專利名稱：紫地榆有效部位的制備及其防治結(jié)腸炎的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種紫地榆有效部位及其制備方法和藥物用途。該有效部位由云 南民間白族/彝族常用草藥隔山消經(jīng)現(xiàn)代提取エ藝制備而成，具有明顯的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎功效，可以用于制備防治潰瘍性結(jié)腸炎的保健品或藥物。
背景技術(shù)：
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是ー種病因尚未確定的、主要累及直腸、結(jié)腸黏膜層及黏膜下層的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，臨床上以腹瀉、腹痛、黏液膿血便和里急后重等為主要癥狀，以結(jié)腸黏膜慢性炎癥和潰瘍形成為主要病理特點(diǎn)。一般認(rèn)為UC的發(fā)病與自身免疫、感染、遺傳、精神及環(huán)境因素等有夫。目前國(guó)內(nèi)外尚未找到特異性治療藥物和方法，臨床上治療常用的幾類藥物(氨基水楊酸類、皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑等)都只是緩解其臨床癥狀，且存在停藥后易復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)。由于該病治愈難度大、易復(fù)發(fā)，并與結(jié)腸癌的發(fā)病存在一定的關(guān)系，被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。由于該病自然病程的復(fù)雜特殊及對(duì)患者生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響，UC的治療現(xiàn)已成為消化系統(tǒng)疾病中的難點(diǎn)，日益受到關(guān)注。而有跡象表明，我國(guó)UC的發(fā)生率正逐年增高。因此，尋找其它療效顯著且副作用小的藥物以替代目前的常規(guī)藥物己成為全世界研究的熱點(diǎn)和主要方向。由于潰瘍性結(jié)腸炎與自身免疫有關(guān)，因此在治療該疾病時(shí)常規(guī)方法為選用糖皮質(zhì)激素(例如，強(qiáng)的松、地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍)或免疫抑制劑。而長(zhǎng)期服用激素類制劑和免疫抑制劑的副作用都很大，使這些本來(lái)就受疾病折磨的患者猶如雪上加霜。尤其是大劑量激素的沖擊療法及激素長(zhǎng)期的維持治療，激素的毒副作用也隨之明顯凸現(xiàn)，比如會(huì)出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)現(xiàn)象向心性肥胖、面色潮紅、甚至動(dòng)則汗出或入夜盜汗、痤瘡等，且病人容易繼發(fā)感染或加重感染，機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育延緩等等。而免疫抑制劑又會(huì)出現(xiàn)骨髄抑制，可能發(fā)生粒細(xì)胞減少；肝功能損害，使谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT或ALT)增高；性機(jī)能損害，尤其是男性，少數(shù)可發(fā)生不育；脫發(fā)；出血性膀肌炎，血尿增多；抵抗力降低；惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng)。服用激素或免疫抑制最大的缺點(diǎn)是停藥后都容易復(fù)發(fā)。由于西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎有很多的缺點(diǎn)，如上述治療的不徹底、易復(fù)發(fā)、對(duì)機(jī)體的傷害較大等；而中草藥在疾病，尤其是慢性難治性頑疾的治療上有著獨(dú)特的療效。因此，中草藥治療潰瘍性結(jié)腸炎越來(lái)越被患者所接受。由于潰瘍性結(jié)腸炎經(jīng)常有腹瀉、粘液便和膿血便、里急后重、腹痛、發(fā)熱等癥狀，中醫(yī)認(rèn)為是濕熱郁結(jié)，余邪不盡、熱毒結(jié)聚等癥狀，故在中藥的辯證方藥上使用清熱、燥濕、活血及解毒的中草藥。然而，常用的治療潰瘍性結(jié)腸炎中藥都是數(shù)種中草藥組成的復(fù)方，不僅藥物質(zhì)量控制不易，服用上也不方便。因此，以單味中草藥為基礎(chǔ)，富集其有效組分或有效部位，將其開(kāi)發(fā)成為安全、有效、可控的現(xiàn)代中藥/天然藥物是當(dāng)前藥物研發(fā)的研究熱點(diǎn)。紫地榆(Geranium strictipes R. Knuth )為物牛兒苗科老鸛草屬植物,是中國(guó)的特有植物，分布在中國(guó)大陸的云南、四川等地。紫地榆生長(zhǎng)于海拔2，700米至3，000米的地區(qū)，常生于山坡草地、林下及灌叢，目前尚未由人工引種栽培。在云南主要分布于中甸、麗江、大理、昆明等地；其根為白族、彝族民間常用草藥隔山消，味苦、微澀、酸，性微寒，功能主治為清熱利濕，活血止血(滇南本草)。白族和彝族民間多用于治療厭食、痢疾、慢性胃炎、脘腹疼痛，月經(jīng)不調(diào)，鼻衄；也可外用，治跌打損傷。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)表明目前對(duì)紫地榆的研究主要集中在對(duì)其化學(xué)成以及隔山消(紫地榆的根)水提物抑齲作用方面的探索，而對(duì)該藥的有關(guān)藥理、毒理、臨床應(yīng)用、藥材標(biāo)準(zhǔn)等方面的研究報(bào)道都非常少。已報(bào)道的紫地榆主要化學(xué)成分包括鞣質(zhì)類和酚酸類，其中五倍子酸甲酯具有抗HIV的活性。除本專利發(fā)明人前期對(duì)其粗提物的抗菌作用進(jìn)行了初歩研究，尚未見(jiàn)其它關(guān)于紫地榆和/或其有效部位用于防治潰瘍性結(jié)腸炎的報(bào)道。隔山消( 紫地榆的干燥根)是云南民間白族、彝族常用中草藥，雖然當(dāng)?shù)鼐用褚矊⑵鋺?yīng)用于治療慢性胃炎等消化道疾病。但是，還未有特別應(yīng)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的報(bào)道。此外，由于隔山消味苦，需長(zhǎng)期服藥的慢性難治性疾病如潰瘍性結(jié)腸炎患者，一般很難按吋、按量長(zhǎng)期服用常規(guī)煎煮的藥物。并且隔山消中含有大量鞣質(zhì)，因此，其在治療慢性疾患的同時(shí)可能對(duì)胃黏膜造成新的刺激與傷害。為了去蕪存菁，即保留紫地榆藥材中防治潰瘍性結(jié)腸炎的有效部位、去除易產(chǎn)生毒副作用的成分，使患者不需服用大量藥物即可達(dá)到防治效果，我們對(duì)紫地榆的有效部位提取エ藝進(jìn)行了大量研究，并以こ酸所致大鼠潰瘍性結(jié)腸炎為藥效試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?yàn)證紫地榆有效部位用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的功效。據(jù)此完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種適合于エ業(yè)化生產(chǎn)的紫地榆有效部位，具體而言，該有效部位由下列方法制備得到a)用50%_90%こ醇溶劑回流提取經(jīng)粉碎的紫地榆3次，每次提取1-10小時(shí)，溫度50-800C ;合并提取液，減壓濃縮得こ醇浸膏；b)將步驟a得到的こ醇浸膏溶于蒸餾水中超聲使其充分溶解，經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂材料柱層析，水洗，然后用60%的こ醇-水洗脫，其中大孔吸附樹(shù)脂的型號(hào)為AB-8 ；c)將步驟b得到的洗脫液減壓濃縮至無(wú)醇味，冷凍干燥得產(chǎn)品。其中，減壓濃縮時(shí)的溫度不超過(guò)100°C ;步驟a中的提取時(shí)間優(yōu)選2-6小吋。本發(fā)明中的紫地榆是指物牛兒苗科老鸛草屬植物紫地榆Geranium strictipesR. Knuth的任一部位或全草,優(yōu)選其干燥根。本發(fā)明的另一目的是提供了由大孔樹(shù)脂制備得到的紫地榆有效部位在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的再一目的是提供ー種具有防治潰瘍性結(jié)腸炎功能的藥物，該藥物含有治療有效量的紫地榆有效部位提取物、藥用輔料和可藥用載體。以紫地榆有效部位為原料的藥物制劑可以是注射劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、ロ服液、氣霧劑、透皮貼劑、栓劑、滴丸劑、夕卜用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。本發(fā)明的相關(guān)試驗(yàn)中選用了 AB-8大孔吸附樹(shù)脂為分離工具，有效地富集了紫地榆有效部位；并采用10%こ酸復(fù)制大鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型(UC大鼠)，觀察UC大鼠體重變化、大便隱血情況；檢測(cè)UC大鼠腸道結(jié)腸黏膜組織損傷情況以及病理組織學(xué)變化；測(cè)定UC大鼠結(jié)腸組織中丙ニ醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、NO自由基含量、髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性和谷胱甘肽-過(guò)氧化物酶(GSH-PX)含量；摘取UC大鼠脾臟、胸腺和結(jié)腸，計(jì)算脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)、結(jié)腸濕重指數(shù)等。エ藝研究及藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明使用大孔吸附樹(shù)脂對(duì)紫地榆醇提物進(jìn)行精制在生產(chǎn)エ藝上及其在制備防治UC的制藥用途的應(yīng)用上有著相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，并且以往未見(jiàn)相關(guān)的報(bào)道，從而構(gòu)成本發(fā)明。本發(fā)明有益之處在于首次發(fā)現(xiàn)由AB-8大孔樹(shù)脂制備的紫地榆有效部位具有防治潰瘍性結(jié)腸炎方面的成藥潛力，為開(kāi)發(fā)防治該疾病創(chuàng)新性非激素藥物或免疫抑制劑提供了新的物質(zhì)基礎(chǔ)。具有潛在巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明再一特點(diǎn)為紫地榆有效部位的制備采用了除去干擾成分效果好、操作簡(jiǎn)便、樣品損耗小、成本低、污染小、安全可靠的大孔吸附樹(shù)脂為提取分離材料，利于節(jié)能減排條件下的大規(guī)模生產(chǎn)。產(chǎn)業(yè)化前景十 分明確。
具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)ー步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例給出了紫地榆有效部位的制備及其對(duì)大鼠こ酸所致潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果，說(shuō)明其在制備防治潰瘍性結(jié)腸炎中的用途。必須說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例I :紫地榆有效部位(樣品I)的制備I. I儀器與試劑FD-1C-80冷凍干燥機(jī)為北京博醫(yī)康實(shí)驗(yàn)儀器有限公司產(chǎn)品，超凈工作臺(tái)采用蘇州凈化設(shè)備有限公司SW-CJ-2FD型雙人單面凈化工作臺(tái)，隔水式恒溫培養(yǎng)箱為上海一恒科技有限公司產(chǎn)品，滅菌鍋用上海博訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠YXQ-LS-50SII型立式壓カ蒸汽滅菌器，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(R-210)為瑞士步祺產(chǎn)品，臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)(TL-16R型)為上海離心機(jī)機(jī)械研究所產(chǎn)品，紫外分光光度計(jì)(722型)購(gòu)自上海第三分析儀器廠。紫外光譜用Shimadzu UV-240紫外分光光度計(jì)測(cè)定，薄層制備層析(PTLC)用Merck公司的鋁箔硅膠板，薄板(TLC)檢測(cè)用254nm和365nm的紫外燈；顯色劑用碘蒸氣、10%硫酸-こ醇以及磷鑰酸溶液。こ酸、こ醇、甲醇等試劑均為分析純，天津化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)。I. 2 藥材隔山消，購(gòu)自大理集盛大藥房。經(jīng)大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院馬曉匡教授鑒定為物牛兒苗科老鸛草屬植物紫地榆Geranium strictipes R. Knuth的干燥根。I. 3紫地榆こ醇浸膏的制備取隔山消藥材(紫地榆的干燥根)5公斤，粉碎后加60%こ醇10000毫升浸泡，加溫至60°C提取，提取3次，毎次本別為2小吋、4小吋、4小吋。合并提取液，減壓濃縮得紫地榆こ醇浸膏(粗提物I) I. 64公斤，即I克浸膏相當(dāng)于3. 06克生藥。I. 4紫地榆有效部位提取物的制備將I. 3項(xiàng)下制備得到的粗提物I (500克)溶于3750毫升蒸餾水中超聲使其充分溶解，用750克大孔吸附樹(shù)脂AB-8吸附拌樣，上柱，先用水洗脫至無(wú)色。續(xù)用60%こ醇-水溶液洗脫至無(wú)色，取洗脫液500毫升減壓濃縮至干，真空干燥，即得紫地榆有效部位(樣品I)。
實(shí)施例2 :紫地榆有效部位(樣品II)的制備2. I儀器與試劑同實(shí)施例I。2. 2藥材同實(shí)施例I。2. 3紫地榆こ醇浸膏的制備取隔山消藥材(紫地榆的干燥根)5公斤，加60%こ醇10000毫升浸泡，加溫至60°C提取，提取3次，毎次本別為4小吋、6小吋、8小吋。合并提取液，減壓濃縮得紫地榆こ醇浸膏(粗提物II) I. 63公斤，即I克浸膏 相當(dāng)于3. 06克生藥。2. 4紫地榆有效部位提取物的制備將2. 3項(xiàng)下制備得到的粗提物II (500克)溶于3750毫升蒸餾水中超聲使其充分溶解，用750克大孔吸附樹(shù)脂AB-8吸附拌樣，上柱，先用水洗脫至無(wú)色。續(xù)用60%こ醇-水溶液洗脫至無(wú)色，取洗脫液500毫升減壓濃縮至干，真空干燥，即得紫地榆有效部位(樣品
II)。實(shí)施例3 :紫地榆有效部位對(duì)こ酸所致潰瘍性結(jié)腸炎大鼠隱血的影響3. I實(shí)驗(yàn)材料3. I. I動(dòng)物SD雄性大鼠，體重為220 240克，合格證號(hào)SCXK (滇)2005-0008，昆明醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。大鼠飼料及墊料由大理學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。3. I. 2受試藥物粗提物I，即實(shí)施例I制備得到的紫地榆こ醇浸膏；樣品I，即實(shí)施例I制備得到的紫地榆有效部位。實(shí)驗(yàn)以柳氮磺胺吡啶(SASP，上海信誼嘉華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)100527)為陽(yáng)性對(duì)照品，用時(shí)用刀片刮去黃色糖衣，呈現(xiàn)黃褐色，研碎后過(guò)100目篩，用O. 5%CMC-Na配制成劑量為300毫克/公斤的混懸液備用。3. I. 3 試劑冰こ酸(天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司，批號(hào)080308，分析純)；以下試劑盒由南京建成生物工程研究所提供隱血(OB)試劑盒，批號(hào)20101126 ；考馬斯亮藍(lán)蛋白試劑盒，批號(hào)20100925 ;丙ニ醛(MDA)試劑盒，批號(hào)20101124 ;S0D試劑盒(測(cè)總)，批號(hào)=20101125 ;一氧化氮測(cè)試盒(硝酸還原酶法)，批號(hào):20101117 ;髓過(guò)氧化物酶(MPO)測(cè)試盒，批號(hào)20101109 ;谷胱甘肽-過(guò)氧化物酶(GSH-PX)測(cè)試盒，批號(hào)20101116。3. I. 4主要儀器同實(shí)施例I。3. 2試驗(yàn)方法3. 2. Iこ酸性潰瘍性結(jié)腸炎(UC)大鼠造模大鼠在實(shí)驗(yàn)室常規(guī)飼養(yǎng)一周。實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水24小吋，記錄體重。造模前先用5%肥皂水灌腸，清潔腸道。30分鐘后用こ醚麻酔，經(jīng)肛門(mén)插入直徑3毫米的聚こ烯纖維導(dǎo)管8 10公分，取仰臥位，注入10%こ酸溶液I. 5毫升、保留15秒，立即用3 5毫升生理鹽水(NS)沖洗兩次。造模24小時(shí)后大鼠即出現(xiàn)腹瀉，為黃色稀便、半稀便甚至血便，體重下降，精神萎靡，自主活動(dòng)減少。其糞便性狀及一般情況的改變，符合實(shí)驗(yàn)性UC的改變，表明造模成功。3. 2. 2分組及給藥造模24小時(shí)后，大鼠隨機(jī)分為9組，即樣品1(50毫克/公斤、100毫克/公斤、200毫克/公斤)、粗提物I (低、中、高劑量組)、陽(yáng)性對(duì)照SASP組、模型組、正常對(duì)照組，每組10只。其中，正常組大鼠用生理鹽水按3. 2. I造模方法處理。造模后24小時(shí)開(kāi)始灌胃給藥，I次/天，連續(xù)7天。正常組和模型組以等容量的生理鹽水灌胃；粗提物I用O. 5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配制成低、中、高劑量(163. 4毫克/公斤、326. 8毫克/公斤、653. 6毫克/公斤，相當(dāng)于O. 5、I. 0、2克生藥/公斤)。3. 2. 3大便隱血實(shí)驗(yàn)采用鄰聯(lián)甲苯胺法，用隱血(OB)試劑盒檢測(cè)，用棉簽挑取少量大鼠大便于白瓷板上，先滴加鄰聯(lián)甲苯胺，再滴加過(guò)氧化氫，根據(jù)顯色時(shí)間和顯色程度進(jìn)行隱血等級(jí)評(píng)分。隱血等級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下 __典便表現(xiàn)_
0陰性(_) (3分鐘后不顯藍(lán)綠色)
1隠血(+ ) (30 60秒中內(nèi)、1i藍(lán)色)
2隱血(++)(立_顯藍(lán)綠色)
3隱血(+++)(立即顯深藍(lán)色)
_4_肉眼血便_3. 2. 4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS16. O,結(jié)果用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組總體比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，涉及的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，P
<O. 05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3. 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果こ酸性UC大鼠造模后，對(duì)各組造模24小時(shí)和給藥7天后的隱血情況進(jìn)行評(píng)價(jià)與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，紫地榆有效部位對(duì)UC大鼠隱血的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1-2。造模24小時(shí)后各組大鼠大便隱血情況沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隱血大部分呈陽(yáng)性(++)或強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。經(jīng)藥物治療后，隱血程度逐漸減輕。給藥7天后，各組間隱血情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P〈0. 001)。除正常組外，各組造模后24小時(shí)和給藥7d后的隱血情況之前后比較P < O. 05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中粗提物組和樣品I之高、中、低劑量組給藥前后都有非常顯著的差異(P〈0. 01 )。表I.紫地榆有效部位對(duì)こ酸所致UC大鼠隱血的影響(造模后24小吋)
權(quán)利要求
1.一種紫地榆有效部位提取物，其特征由下列方法制備得到 a)用50%-90%こ醇溶劑回流提取經(jīng)粉碎的紫地榆3次，每次提取1-10小吋，溫度50-800C ;合并提取液，減壓濃縮得こ醇浸膏； b)將步驟a得到的こ醇浸膏溶于蒸餾水中超聲使其充分溶解，經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂材料柱層析，水洗，然后用60%的こ醇-水洗脫，其中大孔吸附樹(shù)脂的型號(hào)為AB-8 ； c)將步驟b得到的洗脫液減壓濃縮至無(wú)醇味，冷凍干燥得產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的紫地榆有效部位提取物，其特征為紫地榆是指櫳牛兒苗科老鸛草屬植物紫地榆Geranium strictipes R. Knuth的干燥根；減壓濃縮時(shí)的溫度不超過(guò)IOO0C ;步驟a中的提取時(shí)間為2-6小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2之一的紫地榆有效部位提取物用于制備防治潰瘍性結(jié)腸炎的藥物用途。
4.ー種具有防治潰瘍性結(jié)腸炎功能的藥物，其為治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-2之一的紫地榆有效部位提取物、藥用輔料和可藥用載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，其藥物劑型是片劑、顆粒劑、膠囊、ロ服液、注射劑、滴丸、氣霧劑、透皮貼劑、栓劑、外用搽劑或軟膏劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及紫地榆有效部位的制備及其防治結(jié)腸炎的藥物用途。本發(fā)明的紫地榆有效部位提取物由彝藥隔山消經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂精制而成。隔山消為牻牛兒苗科老鸛草屬植物紫地榆Geranium strictipes R.Knuth的干燥根。本發(fā)明采用大鼠乙酸所致潰瘍性結(jié)腸炎模型，觀察紫地榆有效部位對(duì)模型大鼠的一般臨床癥狀、病理形態(tài)學(xué)和氧化損傷的相關(guān)生化指標(biāo)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，紫地榆有效部位對(duì)乙酸所致潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型具有一定的治療作用，可改善其臨床癥狀。因此，紫地榆有效部位可以預(yù)期應(yīng)用于制備防治潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。
文檔編號(hào)A61K36/185GK102688263SQ20121017912
公開(kāi)日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2012年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月2日
發(fā)明者張嫻文, 施貴榮, 李鳳賢, 李輝, 洪小鳳, 耿玲, 趙昱 申請(qǐng)人:大理學(xué)院