。
優(yōu)選含有10.0到20.0％重量/重量的甘油。
優(yōu)選含有0.05到0.5％重量/重量的羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
優(yōu)選含有0.05到0.2％，最優(yōu)選0.1到0.2％重量/重量的羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
優(yōu)選把含水藥用制劑的pH調(diào)節(jié)到4.0到9.0優(yōu)選把含水藥用制劑的pH調(diào)節(jié)到4.0到7.0優(yōu)選把含水藥用制劑的pH調(diào)節(jié)到4.0到5.0。
以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明含有本發(fā)明復(fù)合物的含水藥用制劑的制備。該制劑是通過(guò)把leltriptan的半硫酸鹽、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精、甘油或聚乙烯吡咯烷酮和抗壞血酸加到水中(足量表示為所需制劑的最終體積的80％)來(lái)制備。攪拌混合物使固體溶解并用1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)所得到的溶液pH。然后加水得到所需的最終體積。所用的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精每個(gè)環(huán)糊精分子含有6.5的平均磺基丁基醚的取代基，并且每個(gè)磺基丁基醚單元以其鈉鹽存在。
實(shí)施例1適合鼻內(nèi)給藥的制劑是含有下列成分的含水制劑100mg/g的eleltriptan的半硫酸鹽；20％重量/重量的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精；15％重量/重量的甘油；和
0.5％重量/重量的抗壞血酸，用氫氧化鈉水溶液把該制劑的pH調(diào)到4.0到5.0，優(yōu)選大約4.5。
實(shí)施例2適合鼻內(nèi)給藥的制劑是含有下列成分的含水制劑80mg/g的eleltriptan的半硫酸鹽；20％重量/重量的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精；0.15％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮；和0.5％重量/重量的抗壞血酸，用氫氧化鈉水溶液把該制劑的pH調(diào)到4.0到5.0，優(yōu)選大約4.5。
實(shí)施例3適合鼻內(nèi)給藥的制劑是含有下列成分的含水制劑80mg/g的eleltriptan的半硫酸鹽；20％重量/重量的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精；20％重量/重量的甘油；和0.7％重量/重量的抗壞血酸，用氫氧化鈉水溶液把該制劑的pH調(diào)到4.0到5.0，優(yōu)選大約4.5。
實(shí)施例4適合鼻內(nèi)給藥的制劑是含有下列成分的含水制劑80mg/g的eleltriptan的半硫酸鹽；20％重量/重量的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精；0.10％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮；和0.7％重量/重量的抗壞血酸，用氫氧化鈉水溶液把該制劑的pH調(diào)到4.0到5.0，優(yōu)選大約4.5。
生物活性用下列方法可以測(cè)試本發(fā)明復(fù)合物對(duì)鼻粘膜的刺激作用。
試驗(yàn)溶液制備如下(1)含有10％wt/wt羥丙基-β-環(huán)糊精(每個(gè)環(huán)糊精分子含有羥丙基的平均數(shù)為0.6)的水溶液；(2)含有17％wt/wt的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精的水溶液；(3)含有10％wt/wt羥丙基-β-環(huán)糊精(每個(gè)環(huán)糊精分子含有羥丙基的平均數(shù)為0.6)和50mg/ml的eleyriptan的半硫酸鹽的水溶液；和
(4)含有17％wt/wt的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精的水溶液和50mg/ml的eletriptan的半硫酸鹽的水溶液。
把上述所有溶液的pH調(diào)節(jié)到4.2+/-0.2。
用雌性Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。這些動(dòng)物大約7周齡，平均體重199g。一組5只鼠進(jìn)行各種試驗(yàn)。
把20毫升體積的試驗(yàn)溶液滴注到試驗(yàn)組中每只鼠的左鼻孔。用相同試驗(yàn)溶液給每組鼠每天治療一次，共7天。每天觀察各試驗(yàn)組鼠的死亡率和臨床癥狀。在試驗(yàn)第1、2和7天稱量它們的體重。在試驗(yàn)第8天，殺死鼠并對(duì)每只鼠的呼吸道的組織進(jìn)行宏觀和組織病理檢查。
記錄沒(méi)有死亡數(shù)。結(jié)果表明試驗(yàn)溶液(1)、(2)和(4)沒(méi)有產(chǎn)生任何損傷。試驗(yàn)溶液(3)誘發(fā)了呼吸道上皮和腔內(nèi)分泌物最小程度的輕微增生和組織變形。這些發(fā)現(xiàn)解釋為是對(duì)鼻甲的最小程度的輕微刺激。
結(jié)論是含有eletriptan半硫酸鹽和磺基丁基醚-β-環(huán)糊精的復(fù)合物的試驗(yàn)溶液(4)在鼻內(nèi)途徑給藥時(shí)對(duì)鼻粘膜沒(méi)有刺激。
權(quán)利要求
1.一種eletriptan或其藥學(xué)上可接受的鹽和通式(I)的環(huán)糊精衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)合物 其中R1a-g、R2a-g和R3a-g分別表示-OH或-O(CH2)4SO3H；只要R1a-g中至少一個(gè)表示-O(CH2)4SO3H。
2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其中通式(I)衍生物中的每個(gè)分子-O(CH2)4SO3H基團(tuán)的平均數(shù)為從6.1到6.9的范圍。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合物，其中通式(I)衍生物中存在的每個(gè)-O(CH2)4SO3H基團(tuán)是堿金屬鹽的形式。
4.按照上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其中eletriptan通式(I)的環(huán)糊精衍生物的摩爾比是從1∶1到15∶1。
5.按照權(quán)利要求4所述的復(fù)合物，其中eletriptan通式(I)的環(huán)糊精衍生物的摩爾比是從1∶1到10∶1。
6.按照上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其中eletriptan是以半硫酸鹽的形式存在的。
7.一種藥用制劑，它含有上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的賦型劑、稀釋劑或載體。
8.按照權(quán)利要求7所述的制劑，其中eletriptan半硫酸鹽含量是50-120mg/g。
9.按照權(quán)利要求7或8所述的制劑，其中磺基丁基醚-β-環(huán)糊精含量是15到25％重量/重量。
10.按照權(quán)利要求7、8或9所述的制劑，其中含有一種或多種抗氧化劑、共溶劑和有機(jī)聚合物。
11.按照權(quán)利要求10所述的制劑，其中抗氧化劑是抗壞血酸。
12.按照權(quán)利要求11所述的制劑，其中抗壞血酸含量是0.25到0.80％重量/重量。
13.按照權(quán)利要求10到12中任何一項(xiàng)所述的制劑，其中共溶劑是甘油。
14.按照權(quán)利要求13所述的制劑，其中甘油含量是10.0到25.0％重量/重量。
15.按照權(quán)利要求10到14中任何一項(xiàng)所述的制劑，其中有機(jī)聚合物是羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
16.按照權(quán)利要求15所述的制劑，其中羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮含量是0.05到0.20％重量/重量。
17.按照權(quán)利要求7到16中任何一項(xiàng)所述的制劑，它是水溶液形式。
18.按照權(quán)利要求17所述的含水制劑，其pH是從4.0到5.0。
19.按照權(quán)利要求7到18中任何一項(xiàng)所述的制劑，它適合于腸胃外給藥。
20.按照權(quán)利要求7到18中任何一項(xiàng)所述的制劑，它適合于鼻內(nèi)給藥。
21.按照權(quán)利要求7到18中任何一項(xiàng)所述的制劑，它適合于吸入給藥。
22.按照權(quán)利要求7所述的制劑，它是含有下列組分的水溶液80mg/g的eleltriptan的半硫酸鹽；20％重量/重量的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精，其如權(quán)利要求1所定義的，在每個(gè)環(huán)糊精分子中磺基丁基醚的平均取代為6.5，每個(gè)磺基丁基醚單元以鈉鹽形式存在；20％重量/重量的甘油；和0.7％重量/重量的抗壞血酸，用氫氧化鈉水溶液把該制劑的pH調(diào)到4.0到5.0，優(yōu)選大約4.5。
23.按照權(quán)利要求7所述的制劑，它是含有下列組分的水溶液80mg/g的eleltriptan的半硫酸鹽；20％重量/重量的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精，其如權(quán)利要求1所定義的，在每個(gè)環(huán)糊精分子中磺基丁基醚的平均取代為6.5，每個(gè)磺基丁基醚單元以鈉鹽形式存在；0.10％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮；和0.7％重量/重量的抗壞血酸，用氫氧化鈉水溶液把該制劑的pH條件調(diào)到4.0到5.0，優(yōu)選大約4.5。
24.用作藥劑的按照權(quán)利要求1到6中任何一項(xiàng)所述的復(fù)合物或權(quán)利要求7到23中任何一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的制劑。
25.權(quán)利要求1到6中任何一項(xiàng)所述的復(fù)合物或權(quán)利要求7到23中任何一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的制劑在制備治療需要5HT1B/1D受體拮抗劑的疾病的藥物方面的用途。
26.權(quán)利要求1到6中任何一項(xiàng)所述的復(fù)合物或權(quán)利要求7到23中任何一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的制劑在制備治療偏頭痛或預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的藥物方面的用途。
27.一種給哺乳動(dòng)物治療需要5HT1B/1D受體拮抗劑的疾病的方法，它包括用有效量的權(quán)利要求1到6中任何一項(xiàng)所述的復(fù)合物或權(quán)利要求7到23中任何一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的制劑治療所述哺乳動(dòng)物。
28.一種給哺乳動(dòng)物治療治療偏頭痛或預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的方法，它包括用有效量的權(quán)利要求1到6中任何一項(xiàng)所述的復(fù)合物或權(quán)利要求7到23中任何一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的制劑治療所述哺乳動(dòng)物。
29.一種制備權(quán)利要求1所述的復(fù)合物的方法，它包括把eletriptan或其藥學(xué)上可接受的鹽與環(huán)糊精衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽混合。
30.一種制備權(quán)利要求7所述的制劑的方法，它包括或者把(i) 1所定義的復(fù)合物或者(ii)eletriptan或其可接受的鹽和環(huán)糊精衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的賦型劑、稀釋劑或載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種eletriptan或其藥學(xué)上可接受的鹽和磺基丁基醚－β－環(huán)糊精或其藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)合物以及含有該復(fù)合物的藥物制劑的制備方法和這種復(fù)合物的用途。
文檔編號(hào)A61K47/48GK1359303SQ00809712
公開日2002年7月17日 申請(qǐng)日期2000年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月29日
發(fā)明者安妮·比洛特 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司