專利名稱：阿奇霉素滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種阿奇霉素滴眼液及其制備方法
背景技術(shù)：
阿奇霉素(C38H72N2O12)是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較廣的抗菌譜。對(duì)治療沙眼等眼部細(xì)菌感染有良好的效果。與母體藥物紅霉素相比，阿奇霉素具有在酸性溶液內(nèi)比較穩(wěn)定，在機(jī)體組織中濃度高、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、抗菌譜廣、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。其抗菌作用強(qiáng)于羅紅霉素與紅霉素。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，阿奇霉素口服制劑適宜治療衣原體和其他易感病原體引起的結(jié)膜炎等眼部感染。而現(xiàn)在人群中結(jié)膜炎的發(fā)病率很高，尤其是由沙眼衣原體引起的沙眼更是普遍。沙眼的傳染性較強(qiáng)，如延誤治療，會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。我國(guó)有10%以上的盲人是患沙眼致盲的。目前臨床上治療沙眼尚無(wú)特好的眼用制劑。先有的阿奇霉素各劑型治療眼部感染時(shí)，至少需要口服O. 5-1. Og藥物才能達(dá)到治療效果，造成很大的浪費(fèi)。而且口服阿奇霉素導(dǎo)致全身各組織中均有較高的血藥濃度，造成副作用及肝臟負(fù)擔(dān)加重等不良后果。 CN1344541A公開(kāi)了一種阿奇霉素水溶性鹽及其滴眼劑，使用阿奇霉素與等當(dāng)量的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)生成水溶性鹽。然后用該鹽制備滴眼劑，包括由阿奇霉素水溶性鹽和醫(yī)用輔料組成的眼用片以及由水和醫(yī)用輔料，抑菌劑組成的專用液。使用時(shí)將眼用片投入專用液中經(jīng)振搖得到澄清、透明的藥水即可滴入眼內(nèi)。CN1410071A公開(kāi)了一種阿奇霉素眼用凝膠，涉及到以至少一種水溶性高分子聚合物，如聚羧乙烯，聚乙烯醇，纖維素衍生物等為凝膠材料制成的阿奇霉素或其鹽的眼用凝膠。CN101077352A公開(kāi)了一種含乳糖酸阿奇霉素的眼用制劑，涉及一種抗菌素藥物乳糖酸阿奇霉素為活性成分，還含有至少一種可形成微乳的表面活性劑和/或助表面活性劑如氫化蓖麻油、中鏈甘油酯、Transcutol-p，其用量足以調(diào)節(jié)形成微乳化；及其他藥用輔料如硼酸硼砂、亞硫酸氫鈉、乳糖等組成的滴眼液或眼用凝膠；制備凝膠時(shí)，以海藻酸鈉為凝膠基質(zhì)。CN101103992A公開(kāi)了一種阿奇霉素滴眼液及其制備方法，以阿奇霉素或阿奇霉素鹽為活性成分，輔以穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、等滲齊U、粘稠劑等眼用輔料配制成穩(wěn)定眼用制劑，優(yōu)選的穩(wěn)定劑為丙三醇；PH調(diào)節(jié)劑為磷酸鈉緩沖液；防腐劑為尼泊金乙酯；等滲劑為氯化鈉；粘稠劑為玻璃酸鈉。以上專利中的眼用制劑主要為滴眼劑、眼用凝膠。其中滴眼劑滴入眼內(nèi)以后，由于眼瞼的眨動(dòng)和淚液的分泌，數(shù)分鐘內(nèi)可被稀釋至原來(lái)濃度的O. I%，需要增加給藥次數(shù)來(lái)提高治療效果。眼用凝膠雖然可延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，但生產(chǎn)難度較大，給藥不便，劑量不易控制。本發(fā)明中描述的滴眼液避免了普通滴眼液生物利用度較低，又克服了眼用凝膠生產(chǎn)難度較大，給藥不便，劑量不易控制的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種具有適當(dāng)粘度的阿奇霉素滴眼液，為臨床提供使用便捷、可靠的阿奇霉滴眼液。本發(fā)明采用海藻酸鈉為親水基質(zhì)，具有良好的生物相容性，制劑滴加入眼部組織后不會(huì)立即從眼部流失，可以顯著延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。一.不同濃度海藻酸鈉對(duì)滴眼液的影響對(duì)于滴眼液來(lái)說(shuō)，粘度是制劑的重要參數(shù)。若粘度過(guò)高則導(dǎo)致滴入困難，若粘度太低，則無(wú)法保證滴眼液在眼部有足夠的停留時(shí)間。優(yōu)選的基質(zhì)為海藻酸鈉，通過(guò)優(yōu)化，海藻酸鈉比例為O. 5-5%，較好的比例為1-2. 5%海藻酸鈉，最佳的比例為I. 5-2. 0%海藻酸鈉。不同濃度的海藻酸鈉對(duì)滴眼液粘度的影響見(jiàn)圖I。由圖I可見(jiàn)，滴眼液黏度隨海藻酸鈉濃度增加而降低，其中濃度為I. 5 2. 0%時(shí)滴眼液黏度在200 260厘泊，效果最好。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可知黏度為200 260厘泊的阿奇霉素滴眼液給藥后，阿奇霉素在眼部組織中的濃度為普通滴眼液的3倍。生物利用度有較為明顯的提高。
二.阿奇霉素滴眼液制備方法阿奇霉素的溶解度很小，在水中幾乎不溶。其pKa值為8. 74，在酸性溶液中的溶解度較大。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，先將阿奇霉素與枸櫞酸先結(jié)合，在與其余輔料結(jié)合，制成制劑，解決了阿奇霉素不易溶解的缺點(diǎn)，使藥物生物利用度大大提高，而且枸櫞酸也起到了調(diào)節(jié)PH的作用，制成的制劑PH適宜。同時(shí)加上使用合適的海藻酸鈉，制劑的滲透壓也符合規(guī)定，無(wú)需加入滲透壓調(diào)節(jié)劑。在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，減少了輔料的種類和輔料的用量。本發(fā)明所述1000毫升阿奇霉素滴眼液含有阿奇霉素l_15g，海藻酸鈉15_20g，抑菌劑O. 05-lg,穩(wěn)定劑，pH調(diào)節(jié)劑，前述的滴眼液制劑，所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸或硼酸或硼砂或磷酸鹽類或枸櫞酸或枸櫞酸鹽中的一種或一種以上的混合物；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或葡萄糖或甘油或丙二醇或甘露醇中的一種或一種以上的混合物；穩(wěn)定劑為亞硫酸鹽類或硫脲或半胱氨酸或抗壞血酸或依地酸鈣鈉或依地酸二鈉中的一種或一種以上的混合物；抑菌劑為尼泊金酯類或三氯叔丁醇或柳硫汞或苯扎氯銨或苯扎溴銨中的一種或一種以上的混合物。前述的滴眼液制劑的制備方法，含有如下步驟(I)稱取海藻酸鈉置于注射用水中，攪拌至海藻酸鈉完全溶解成溶液，冷藏(2)稱取阿奇霉素，加入pH調(diào)節(jié)劑攪拌至藥物完全溶解后加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑，攪拌均勻(3)將步驟(I)和(2)溶液混合，攪拌均勻，以適量注射用水補(bǔ)充至需要量，(4)無(wú)菌過(guò)濾后無(wú)菌分裝


圖I為阿奇霉素滴眼液工藝制備流程圖 圖2為不同濃度海藻酸鈉對(duì)滴眼液黏度的影響
具體實(shí)施方案實(shí)施例I
處方阿奇霉素lg海藻酸鈉1. 5g枸櫞酸0. 2g枸櫞酸鈉0. 3g
EDTA-2Na :0. 05g 氫氧化鈉適量苯扎溴銨0. Olg 注射用水至IOOml制法(I)稱取海藻酸鈉置于注射用水中，攪拌至海藻酸鈉完全溶解成溶液，冷藏；(2)稱取阿奇霉素，加入pH調(diào)節(jié)劑攪拌至藥物完全溶解后加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑，攪拌均勻；(3)將步驟(I)和(2)溶液混合，攪拌均勻，以適量注射用水補(bǔ)充至需要量；(4)無(wú)菌過(guò)濾后無(wú)菌分裝。實(shí)施例2處方阿奇霉素Ig海藻酸鈉2g枸櫞酸0. 2g枸櫞酸鈉0. 3gEDTA-2Na :0. IOg氫氧化鈉適量苯扎溴銨0. 005g制法(I)稱取海藻酸鈉置于注射用水中，攪拌至海藻酸鈉完全溶解成溶液，冷藏；(2)稱取阿奇霉素，加入pH調(diào)節(jié)劑攪拌至藥物完全溶解后加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑，攪拌均勻；(3)將步驟(I)和(2)溶液混合，攪拌均勻，以適量注射用水補(bǔ)充至需要量；(4)無(wú)菌過(guò)濾后無(wú)菌分裝。實(shí)施例3處方阿奇霉素lg 海藻酸鈉1. 8g枸櫞酸0. 2g 枸櫞酸鈉0. 3gEDTA-2Na 0. 15g 氫氧化鈉適量苯扎溴銨O. OOlg制法(I)稱取海藻酸鈉置于注射用水中，攪拌至海藻酸鈉完全溶解成溶液，冷藏；(2)稱取阿奇霉素，加入pH調(diào)節(jié)劑攪拌至藥物完全溶解后加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑，攪拌均勻；(3)將步驟(I)和(2)溶液混合，攪拌均勻，以適量注射用水補(bǔ)充至需要量；(4)無(wú)菌過(guò)濾后無(wú)菌分裝。
權(quán)利要求
1.一種阿奇霉素滴眼液，其特征是含阿奇霉素、基質(zhì)、緩沖溶液、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑及注射用水，其中基質(zhì)為海藻酸鈉。
2.權(quán)利要求I所述阿奇霉素滴眼液，海藻酸鈉的重量為O.5-5%。
3.權(quán)利要求I所述阿奇霉素滴眼液，海藻酸鈉的重量為1-2.5%。
4.權(quán)利要求I所述阿奇霉素滴眼液，海藻酸鈉的重量為I.5-2. 0%。
5.權(quán)利要求I所述的阿奇霉素滴眼液，其中穩(wěn)定劑選自亞硫酸鹽類或硫脲或半胱氨酸或抗壞血酸或依地酸鈣鈉或依地酸二鈉中的一種或一種以上的混合物，并且穩(wěn)定劑的重量為 O. 05-0. 25%。
6.權(quán)利要求I所述的阿奇霉素滴眼液，其中pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸、枸櫞酸鹽或氫氧化鈉中的一種或一種以上的混合物。
7.權(quán)利要求I所述的阿奇霉素滴眼液，其中緩沖溶液時(shí)磷酸，磷酸鈉或檸檬酸，檸檬酸鈉或醋酸，醋酸鈉或碳酸鈉，碳酸氫鈉中的一種或一種以上的混合物。
8.權(quán)利要求I所述的阿奇霉素滴眼液，其中防腐劑選自苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或一種以上的混合物，并且防腐劑的重量為O. 001 O. 01%。
9.權(quán)利要求I的阿奇霉素滴眼液的制備方法，包括稱取海藻酸鈉置于注射用水中，攪拌至海藻酸鈉完全溶解成溶液；另稱取阿奇霉素，加入pH調(diào)節(jié)劑，緩沖溶液攪拌至藥物完全溶解后加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑，攪拌均勻后，加入到已溶解好的海藻酸鈉溶液中，以適量注射用水補(bǔ)充至需要量，過(guò)濾后分裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種阿奇霉素滴眼液，其特征是含阿奇霉素、基質(zhì)、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑及注射用水，其中基質(zhì)為海藻酸鈉。本發(fā)明還公開(kāi)了它的制備方法。本發(fā)明采用海藻酸鈉作為親水基質(zhì)，具有良好的生物相容性，制劑在體外儲(chǔ)存條件下為半膠狀制劑，制劑具有適當(dāng)?shù)酿ざ?，滴入后不?huì)從眼部流失，可以顯著延長(zhǎng)藥物在眼部的作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102824305SQ201210272238
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月2日
發(fā)明者黃迎春, 劉偉 申請(qǐng)人:南京恒道醫(yī)藥科技有限公司