專利名稱：抗菌組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及一種用于降低有機(jī)物質(zhì)(如加工肉，水果和蔬菜，植物部分)和其他無(wú)生命表面(如織物和不銹鋼)上的細(xì)菌污染的組合物和方法。這種組合物例如也可用于牙科應(yīng)用中，用來(lái)降低口中的細(xì)菌濃度。
背景技術(shù)：
每年食源性疾病都引起大量的疾病和死亡，一些組織估計(jì)直接或間接的醫(yī)療成 本每個(gè)超過(guò)10億美元。常見(jiàn)食物病源體包括Salmonella, Listeria monocytogenes,Escherichia coli 0157 H7, Campylobacter jejuni, Bacillus cereus,和 Norwalk 類病毒。食源性疾病的發(fā)作通常與污染的肉制品，鮮奶，或禽類制品相關(guān)，但是水果和蔬菜也可用作食源性病癥的來(lái)源。表面，容器，和其他基質(zhì)可以用作食物中污染的來(lái)源。食物制品的恢復(fù)，如絞細(xì)牛肉，熱狗，紫花苜蓿芽，和橘子汁，表明需要食物級(jí)并個(gè)有成本效益的廣譜抗菌溶液。用于降低食物以及其他表面之中和其上的細(xì)菌污染的組合物通常包括使用諸如有機(jī)酸和含氯化合物(如次氯酸鈉)等材料，這種材料的較高濃度可以影響被處理的表面的性能。使用脂肪酸單酯的組合物近年來(lái)已被用于降低食物如禽類(公開(kāi)在美國(guó)專利5，460, 833和5，490, 992中)以及水果和蔬菜(公開(kāi)在國(guó)際公開(kāi)WO 200143549A中)上的細(xì)菌。脂肪酸單酯已被用于織物上的干燥組合物中，這公開(kāi)在于2000年5月17日提交的申請(qǐng)人的受讓人的共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)09/572，549中。它們也被用于隱形眼鏡上，這公開(kāi)在美國(guó)專利4，485，029中。這些組合物中的脂肪酸單酯在其他組分存在下穩(wěn)定性受到限制。美國(guó)專利5，804，549公開(kāi)了基本上由含有細(xì)菌素的羊毛硫氨酸，混合有單月桂酸甘油酯的乳酸鏈球菌肽組成的組合物，以及這種組合物用于處理Helicobacter屬的細(xì)菌感染的用途。這些制劑涉及到通過(guò)影響保護(hù)微生物的粘膜體系來(lái)處理胃腸道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有有效的抗菌活性的組合物用于降低有機(jī)物質(zhì)(如食物)上，哺乳動(dòng)物皮膚，和口內(nèi)(即，口腔)，和/或無(wú)生命材料上的微生物水平。本發(fā)明的組合物包括抗菌脂質(zhì)，該抗菌脂質(zhì)選自多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物(酯或醚)，和其組合。這些組合物還包括增強(qiáng)劑。適合的增強(qiáng)劑可以包括，但不限于，細(xì)菌素，抗菌酶，糖，糖醇，鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體(siderophore),和其組合。需要時(shí)可以使用增強(qiáng)劑的各種組合。包括在本發(fā)明的組合物中的其他組分是各種組合的表面活性劑和其他添加劑。組合物可以是濃縮形式，或者需要時(shí)在使用之前在水性或非水性賦形劑中進(jìn)一步混合。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括抗菌脂質(zhì)組分，其包括選自如下的化合物多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合；和增強(qiáng)劑組分，其包括選自如下的化合物鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體，和其組合。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括抗菌脂質(zhì)組分，其包括選自如下的化合物多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合；和增強(qiáng)劑組分，其包括有機(jī)酸和選自如下的化合物細(xì)菌素，抗菌酶，糖，糖醇，鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體，和其組合。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括抗菌脂質(zhì)組分(優(yōu)選地，主要量的抗菌脂質(zhì)組分)，其包括選自如下的化合物多元醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯，多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多元醇的(C7-C14)飽和脂肪醚，多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/ 摩爾多元醇(優(yōu)選地，抗菌脂質(zhì)組分不包括甘油單酯)；增強(qiáng)劑組分，其包括選自如下的化合物細(xì)菌素，抗菌酶，糖，糖醇，鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體，和其組合；和任選表面活性劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括抗菌脂質(zhì)組分，其包括選自如下的化合物多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合；條件是抗菌脂質(zhì)組分不包括甘油單酯；和增強(qiáng)劑組分，其包括選自如下的化合物甘露糖，木糖，甘露醇，木糖醇，和其組合。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括抗菌脂質(zhì)組分，其包括選自如下的化合物多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合；條件是抗菌脂質(zhì)組分不包括甘油單酯；和增強(qiáng)劑組分，其包括選自如下的化合物細(xì)菌素，抗菌酶，糖，糖醇，鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體，和其組合；其中組合物的PH不高于6。在另一個(gè)方面中，組合物任選也可含有表面活性劑(即，一種或多種表面活性劑)。表面活性劑可以預(yù)計(jì)的組合物用途來(lái)選擇。適合的表面活性劑包括?；樗猁}，二辛基硫代玻拍酸鹽，月桂基硫酸鹽，十~■燒基苯橫酸鹽，和(C8-C18)脂肪酸的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，含有食物級(jí)組分的組合物優(yōu)選地表現(xiàn)出有效的抗菌活性，而不會(huì)對(duì)食物和食物制品的味道，質(zhì)地，顏色，氣味，或外觀有不利影響。這可以通過(guò)使用盲味道測(cè)試來(lái)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于通常的熟食物而言(如漢堡包)，應(yīng)該對(duì)煮熟的食物進(jìn)行盲味道測(cè)試。如果在處理的產(chǎn)品和對(duì)照未處理的產(chǎn)品之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)差異，那么認(rèn)為處理的食物對(duì)食物和食物制品的味道，質(zhì)地，顏色，氣味，或外觀沒(méi)有影響。在另一個(gè)方面中，含有通常被認(rèn)作食物級(jí)(GRAS)的組分(如本發(fā)明的多種酯和增強(qiáng)劑)的組合物，優(yōu)選地不會(huì)產(chǎn)生明顯的毒性和環(huán)境問(wèn)題。許多本發(fā)明的組合物也易于在加工廠中處理，并與加工設(shè)備相容。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明也包括使食物或其他表面消毒的方法。該方法包括使食物或表面與本發(fā)明的組合物接觸。對(duì)于某些實(shí)施方案而言，組合物是濃縮的，該方法包括在涂覆到基質(zhì)之前稀釋組合物。在某些實(shí)施方案中，提供一種方法，包括在一個(gè)或多個(gè)步驟中涂覆抗菌脂質(zhì)組分，和涂覆增強(qiáng)劑組分。當(dāng)使用兩個(gè)或多個(gè)步驟時(shí)，例如，增強(qiáng)劑組分可以在抗菌脂質(zhì)組分之前或之后涂覆。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種將抗菌組合物涂覆到基質(zhì)上的方法。該方法包括將主要量的抗菌脂質(zhì)組分涂覆到基質(zhì)上，抗菌脂質(zhì)組分包括選自如下的化合物多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合；和將增強(qiáng)劑組分涂覆到基質(zhì)上，增強(qiáng)劑組分包括選自如下的化合物細(xì)菌素，抗菌酶，糖，糖醇，鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體，和其組合。增強(qiáng)劑組分可以與抗菌脂質(zhì)組分同時(shí)、在其之前或之后涂覆。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，優(yōu)選地，使用所述的制劑和方法，在基質(zhì)(例如，食物制品)上，可以得到總需氧細(xì)菌計(jì)數(shù)至少有I對(duì)數(shù)單位平均降低(即，引起食物腐敗的多種細(xì)菌)。這可以使用具有原始固有細(xì)菌濃度為10000-100，000細(xì)菌/克絞細(xì)牛肉的絞細(xì)牛肉樣品，當(dāng)涂覆足量組合物，使得I %抗菌脂質(zhì)被涂覆到絞細(xì)牛肉上時(shí)，根據(jù)實(shí)施例5-7所述的方法進(jìn)行測(cè)定。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物實(shí)現(xiàn)至少2對(duì)數(shù)單位平均降低，和再更優(yōu)選地至少3對(duì)數(shù)單位平均降低。最優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物完全根除固有細(xì)菌(使得不能檢測(cè)到細(xì)菌水平)。在特定制劑中，組合物不會(huì)被有機(jī)物質(zhì)失活。即，本發(fā)明的組合物在血液，血清，月旨肪，和通常在食物上發(fā)現(xiàn)的其他有機(jī)物質(zhì)存在下是活性的，而已知的是這些物質(zhì)會(huì)使其他 抗菌劑如碘和季胺化合物失活。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種現(xiàn)成的抗菌制劑，其包括含有至少60%脂肪酸單酯的主要量的脂肪酸丙二醇酯，次要量的增強(qiáng)劑，和任選表面活性劑，其中脂肪酸丙二醇酯的濃度在現(xiàn)成的制劑中大于30wt-%，增強(qiáng)劑的濃度在現(xiàn)成的制劑中為O. lwt-% 30wt-% ο在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種試劑盒包括第一容器和第二容器，第一容器包括抗菌脂質(zhì)組分，抗菌脂質(zhì)組分包括選自如下的化合物多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合(優(yōu)選地，第一容器包括主要量的(C7-C14)脂肪酸丙二醇酯)，第二容器包括增強(qiáng)劑組分，增強(qiáng)劑組分包括選自如下的化合物細(xì)菌素，抗菌酶，糖，糖醇，鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體，和其組合。在可選擇的實(shí)施方案中，該試劑盒包括第一容器和第二容器，第一容器包括主要量的(C7-C14)脂肪酸丙二醇酯和增強(qiáng)劑的組合物，和第二容器包括第二增強(qiáng)劑。試劑盒中的一個(gè)或兩個(gè)容器任選也可含有表面活性劑。該試劑盒還可包括標(biāo)簽或包裝插入物，用于表明第一容器和第二容器中的內(nèi)含物優(yōu)選被混合以制備可有效地降低細(xì)菌污染的抗菌制劑。該標(biāo)簽或包裝插入物還表明，抗菌制劑可以在涂覆到食物，食物制品，或無(wú)生命表面之前被稀釋。定義"主要量"指一種組分的濃度高于任何其他單個(gè)組分。"增強(qiáng)劑"指可以增強(qiáng)抗菌脂質(zhì)效力的組分，從而當(dāng)分別使用缺少抗菌脂質(zhì)的組合物和缺少增強(qiáng)劑組分的組合物時(shí)，它們不能提供與組合物整體同樣的抗菌活性。例如，在缺少抗菌脂質(zhì)時(shí)，增強(qiáng)劑不能提供任何可感知的抗菌活性。增強(qiáng)作用可以指殺死程度、殺死速度和/或殺死的微生物種類，并且不能針對(duì)所有的微生物進(jìn)行觀察。事實(shí)上，殺死的增強(qiáng)水平最經(jīng)常在革蘭氏陰性菌中觀察到，如Escherichia coli。增強(qiáng)劑可以是協(xié)同劑，從而當(dāng)與組合物的其余部分混合時(shí)，組合物整體的活性大于缺少增強(qiáng)劑組分的組合物和缺少抗菌脂質(zhì)的組合物的活性總和。
"微生物(microorganism)"或"微生物(microbe)"指細(xì)菌，酵母菌，霉菌，真菌，支原體，及病毒。"保質(zhì)期"指加工的食物腐敗所用的時(shí)間。例如，如果對(duì)于一定皮膚面積(I平方厘米)細(xì)菌計(jì)數(shù)等于或大于IO7 (集落形成單位/平方厘米)，那么認(rèn)為牛肉腐敗。"賦形劑"指組合物的組分所用的賦形劑。在抗菌組合物中，賦形劑通常是以主要量存在的組分?？咕?活性"包括對(duì)微生物的活性，包括但不限于革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌，真菌，真菌孢子，酵母菌，支原體有機(jī)體，和脂質(zhì)包被的病毒。說(shuō)明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語(yǔ)"包括"和其變體不具有限制意義。本文中，"一種(a)"，" 一種(an)"，"該"，"至少一種"，和"一種或多種"交換使用。這里，端點(diǎn)的數(shù)值范圍包括此范圍內(nèi)的所有數(shù)字(例如，I 5包括I, I. 5,2,
2.75,3,3. 80，4，5 等)。上面的發(fā)明概述不意圖說(shuō)明本發(fā)明公開(kāi)的每種實(shí)施方案或?qū)嵤Ｏ旅娴恼f(shuō)明書更具體地說(shuō)明了實(shí)施方案。在本申請(qǐng)中的一些地方，通過(guò)實(shí)施例作出指導(dǎo)，可以各種組合方式使用這些實(shí)施例。在每種情況下，列出內(nèi)容僅作為代表，而不應(yīng)被解釋為唯一內(nèi)容。從下面的詳細(xì)說(shuō)明和權(quán)利要求將更清楚本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明包括抗菌組合物(其中一些是濃縮形式)，和使用這些組合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，濃縮的抗菌組合物包括抗菌脂質(zhì)組分，其包括一種或多種選自如下的化合物多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物(酯或醚)，和其組合。組合物還包括增強(qiáng)劑組分，其包括一種或多種選自如下的化合物細(xì)菌素，抗菌酶，糖，糖醇，鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體，和其組合。本發(fā)明的組合物還可包括其他添加劑，包括表面活性劑和香料和蔽味劑。包括主要量的在室溫下是液體的抗菌脂質(zhì)的那些組合物而言，抗菌脂質(zhì)用作活性抗菌劑和抗菌組合物的其他組分的賦形劑。制劑可用于處理被微生物所污染或可能被其污染的各種基質(zhì)。例如，組合物可被用于處理鋼，玻璃，鋁，木，紙，聚合材料，F(xiàn)ormica,和其他上表面，磁磚，陶瓷，橡膠，紙，和織物，如棉花，尼龍，聚丙烯非織物，和亞麻布。組合物的其他應(yīng)用，如食物和醫(yī)學(xué)應(yīng)用，公開(kāi)在于2003年9月9日提交的申請(qǐng)人的受讓人的共同未決的專利申請(qǐng)10/659，584和10/659, 571中。組合物的其他用途包括牙科應(yīng)用?？咕|(zhì)組分包括一種或多種選自如下的化合物多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合。在某些實(shí)施方案中，抗菌脂質(zhì)組分包括選自如下的化合物多元醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯(優(yōu)選地，多元醇的(C8-C14)飽和脂肪酸酯)，多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯(優(yōu)選地，多元醇的(C12-C22)不飽和脂肪酸酯)，多元醇的(C7-C14)飽和脂肪醚(優(yōu)選地，多元醇的(C8-C14)飽和脂肪醚)，多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪醚(優(yōu)選地，多元醇的(C12-C22)不飽和脂肪醚)，其烷氧基化的衍生物，和其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多元醇。
某些實(shí)施方案包括(C7-C14)脂肪酸酯(優(yōu)選地，(C8-C14)脂肪酸酯)，多元醇的不飽和脂肪酸酯，多元醇的飽和脂肪醚，多元醇的不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多元醇。特定的實(shí)施方案包括已知的(C7-C14)脂肪酸酯(優(yōu)選地，(C8-C14)脂肪酸酯)，如單月桂酸甘油酯，單癸酸甘油酯，單辛酸甘油酯，和/或單月桂酸丙二醇酯，單癸酸丙二醇酯，單辛酸丙二醇酯。脂肪酸酯特別適于用作處理食物和表面接觸食物的候選物，以降低食物中的病源體和腐敗數(shù)量，因?yàn)樵S多單酯被報(bào)告是食物級(jí)的，通常被認(rèn)作食物級(jí)(GRAS)材料，產(chǎn)可有效地作為食物防腐劑和局部藥劑。例如，Kabara, J. of Food Protection,44 633-647(1981) Kabara, J. of Food Safety, 4 :13-25(1982)報(bào)道，LAURICIDIN(月桂酸的甘油單酯，通常稱作單月桂酸甘油酯)，食物級(jí)酚和螯合劑也可用于食物防腐劑系統(tǒng)中。月旨肪酸單酯用作食物中的食物級(jí)乳化劑已達(dá)50年，如餡餅和面包團(tuán)，冰淇淋，人造黃油，和色拉味調(diào)料。脂肪酸單酯，如單月桂酸甘油酯，單癸酸甘油酯，單辛酸甘油酯，單庚酸甘油酯，和 /或單月桂酸丙二醇酯，單癸酸丙二醇酯，單辛酸丙二醇酯，和單庚酸丙二醇酯，對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌，真菌，酵母菌和脂質(zhì)包被的病毒是活性的，但唯獨(dú)對(duì)于革蘭氏陰性菌通常不是活性的。當(dāng)脂肪酸單酯與組合物中的增強(qiáng)劑混合時(shí)，組合物對(duì)革蘭氏陰性菌是活性的。特別地，本發(fā)明的制劑可以降低肉中食物源的人病源體的數(shù)量。例如，它們可以用于噴射和浸潰處理肉類，如牛肉，豬肉，禽類，魚類，和羊用。它們也可以用于噴射和浸潰進(jìn)一步處理加工肉，如絞細(xì)牛肉，絞細(xì)豬肉，絞細(xì)雞肉，絞細(xì)火雞肉，熱狗，香腸和午餐肉?？梢员还_(kāi)的制劑殺死的人食物源的病源體包括，例如，E. coli 0157 H7, Listeriamonocytogenes,和 Saliiionella serovars。本發(fā)明的制劑不僅可用于從肉和肉制品中除去人病源體，而且也可以用于保護(hù)其他食物(如植物和植物部分)因人病源體和其他病源體而使水果和蔬菜腐敗并對(duì)它們的保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響。組合物中的組分作為整體提供抗菌(包括，例如，抗病毒，抗細(xì)菌，或抗真菌)活性，從而對(duì)基本上大多數(shù)致病或不需要的細(xì)菌，真菌，酵母菌和脂質(zhì)包被的病毒具有廣譜殺死能力或使其降低到可接受的水平。應(yīng)該理解，在本發(fā)明的組合物中，當(dāng)單獨(dú)考慮時(shí)，各組分的濃度或量不會(huì)將微生物殺死到可接收的水平，或者不會(huì)殺死廣譜不需要的微生物，或者不能快速殺死；然而，當(dāng)一起使用時(shí)，各組分提供增強(qiáng)的(優(yōu)選協(xié)同的)抗菌活性(與在相同條件下使用單獨(dú)的同一組分相比)。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員使用本領(lǐng)域中公知的分析和細(xì)菌篩選方法，很容易確定什么時(shí)候本發(fā)明的組合物可提供抗菌活性。一種容易進(jìn)行的分析包括在適宜溫度下，以在培養(yǎng)基中的預(yù)定細(xì)菌水平，使選擇的公知或容易得到的存活微生物菌株，如Escherichia spp.,Staphylococcus spp. , Streptococcus spp. , Pseudomonas spp.,或 Salmonella spp.,接觸測(cè)試組合物。在足夠的接觸時(shí)間后，收集含有接觸的細(xì)菌的樣品，稀釋，中和，在培養(yǎng)基如瓊脂上展開(kāi)。展開(kāi)的細(xì)菌樣品孵育48小時(shí)，計(jì)數(shù)培養(yǎng)板上生長(zhǎng)的存活細(xì)菌集落。一旦得到集落數(shù)后，很容易測(cè)定測(cè)試組合物引起的細(xì)菌數(shù)量的減少。細(xì)菌減少通常以對(duì)數(shù)減少來(lái)記錄，通過(guò)原始接種體數(shù)與接觸后接種體數(shù)對(duì)數(shù)單位1(1間的差來(lái)計(jì)算。優(yōu)選地，當(dāng)用在基質(zhì)上時(shí)，本發(fā)明的組合物被證實(shí)總需氧細(xì)菌計(jì)數(shù)至少有I-對(duì)數(shù)單位平均降低。為區(qū)分增強(qiáng)活性和協(xié)同活性，可以進(jìn)行測(cè)試板分析。本發(fā)明優(yōu)選的組合物是物理穩(wěn)定的。本文中，"物理穩(wěn)定的"組合物是不會(huì)因大量沉淀，結(jié)晶，相分離等而明顯變化的組合物，它們的原始存儲(chǔ)條件是23°C下至少3個(gè)月，優(yōu)選至少6個(gè)月。特別優(yōu)選的組合物是物理穩(wěn)定的，當(dāng)如果10-毫升(10-ml)樣品組合物置于15nl圓維形刻度塑料離心管(Corning)中，并使用Heraeus Sepatech GmbH,Osterode, West Germany 制的 Labofuge B，型號(hào) 2650 以 3, 000 轉(zhuǎn) / 分鐘(rpm)離心 10 分鐘(在2275Xg)時(shí)，那么在管底部或頂部不會(huì)觀察到相分離。本發(fā)明優(yōu)選的組合物具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性。對(duì)于抗菌脂肪酸酯特別如此，它經(jīng)常發(fā)生酯交換。在50°C下老化4周后，優(yōu)選的組合物保持至少85%，更優(yōu)選至少90%，再更優(yōu)選至少92%，再更優(yōu)選至少95%的抗菌脂質(zhì)組分(三個(gè)樣品平均值)。在密封容器中，在50°C下老化4周后，最優(yōu)選的組合物保持平均至少97%的抗菌脂質(zhì)組分。百分比保持率應(yīng)被理解成保持的抗菌脂質(zhì)組分的重量百分比，通過(guò)比較不會(huì)引起 降解的密封容器中老化樣品中殘存的量與相同制得并在室溫下靜置I 5天的樣品的實(shí)際測(cè)量值(優(yōu)選同一批)對(duì)比，來(lái)測(cè)定百分比保持率。對(duì)于多部分的組合物而言，包括抗菌脂肪酸酯的部分優(yōu)選表現(xiàn)出上述穩(wěn)定性?？咕苿┍景l(fā)明的抗菌制劑可以包括一種或多種脂肪酸酯，脂肪醚，或其烷氧基化的衍生物，一種或多種增強(qiáng)劑，和任選一種或多種表面活性劑。組合物可用于降低微生物水平，包括肉和其他食物及無(wú)生命表面上的革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性菌，病毒，的真菌和真菌孢子，植物和植物部分。本文中，"降低微生物水平"包括抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)菌死亡，和從植物或植物部分，肉和其他食物的表面上及無(wú)生命表面上除去微生物。當(dāng)組合物在水中以適于涂覆到食物上的濃度混合時(shí)，優(yōu)選的本發(fā)明制劑其pH不高于6，更優(yōu)選地，其pH為4. 5-5. 5。抗菌脂質(zhì)抗菌脂質(zhì)是提供至少部分抗菌活性的組合物組分。即，抗菌脂質(zhì)對(duì)至少一種微生物具有至少一些抗菌活性。通常被認(rèn)作是本發(fā)明組合物的主要活性組分?？咕|(zhì)可以包括一種或多種多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，或其烷氧基化的衍生物(酯和醚之一或二者)，或其組合。更具體而言，抗菌組分可以包括一種或多種選自如下的化合物多元醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯(優(yōu)選地，多元醇的(C8-C14)飽和脂肪酸酯)，多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯(優(yōu)選地，多元醇的(C12-C22)不飽和脂肪酸酯)，多元醇的(C7-C14)飽和脂肪醚(優(yōu)選地，多元醇的(C8-C14)飽和脂肪醚)，多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪單醚(優(yōu)選地，多元醇的(C12-C22)不飽和脂肪單醚)，其烷氧基化的衍生物，及其組
口 ο多元醇的脂肪酸酯優(yōu)選為式(R1-C(O)-O)n-R2,其中R1是(C7-C14)飽和脂肪酸(優(yōu)選地，(C8-C14)飽和脂肪酸)，或(C8-C22)不飽和(優(yōu)選地，(C12-C22)不飽和，包括多不飽和)脂肪酸的殘基，R2是多元醇(通常甘油，丙二醇，及蔗糖)的殘基，及η = I或2。R2包括至少一個(gè)游離羥基(優(yōu)選地，甘油，丙二醇，或蔗糖的殘基)。優(yōu)選的多元醇的脂肪酸酯是衍生于C7，C8，C9，C10，C11，及C12飽和脂肪酸的酯。在多元醇是甘油或丙二醇的實(shí)施方案中，η = I,而當(dāng)為鹿糖時(shí)，η = I或2。
示例性脂肪酸單酯包括但不限于月桂酸(月桂酸單甘油酯)，辛酸(辛酸單甘油酯)，及癸酸(癸酸單甘油酯)的甘油單酯，月桂酸，辛酸，及癸酸的丙二醇單酯，及月桂酸，辛酸，及癸酸的蔗糖單酯。示例性脂肪酸的脂肪酸二酯包括但不限于月桂酸，辛酸，及癸酸的蔗糖二酯。其他脂肪酸單酯包括油酸(18:1)，亞油酸(18:2)，亞麻油酸(18:3)，及花生四烯酸(20:4)不飽和(包括多不飽和)脂肪酸的甘油和丙二醇單酯。通常公知的是，例如，18:1指的是化合物具有18個(gè)碳原子和I個(gè)碳-碳雙鍵。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，特別是用于食物制品中的那些實(shí)施方案，適用于本發(fā)明組合物中的脂肪酸單酯包括月桂酸，辛酸，及癸酸的已知單酯，如被稱作GML或商品名為L(zhǎng)AURICIDIN(月桂酸的甘油單酯通常稱作月桂酸單甘油酯或單月桂酸甘油酯)的那些，單癸酸甘油酯，單辛酸甘油酯，單月桂酸丙二醇酯，單癸酸丙二醇酯，單辛酸丙二醇酯，及其組
口 ο多元醇的脂肪醚優(yōu)選為式(R3-O)n-R4,其中R3是(C7-C12)飽和脂肪基(優(yōu)選地，(C8-C12)飽和脂肪基)，或(C8-C22)不飽和(優(yōu)選地，(C12-C22)不飽和，包括多不飽和) 脂肪基，R4是甘油，蔗糖，或丙二醇的殘基，及η = I或2。對(duì)于甘油和丙二醇而言，η = 1，對(duì)于蔗糖而言，η = I或2。優(yōu)選的脂肪醚是(C7-C12)烷基(更優(yōu)選地，(C8-C12)烷基)的單醚。示例性脂肪單醚包括但不限于月桂基甘油基醚，癸基甘油基醚，辛基甘油基醚，月桂基丙二醇醚，癸基丙二醇醚，及辛基丙二醇醚。其他脂肪單醚包括甘油和丙二醇單醚油基(18:1)，亞油基(18:2)，亞麻油基(18:3)，及花生四烯基(20:4)不飽和和多不飽和脂肪醇。適用于本發(fā)明組合物中的脂肪單醚包括月桂基甘油基醚，癸基甘油基醚，辛基甘油基醚，月桂基丙二醇醚，癸基丙二醇醚，辛基丙二醇醚，及其組合。上述脂肪酸酯和脂肪醚的烷氧基化的衍生物(例如，在其余醇基團(tuán)上乙氧基化和/或丙氧基化的衍生物)也具有抗菌活性，只要總烷氧基酯相對(duì)較低。優(yōu)選的烷氧基化水平公開(kāi)在美國(guó)專利5，208，257 (Kabara)中。在酯和醚被乙氧基化時(shí)，環(huán)氧乙烷的總摩爾優(yōu)選小于5，及更優(yōu)選小于3。多元醇的脂肪酸酯或脂肪醚可通過(guò)常規(guī)技術(shù)被烷氧基化，優(yōu)選乙氧基化和/或丙氧基化。烷氧基化化合物優(yōu)選選自環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷，及其混合物，及相似的環(huán)氧乙烷化合物。本發(fā)明的組合物包括適合水平的一種或多種脂肪酸酯，脂肪醚，烷氧基化的脂肪酸酯，或烷氧基化的脂肪醚，從而得到所需結(jié)果。當(dāng)用賦形劑稀釋時(shí)，按組合物總重計(jì)，抗菌組合物可以包括總量為至少O. 01wt-%,優(yōu)選至少O. 10wt-%,更優(yōu)選至少lwt-%的這種材料。包括一種或多種脂肪酸單酯，脂肪單醚，或其烷氧基化的衍生物的本發(fā)明優(yōu)選組合物還包括少量二 -或三-脂肪酸酯(即，脂肪酸二 -或三-酯)，二-或三-脂肪醚(即，脂肪二 -或三-醚)，或其烷氧基化的衍生物。對(duì)于丙二醇的單酯，單醚，或烷氧基化的衍生物而言，優(yōu)選不超過(guò)40%的二 -官能化材料。對(duì)于甘油的單酯，單醚，或烷氧基化的衍生物而言，優(yōu)選僅有少量二-或三-官能化材料。在甘油的脂肪酸單酯和脂肪單醚情況下，按組合物中的抗菌脂質(zhì)組分總重計(jì)，優(yōu)選具有不超過(guò)15wt-%，更優(yōu)選不超過(guò)lOwt-%，再更優(yōu)選不超過(guò)7wt-%,再更優(yōu)選不超過(guò)6wt-%,再更優(yōu)選不超過(guò)5wt-%的二酯,二醚,三酯，三醚，或其烷氧基化的衍生物。本文中，除非另有所指，"脂肪"指具有6 14(奇數(shù)或偶數(shù))個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或亞烷基部分。當(dāng)使用脂肪酸亞丙基酯時(shí)，組合物中的這些酯可以作為抗菌活性體和賦形劑的兩個(gè)目的，而不需加入另一種水性或非水性溶劑作為單獨(dú)的賦形劑。在4°C或更高下為液體的其他抗菌脂質(zhì)也可用作賦形劑和抗菌活性體。這些濃縮的組合物可以提高功效，并同時(shí)得到穩(wěn)定的組合物，降低使用成本。在某些實(shí)施方案中，抗菌脂質(zhì)組分包括(C7-C14)脂肪酸酯(優(yōu)選地，(C8-C14)脂肪酸酯)。在某些實(shí)施方案中，抗菌脂質(zhì)組分包括多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，或其組合。
在某些實(shí)施方案中，抗菌脂質(zhì)組分不包括單甘油酯。在某些實(shí)施方案中，抗菌脂質(zhì)組分其包括選自如下的化合物(C7_C14)脂肪酸酯(優(yōu)選地，(C8-C14)脂肪酸酯)，多元醇的不飽和脂肪酸酯，多元醇的飽和脂肪醚，多元醇的不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，和其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多元醇。增強(qiáng)劑本發(fā)明的組合物包括增強(qiáng)劑(優(yōu)選地協(xié)同劑)，用以增強(qiáng)抗菌活性。增強(qiáng)劑可以選自細(xì)菌素，抗菌酶，鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體，糖，糖醇，和其組合。優(yōu)選的增強(qiáng)劑選自下面所討論的化合物。適合的細(xì)菌素可以包括通過(guò)食物制備中所用的乳酸制細(xì)菌產(chǎn)生的那些，包括Lactobacillus, Lactococcus, Leuconnostoc 和 Pediococcus 細(xì)菌素，也可以發(fā)現(xiàn)于C. Nettles and S. Barefoot, Journal of Food Protection, Vol 56, No. 4,1993 年 4 月，頁(yè)338-356。這種細(xì)菌素的例子包括但不限于乳酸鏈球菌肽和Pediocin AcH0細(xì)菌素的其他例子可通過(guò)革蘭氏陽(yáng)性菌制備(包括Staphylococcins)和列于Bacterio對(duì)數(shù)單位icalReviews, 1976年9月，頁(yè)722-756中的其他細(xì)菌素。通過(guò)革蘭氏陰性菌制備的細(xì)菌素，如通過(guò)Enterocins A和B，粘菌素(多粘菌素E)，大腸細(xì)菌素El，和多粘菌素B細(xì)菌，也可以用作增強(qiáng)劑。由細(xì)菌制備的適合抗菌酶可以包括溶葡球菌酶和溶菌酶，以及這些酶的常見(jiàn)改變或重組形式，可以不同于基本氨基酸序列中的天然蛋白。溶葡球菌酶的重組形式的實(shí)例公開(kāi)在美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)2002/0006406(溶葡球菌酶類似物)和美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)2003/0215436A1 (溶葡球菌酶聚合物共軛物)中。鐵結(jié)合化合物包括小的鐵載體和鐵結(jié)合蛋白和其衍生物。適合的鐵結(jié)合鐵載體包括分子量小于1000道爾頓(通常，400-1000道爾頓)的有機(jī)分子，這種有機(jī)分子在鐵限制形式下由細(xì)菌釋放，以使三價(jià)鐵配位，并防止在自然環(huán)境中氫氧化鐵沉淀。它們由羥胺酸鹽和酚鹽衍生物組成，從而對(duì)三價(jià)鐵提供高親合配位。這種分子的實(shí)例是用細(xì)菌合成的高親合力鐵離子螯合劑，包括但不限于腸螯合素(腸菌素)，弧菌素，Anguibactin，綠膿菌螯鐵蛋白，綠膿菌熒光素，分支桿菌生長(zhǎng)素，鐵外螯合素，Aerobactin,和去鐵敏。適合的鐵結(jié)合蛋白包括乳鐵蛋白和其衍生物，特別是從其衍生的肽(例如，乳鐵蛋白肽B，乳鐵蛋白肽H，衍生于乳鐵蛋白和激活素的酶解)和鐵傳遞蛋白。在某些實(shí)施方案中，乳鐵蛋白是優(yōu)選的增強(qiáng)劑。適合的糖包括單糖和二糖。適合的單糖包括但不限于甘露糖，木糖，麥芽糖，山梨糖，和它們相應(yīng)的糖醇，甘露醇，木糖醇，麥芽糖醇，和山梨糖醇。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，糖選自甘露糖，木糖，甘露醇，木糖醇，和其組合。在某些實(shí)施方案中，糖是木糖醇和葡萄糖的二糖。對(duì)于二糖，至少一種糖優(yōu)選是所列的一種適合單糖。第二種糖單元可以選自食物制品中常用的任何適合糖，如但不限于葡萄糖，果糖，甘露糖，木糖，半乳糖，山梨糖，和山梨糖醇。應(yīng)該理解，需要時(shí)可以使用各種增強(qiáng)劑組合。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)使用增強(qiáng)劑得到明顯的效果。

本發(fā)明的某些組合物包括至少兩種不同類的化合物的增強(qiáng)劑，優(yōu)選至少三種不同類的化合物的增強(qiáng)劑。例如，某些實(shí)施方案包括選自鐵粘合蛋白，鐵載體，和其組合的增強(qiáng)劑及至少一種不同類的化合物中的至少一種其他增強(qiáng)劑。任選，某些實(shí)施方案包括選自鐵粘合蛋白，鐵載體，和其組合的增強(qiáng)劑及至少兩種不同類的化合物中的至少兩種其他增強(qiáng)劑。這種其他增強(qiáng)劑可以選自細(xì)菌素，抗菌酶，糖，糖醇，和其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，增強(qiáng)劑組分包括乳酸鏈球菌肽和乳鐵蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，增強(qiáng)劑組分包括乳酸鏈球菌肽，乳鐵蛋白，和糖和/或糖醇。包括乳酸鏈球菌肽，特別是與各種非殺菌劑組合的組合物被表明對(duì)于各種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌有較高的活性(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利5，135,910 ;5，217，950，和5，260，271)。近來(lái)，在螯合劑存在下，乳酸鏈球菌肽對(duì)其他革蘭氏陰性菌(包括Helicobacter pylori)的殺菌活性已被公開(kāi)(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利5, 304, 540和5，334，582)。單月桂酸甘油酯和乳酸鏈球菌肽，單獨(dú)存在下不能實(shí)現(xiàn)最理想的殺菌作用，彼此相互增強(qiáng)對(duì)Helicobacter屬菌株的殺菌活性。然而，含有單月桂酸甘油酯的乳酸鏈球菌肽的制劑，可以有效地用作抗菌組合物被涂覆到肉和其他食物制品上。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，不包括乳酸鏈球菌肽。其他類增強(qiáng)劑化合物，如有機(jī)酸，螯合劑，酚類化合物，或醇(公開(kāi)在同一天提交的申請(qǐng)人的共同未決的申請(qǐng)(代理機(jī)構(gòu)卷號(hào)58707US005)中)，也可以被加到抗菌組合物中。適合的有機(jī)酸包括例如乳酸，酒石酸，己二酸，琥珀酸，檸檬酸，抗壞血酸，羥基乙酸，蘋果酸，苦杏仁酸，乙酸，山梨酸，苯甲酸，和水楊酸。在某些實(shí)施方案中，增強(qiáng)劑組分包括有機(jī)酸和選自細(xì)菌素，抗菌酶，糖，糖醇，鐵結(jié)合蛋白和其衍生物，鐵載體，和其組合的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，增強(qiáng)劑組分包括有機(jī)酸，乳鐵蛋白，和糖和糖醇之一或二者。適合的螯合劑可以包括例如酸性焦磷酸鈉，酸性六偏磷酸鈉(如SPORIX酸性六偏磷酸鈉)，乙二胺四乙酸(EDTA)和其鹽。適合的醇例如可以是乙醇，異丙醇，或長(zhǎng)鏈醇，辛醇及癸醇。酚類化合物，如丁基化的羥基苯甲醚，丁基化的羥基甲苯，和叔丁基對(duì)苯二酚，例如可以增強(qiáng)脂肪酸單酯的活性，和苯甲酸衍生物一樣，如甲基，乙基，丙基，和丁基苯甲酸酯類。其他適合的增強(qiáng)劑包括在于2003年9月9日提交的申請(qǐng)人的受讓人的共同未決的專利申請(qǐng)10/659，584中。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，有機(jī)酸增強(qiáng)劑是苯甲酸，酚類化合物增強(qiáng)劑是甲基苯甲酸酯類(4-羥基苯甲酸甲基酯)。表面活性劑本發(fā)明的組合物可以包括表面活性劑，用于乳化組合物并幫助潤(rùn)濕表面和/或有助于接觸微生物。本文中，術(shù)語(yǔ)"表面活性劑"指一種兩性分子，被定義作同時(shí)具有共價(jià)鍵合的極性和非極性區(qū)域的分子。該術(shù)語(yǔ)包括皂，洗滌劑，乳化劑，表面活性成分等。表面活性劑可以是陽(yáng)離子，陰離子，非離子，或兩性型。包括各種常規(guī)表面活性劑；然而，某些乙氧基化的表面活性劑會(huì)降低或根除抗菌脂質(zhì)組分的抗菌功效。這種現(xiàn)象的準(zhǔn)備機(jī)理還不知道，并且也不是所有的乙氧基化的表面活性劑都會(huì)起負(fù)作用。例如，伯洛沙姆(聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷)表面活性劑可以與抗菌脂質(zhì)組分相容，但是在一些制劑中，如由ICI以商品名TWEEN出售的乙氧基化的山梨糖醇脂肪酸酯不能相容。應(yīng)該注意到，這些是廣義概念，活性可以與制劑有關(guān)，即基于所用的抗菌脂質(zhì)和乙氧基化的表面活性劑的選擇和量。根據(jù)實(shí)施例部分中所述的來(lái)制造制劑和并測(cè)試抗菌活性，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以容易地測(cè)定表面活性劑的相容能力。需要時(shí) ，可以使用各種表面活性劑的組合。陰離子表面活性劑，陽(yáng)離子表面活性劑，非離子表面活性劑和兩性表面活性劑可用于制造抗菌脂肪酸酯的適合乳液。例如，抗菌制劑可以包括陰離子表面活性劑，如?；樗猁}，二辛基硫代琥珀酸鹽，月桂基硫酸鹽，十二烷基苯磺酸鹽，和(C8-C18)脂肪酸的鹽。適合的鹽包括鈉、鉀或銨鹽。?；樗猁}包括，例如，硬脂酰基-2-乳酸鈣或鈉，異硬脂?；?2-乳酸鈉，月桂?；?2-乳酸鈉，辛酰基乳酸鈉，椰油基乳酸鈉，和山?；樗徕c。非離子表面活性劑包括甘油酯，如十二甘油基四油酸酯；山梨糖醇酯，如單月桂酸山梨糖醇酯，商業(yè)上以商品名SPAN 20從Uniquema International, Chicago, IL得到；和聚環(huán)氧烷(例如，聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷)的嵌段共聚物，以商品名PLUR0NIC和TETR0NIC從BASF(ParsippanyjNJ)得到。二辛基硫代琥珀酸鈉商業(yè)上以商品名GEMTEX SC40表面活性劑(異丙醇中的40%二辛基硫代琥拍酸鈉)從Finetex Inc. , Spencer, North Carolina得到。辛?；樗徕c商業(yè)上以商品名PATIONIC 122A從RITA (Woodstock，IL)得到。月桂基硫酸鈉商業(yè)上從 Stepan Chemical Co. , Northfield, IL 得到。適用于本發(fā)明的抗菌組合物中的其他表面活性劑列在在于2003年9月9日提交的申請(qǐng)人的受讓人的共同未決的專利申請(qǐng)10/659，584中。關(guān)于食物的應(yīng)用本發(fā)明的制劑特別適用于降低食源性人病源體的水平，包括Escherichia coli0157 H7, Salmonella 血清型，包括 S. typhimurium, Listeria(例如，L. monocytogenes),Canipylobacter (例如,C. jejuni), Shigella 物種，和 Bacillus cereus。適用于抗菌制劑中的脂肪酸單酯通常被認(rèn)為是食物級(jí)，GRASjP /或是美國(guó)食物和藥物管理局(FDA)準(zhǔn)許的食物添加劑。特別地，一種或多種衍生于C7-C12脂肪酸(優(yōu)選地，C8-C12脂肪酸)的脂肪酸單酯，如單癸酸甘油酯，單辛酸甘油酯，單月桂酸甘油酯，和/或單癸酸丙二醇酯，單辛酸丙二醇酯，單月桂酸丙二醇酯，可用于本發(fā)明的制劑中。可以調(diào)節(jié)脂肪酸單酯以適合目標(biāo)微生物。例如，當(dāng)需要降低植物或植物部分表面上的真菌水平時(shí)，月桂酸單酯可以與癸酸單酯和/或辛酸單酯混合。本發(fā)明中所用的單甘油酯通常以未反應(yīng)的甘油，單甘油酯，甘油二酸酯，和甘油三酸酯的混合物形式得到。因此，優(yōu)選使用含有較高濃度，例如，大于60wt-%單甘油酯的材料。在一些組合物中，所需的材料含有濃度大于85wt-%或90wt-%的單甘油酯。特別有用的商業(yè)上可得到的材料實(shí)施例包括單月桂酸甘油酯(GML),從Med-Chem Laboratories,East Lansing, MI以商品名LAURICIDIN得到，甘油單辛酸酯(GM-C8)和甘油單癸酸酯(GM-ClO)，從 Riken Vitamin Ltd. ,Tokyo, Japan 分別以商品名 POEM M-100 和 POEM M-200得到，和從Henkel Corp. of Germany以商品名"MONOMULS 90L-12"得到的那些。單辛酸丙二醇酯(PG-C8)，單癸酸丙二醇酯(PG-ClO)，和單月桂酸丙二醇酯(PG-C12)從UniquemaInternational, Chicago, IL 得到。在食物應(yīng)用中，增強(qiáng)劑是食物級(jí)的，GRAS所列，和/或FDA-準(zhǔn)許的食物添加劑。本發(fā)明中的增強(qiáng)劑量可以達(dá)到20. Owt-%，優(yōu)選l.Owt-% 10. Owt-%。在其他實(shí)施方案中，如包括賦形劑的那些，增強(qiáng)劑可以占0. 01wt-%~ I. 0wt-%,優(yōu)選0. 01wt-%~ 0. 5wt-% ο部分應(yīng)用需要較低濃度的增強(qiáng)劑，以避免食物的味道，質(zhì)地，顏色，氣味或外觀有不需要的改變或變化。取決于所用的特定增強(qiáng)劑，可以直接配制成在酯中溶解并穩(wěn)定的濃縮物賦形齊U，或可以分別包裝在適合的溶劑中。在大多數(shù)組合物中，使用食物級(jí)和/或GRAS表面活性劑，其量提供l.Owt-% 30. 0wt-%的濃縮組合物,優(yōu)選4. 0wt-% 12. 0wt-%。在包括賦形劑的其他實(shí)施方案中，組合物可以包括濃度為0. OOlwt-l^N I. Owt-%,優(yōu)選為0. 01wt-% 0. 5wt-%的表面活性劑。 有效抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需的上述組分的濃度取決于目標(biāo)微生物類型和所用的制劑(例如，存在的抗菌脂質(zhì)，增強(qiáng)劑，和表面活性劑的類型)。當(dāng)單獨(dú)考慮時(shí)，每種組分的濃度或量，都不能殺死組合物作為整體時(shí)那樣的廣譜致病或不需要的微生物，快速地殺死，或?qū)⑦@種微生物的數(shù)量降低至可接受的水平。因此，當(dāng)一起使用時(shí)，與相同條件下單獨(dú)使用的組分相比，制劑的各組分對(duì)肉，植物或植物部分，或其他處理的表面提供增強(qiáng)或協(xié)同抗菌活性?？咕钚缘目山邮艿乃酵ǔＴ谑澄锘蚱渌砻嬷谢蛑铣^(guò)I-對(duì)數(shù)單位降低。使用本領(lǐng)域公知的教導(dǎo)和分析，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員很容易確量每種組分的有效量?？梢灾苯又苽洳⑹褂帽景l(fā)明的組合物，或在使用之前制備成非水性或水溶液，乳液或懸浮液。制備溶液或懸浮液的適合賦形劑通常是管理局可接受的，如FDA和美國(guó)環(huán)境保護(hù)局(EPA)。特別可接受的賦形劑包括水，丙二醇，聚乙二醇，甘油，乙醇，異丙醇，和其組合。任選，一種或多種抗菌脂質(zhì)可以用作賦形劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，脂肪酸單甘油酯占抗菌制劑的0. 001wt-% 30wt_%,增強(qiáng)劑占抗菌制劑的0. OOlwt-% 30Wt-%，一種或多種表面活性劑占抗菌制劑的0. 00Iwt-% 30wt-% ο例如，現(xiàn)成的制劑可包括0. 01wt-% ~ 5. Owt-%的脂肪酸單酯，
0.5wt-% 30wt-%的增強(qiáng)劑,和0. 5wt-% 5. 0wt-%的表面活性劑。特別地,現(xiàn)成的制劑包括0. 2wt-%~ 2. Owt-%的脂肪酸單酯,0. Iwt-% 25. Owt-%的增強(qiáng)劑,和0. Iwt-%
1.5wt-%的一種或多種表面活性劑?？咕苿┑念~外組分包括，例如，食物級(jí)涂覆劑，如蜂蠟，石蠟，巴西棕櫚蠟，蠟大戟蠟和聚乙烯蠟；其他涂覆材料包括樹脂，蟲膠，木松香，玉米蛋白；和防止制劑因UV而失活或分解的組分，著色劑，氣味增強(qiáng)劑，粘度控制劑，如黃氏膠，阿拉伯膠，角叉菜膠，卡波姆(Carbopols) (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio),瓜爾豆膠,和纖維素膠；消泡劑,如娃樹脂消泡劑，例如，聚二甲基娃氧燒(Dow Corning, Midland, Ml),粘性劑,或香料,如天然油或人造甜味劑。食物應(yīng)用中所用的抗菌制劑通常其抗菌功效隨應(yīng)用時(shí)的溫度升高而增大。處理肉和肉制品
可以使用本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的方法和過(guò)程，通過(guò)混合上述組分來(lái)制備本發(fā)明的組合物。例如，濃縮的組合物按如下制備將脂肪酸丙二醇酯加熱到70°C，加入表面活性劑，然后加入溶解在脂肪酸酯中的增強(qiáng)劑形成溶液。在一些實(shí)施方案中，可以在與涂覆增強(qiáng)劑不同的步驟中涂覆抗菌脂質(zhì)。本發(fā)明的組合物可以在加工的不同階段以各種適合的方式用在食物加工廠中。例如，本發(fā)明的組合物可以噴射、漂洗或洗滌溶液形式涂覆到肉制品上，如牛胴體，牛肉邊，牛筋，或絞細(xì)肉。肉制品也可以被浸潰在組合物中。此外，本發(fā)明具有廣泛適用的溫度范圍，從而允許組合物在加工廠的不同階段使用。例如，組合物可以在高溫下使用，從而使牛胴體消毒，在低溫(4-5°C )下使用，從而使絞細(xì)牛肉和牛肉邊消毒。本發(fā)明的組合物也可用于美國(guó)專利5，460，833和5，490，992所述的產(chǎn)品和方法中。處理植物和植物部分使用本發(fā)明的制劑，可以降低植物和植物部分表面上的植物病源體，從而延長(zhǎng)植物和植物部分的保質(zhì)期。植物病源體的非限制實(shí)例包括Erwinia carotovora, Fusarium物 種，Botrytis物種，Playtopthera物種，Plaoma物種，Verticilium物種，青霉菌物種，和Colletotrichum物種。本發(fā)明的制劑也可以有效地降低植物和植物部分表面上的孢子存活，如青霉菌真菌的孢子。本發(fā)明的制劑可以通過(guò)例如噴射、浸潰、擦試、刷涂、拍打或填塞涂覆到植物和植物部分上。制劑可以涂覆到植物或植物部分的部分或全部外表面上。在大多數(shù)應(yīng)用中，植物或植物部分的全部表面被制劑完全潤(rùn)濕。在一些實(shí)施方案中，可以在與涂覆增強(qiáng)劑不同的步驟中涂覆抗菌脂質(zhì)?？梢栽?°C 90°C的溫度下涂覆制劑，并與植物或植物部分的表面接觸足夠長(zhǎng)時(shí)間，以降低細(xì)菌水平(例如，10秒 60分鐘)。通常，溫度升高，涂覆時(shí)間降低。對(duì)于降低植物或植物部分上的細(xì)菌水平特別有效的是，加熱制劑至40°C -65°C (例如，44-60°C，46-58°C，48-56°C，或50-54°C )，并在溫?zé)嵯峦扛驳奖砻嫔稀４送?，如果植物或植物部分被煮熟，那么本發(fā)明的組合物特別有效。如果在植物或植物部分的表面上有液體賦形劑，那么例如可以通過(guò)空氣干燥除去。適合的植物和植物部分可以包括原料農(nóng)產(chǎn)品(即，未加工的制品)和加工的制品。原料農(nóng)產(chǎn)品的非限制性實(shí)例包括紫花苜蓿種子，芽，黃瓜，甜瓜，洋蔥，萵苣，卷心菜，胡蘿
卜，馬鈴薯，茄子，柑橘類水果，如柚子，檸檬，酸橙，和桔子，香蕉，菠蘿，藤梨，和蘋果。加工的制品包括撕裂，切片，砍掉，切絲，或切碎的水果或蔬菜，以及從水果或蔬菜得到的汁。例如，水果如桔子可以用本發(fā)明的抗菌制劑處理，空氣干燥，然后用食物級(jí)蠟涂覆。這樣得到具有插入在桔子和食物級(jí)涂層之間的抗菌制劑的桔子。任選，抗菌制劑和食物級(jí)涂層可以在涂覆之前混合。在另一種選擇中，食物級(jí)蠟可以被涂覆到水果如桔子上，然后在蠟之上用抗菌組合物處理水果。這些可以水分散體形式方便地涂覆。適合的蠟是蜂蠟，十TK燒基掠桐酸酷等。本發(fā)明的組合物也可以用在國(guó)際公布WO 200143549A所述的制品和方法中。它們也可用在需要?dú)⒕钚缘氖澄锛庸ぴO(shè)備、醫(yī)學(xué)裝置、布、紙、或任何表面上。牙科應(yīng)用本發(fā)明提供抗菌牙用組合物以及使用和制造組合物的方法。這種組合物通過(guò)有效地降低、預(yù)防或根除致病細(xì)菌物種，用于治療口腔疾病，如齲齒或牙周疾病。通常，組合物被局部涂覆到口腔硬或軟組織上，并且是恢復(fù)口腔硬組織的組合物?？谇挥步M織包括牙結(jié)構(gòu)表面，包括牙齒結(jié)構(gòu)(例如，牙釉質(zhì)，牙本質(zhì)，和牙骨質(zhì))和骨?？谇卉浗M織包括粘膜組織，即，粘膜。這種組合物可有效地降低，預(yù)防，或根除微生物，尤其是細(xì)菌，真菌，和病毒。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的牙用組合物具有廣譜活性。本發(fā)明的某些牙用組合物提供有效的局部抗菌活性，因此用于局部治療和/或預(yù)防因微生物(包括病毒，細(xì)菌，真菌，支原體，及原生動(dòng)物)在口腔組織或牙科材料上所引起或惡化產(chǎn)生的疾病。值得注意的是，本發(fā)明的某些實(shí)施方案具有極低的產(chǎn)生微生物耐性的可能。因此，這種組合物可以在一天或多天之內(nèi)涂覆多次，以治療口腔表面感染或根除不想要的細(xì)菌。此外，本發(fā)明的組合物可對(duì)同一患者進(jìn)行多種治療方案，而不用擔(dān)心產(chǎn)生抗菌素耐藥性。適于口腔中使用然后口外處理的裝置的傳染控制的牙用組合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的牙用組合物包括一種或多種抗菌脂質(zhì)組分，如多元醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，其烷氧基化的衍生物等。脂肪酸單酯是優(yōu)選的材料。優(yōu)選的脂肪酸單酯包括單月桂酸甘油酯，單癸酸甘油酯，單辛酸甘油酯，單月桂酸丙二醇酯，單癸酸丙二醇酯，單辛酸丙二醇酯，和其組合。某些優(yōu)選的牙用組合物含有增強(qiáng)劑或協(xié)同劑，其選自有機(jī)酸(例如，苯甲酸)，糖(如木糖和甘露糖)，糖醇(如木糖醇)，細(xì)菌素(如乳酸鏈球菌肽)，蛋白(如乳鐵蛋白)，和其組合。可以包括的其他組分是表面活性劑(如二辛基硫代琥珀酸鈉)，親水性組分(如二醇類，低級(jí)醇醚，短鏈酯，和其組合)，和疏水性組分。組合物可以以濃縮形式使用，或在使用之前混合在水性或非水性賦形劑中。本發(fā)明的另一方面是一種牙用組合物，用于通過(guò)化學(xué)-機(jī)械或通過(guò)酶除去齲齒損害，其可有效地除去受感染區(qū)中任何殘余的齲齒細(xì)菌。在一些實(shí)施方案中，在通過(guò)化學(xué)-機(jī)械、通過(guò)酶或通過(guò)純機(jī)械方式除去齲齒損害后，可以涂覆單獨(dú)的抗菌組合物?？咕景l(fā)明的組合物可以噴液、洗液、漂洗液、液體、糊狀物或粉末的形式使用，以降低口腔中的有害細(xì)菌的濃度，例如，Streptococcus mutans。這種牙用制品包括但不限于口腔漂洗液(例如，洗口藥)，口腔沖洗溶液，再礦化溶液等。在另一個(gè)方面中，組合物可用于口腔預(yù)防，例如，預(yù)防性糊狀物，預(yù)防性粉末，齒齦下清洗劑等。直接用于硬牙科結(jié)構(gòu)上的組合物包括潔牙劑(例如，牙膏)，牙齒粘合劑，和蝕刻劑。本發(fā)明的組合物也可用于對(duì)牙科物品以及牙科設(shè)備提供抗菌保護(hù)，例如，牙科用牙齒印模盤，牙科器械，牙線，牙線棒，牙帶，牙用包裝(例如，纖維)等。制造物品本發(fā)明的制劑可以被包裝進(jìn)試劑盒中。一些抗菌脂質(zhì)可以是固有反應(yīng)性的，特別是在存在增強(qiáng)劑時(shí)。例如，脂肪酸單酯可以在水性介質(zhì)中水解成相應(yīng)的脂肪酸，與含有羥基的增強(qiáng)劑(例如，乳酸)發(fā)生酯交換，或與含有羥基的溶劑發(fā)生酯交換。取決于選擇的組分，液體組合物的抗菌活性可以被降低，保質(zhì)期可以縮短到小于I年。因此，制劑可以方便地包裝成兩部分系統(tǒng)中(試劑盒)，以提高穩(wěn)定性。在兩部分系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例中，制劑的所有組分，除了增強(qiáng)劑，都存在于一個(gè)容器中，而增強(qiáng)劑存在于另一個(gè)容器中。在另一個(gè)實(shí)例中，第一容器含有組合物的所有組分，包括溶解在脂肪酸丙二醇酯中的增強(qiáng)劑，而第二容器容納第二種增強(qiáng)劑。在涂覆到適當(dāng)?shù)氖澄锘虮砻嫔现?，每個(gè)容器中的內(nèi)含物被混合到一起，并可以被稀釋。在一些實(shí)施方案中，抗菌制劑被包裝到一個(gè)容器中，該容器包括用于存儲(chǔ)各種組分的分離室，例如，增強(qiáng)劑在一個(gè)室中，抗菌脂質(zhì)和任選一種或多種表面活性劑以及第二種增強(qiáng)劑在該容器的第二個(gè)室中。這種兩室容器通常在兩室之間使用易碎或可移位的隔離物。隔離物可以被打碎或移位，以進(jìn)行混合。任選，容器的結(jié)構(gòu)使得每個(gè)室中的部分內(nèi)含物可以被取出，不需要混合每個(gè)室中的全部?jī)?nèi)含物。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利5，862，949，6，045，254和6，089，389中對(duì)于兩室容器的說(shuō)明。除非另有所指，本文所用的所有技術(shù)和科技術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員所通常理解的含義相同。盡管與所述的那些相似或等價(jià)的方法和材料可用于實(shí)施本發(fā)明，但下面說(shuō)明適合的方法和材料。如有沖突，以本說(shuō)明書(包括定義)為準(zhǔn)。此外，材料，方法和實(shí)施例僅用于說(shuō)明性，并不用于限制。在下面的實(shí)施例中將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不用于限制權(quán)利要求書中所述的本發(fā)明范圍。 實(shí)施例下面的實(shí)施例意圖對(duì)本發(fā)明的實(shí)施提供細(xì)節(jié)和實(shí)施方案。下面的實(shí)施例用于說(shuō)明以有助于理解本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明的范圍。除非另有所指，所有的材料都從商業(yè)上購(gòu)得。除非另有所指，在實(shí)施例中的所有份數(shù)、百分?jǐn)?shù)、比例等都是按重量計(jì)的。術(shù)語(yǔ)表
權(quán)利要求
1.抗菌組合物，包括 抗菌脂質(zhì)組分，其包括選自多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、其烷氧基化的衍生物和其組合的化合物；其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多元醇；條件是所述抗菌脂質(zhì)不包括甘油單酯；和 增強(qiáng)劑組分，其包括至少兩種不同類化合物中的至少兩種的增強(qiáng)劑，其中至少一種增強(qiáng)劑是選自甘露糖、木糖、甘露醇、木糖醇和其組合的化合物；和 表面活性劑，其選自陽(yáng)離子，陰離子，非離子，兩性型表面活性劑和其組合，其中非離子表面活性劑選自甘油酯，山梨糖醇酯，聚環(huán)氧烷的嵌段共聚物和其組合； 其中所述組合物具有抗菌活性。
2.抗菌組合物,包括 抗菌脂質(zhì)組分，其包括選自多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、其烷氧基化的衍生物和其組合的化合物； 其中多元醇的脂肪酸酯的式為(R1-C(O)-O)n-R2,其中R1是(C7-C14)飽和脂肪酸或(C8-C22)不飽和脂肪酸的殘基，R2是甘油，丙二醇或蔗糖的殘基，當(dāng)R2是甘油或丙二醇的殘基時(shí)η = 1，和當(dāng)R2是蔗糖的殘基時(shí)η = I或2 ;和 增強(qiáng)劑組分，其包括至少兩種不同類化合物中的至少兩種的增強(qiáng)劑，其中至少一種增強(qiáng)劑是有機(jī)酸，和至少一種增強(qiáng)劑是選自細(xì)菌素、抗菌酶、糖、糖醇、鐵結(jié)合蛋白和其衍生物、含鐵細(xì)胞和其組合的化合物；和 表面活性劑，其選自陽(yáng)離子，陰離子，非離子，兩性型表面活性劑和其組合，其中非離子表面活性劑選自甘油酯，山梨糖醇酯，聚環(huán)氧烷的嵌段共聚物和其組合； 其中所述組合物具有抗菌活性。
3.抗菌組合物,包括 抗菌脂質(zhì)組分，其包括選自多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、其烷氧基化的衍生物和其組合的化合物； 其中多元醇的脂肪酸酯的式為(R1-C(O)-O)n-R2,其中R1是(C7-C14)飽和脂肪酸或(C8-C22)不飽和脂肪酸的殘基，R2是甘油，丙二醇或蔗糖的殘基，當(dāng)R2是甘油或丙二醇的殘基時(shí)η = 1，和當(dāng)R2是蔗糖的殘基時(shí)η = I或2 ;和 增強(qiáng)劑組分，其包括至少兩種不同類化合物中的至少兩種的增強(qiáng)劑，其中至少一種增強(qiáng)劑是有機(jī)酸、螯合劑或酚類化合物，和至少一種增強(qiáng)劑是選自細(xì)菌素、抗菌酶、糖、糖醇、鐵結(jié)合蛋白和其衍生物、含鐵細(xì)胞和其組合的化合物；和 表面活性劑，其選自陽(yáng)離子，陰離子，非離子，兩性型表面活性劑和其組合，其中非離子表面活性劑選自甘油酯，山梨糖醇酯，聚環(huán)氧烷的嵌段共聚物和其組合； 其中所述組合物具有抗菌活性。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗菌組合物和方法。本發(fā)明通常涉及一種用于降低有機(jī)物質(zhì)(如加工肉、水果、蔬菜和植物部分)和無(wú)生命表面如織物和不銹鋼上的細(xì)菌污染的產(chǎn)品和方法。特別地，本發(fā)明涉及使用抗菌組合物使表面滅菌的產(chǎn)品和方法，所述的抗菌組合物含有抗菌脂質(zhì)，和選自細(xì)菌素、抗菌酶、糖、糖醇、鐵結(jié)合蛋白和其衍生物、鐵載體和其組合的增強(qiáng)劑，和任選表面活性劑。
文檔編號(hào)A61K31/7004GK102845422SQ201210034150
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2004年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月9日
發(fā)明者王丹黎, 馬修·T·斯科爾茨, 蘇米塔·B·米特拉, 巴斯卡爾·V·韋拉馬坎尼 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司