專利名稱：：一種地塞米松磷酸鈉注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種皮質(zhì)激素制劑，特別是含有地塞米松磷酸鈉的制劑。
背景技術(shù)：
：地塞米松磷酸鈉(DEXAMETHASONESODIUMPHOSPHATE,簡稱"地鈉")是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥。具有抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結(jié)締組織病、活動(dòng)性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼范、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。常見的劑型為地鈉注射液。由于地鈉生產(chǎn)工藝有所不同，國內(nèi)和國外的地鈉注射液的配方中應(yīng)用的輔料也有所不同，例如國外10mg/ml規(guī)格的地鈉注射液中所用輔料為每ml注射液含有13.5mg二水檸檬酸鈉，10mg苯甲醇，以及可將pH調(diào)節(jié)到7.08.5的檸檬酸或氫氧化鈉(http:〃www.appdrugs.com/PIs/Dexamethasone—45955A.pdf)。然而，含有苯甲醇的注射液在肌肉注射尤其是給兒童使用時(shí)容易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)如臀肌攣縮癥，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的"關(guān)于加強(qiáng)苯甲醇注射液管理的通知"(國食藥監(jiān)注[2005]263號)也要求凡是含有苯甲醇的注射液，應(yīng)禁用于兒童肌肉注射。而采用國產(chǎn)原料的地鈉注射液的處方，以5mg/ml為例，所用的輔料為每ml注射液含有2mg亞硫酸氫鈉、300mg丙二醇以及將pH調(diào)節(jié)至8.08.4的氫氧化鈉溶液。所述的丙二醇即藥用丙二醇，為1,2-丙二醇，又稱甲基乙二醇，分子式為C3H802，在地鈉注射液中起到助溶和穩(wěn)定制劑的作用。雖然美國食品藥品管理局(FDA)及美國化妝品成分審核委員會(huì)，大致上都認(rèn)定丙二醇安全性較高，并且中國藥典2005年版第896頁收載有丙二醇，但在丙二醇的物質(zhì)安全資料表(MaterialSaftyDateSheets)上，則談到了丙二醇對皮膚具有原發(fā)性刺激作用，有可能會(huì)引起主觀上的灼熱感、刺痛感及癢感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶劑的特性，長期使用高濃度的丙二醇，對表皮皮脂結(jié)構(gòu)會(huì)有影響；此外，由于丙二醇對皮膚和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在濃度較高，密封使用的情況下，更容易引起皮膚發(fā)紅、起紅疹、脫皮刺癢及粗糙的情形；約有15%的人會(huì)在接觸到丙二醇時(shí)產(chǎn)生局部皮膚過敏性濕疹反應(yīng)即過敏性皮炎，而對于過敏性體制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或藥品會(huì)引起全身性皮膚過敏反應(yīng)。事實(shí)上在國外,早在上世紀(jì)三十年代開始就著手對丙二醇安全性進(jìn)行了深入的研究,積累了大量資料,目前已發(fā)表的相關(guān)安全性及臨床研究文獻(xiàn)有160多篇。上世紀(jì)70年代，GMartin在兒科雜志撰文指出,液體劑型中的丙二醇具潛在毒性問題。1978年K.Arulananthan報(bào)道了丙二醇的中樞毒性。此后1985~1988年間,Demey及其合作者報(bào)道靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑可引起高滲不良反應(yīng)、溶血、乳酸性酸中毒以及中樞神經(jīng)功能障礙。Fligner報(bào)告了局部應(yīng)用含有丙二醇磺胺嘧啶銀鹽于燒傷病員,由于丙二醇的透皮吸收,血中丙二醇峰濃度高達(dá)1059yg/ml,除由高滲造成的不良反應(yīng)外,患者尚可出現(xiàn)呼吸、心跳停止。此后Keiner報(bào)告,5名患者接受含有丙二醇靜脈藥物治療時(shí),35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6~711ug/ml和11-599ug/ml,由于丙二醇的代謝，病員出現(xiàn)了乳酸性酸中毒。由此可見,作為輔料與溶劑,丙二醇具有潛在的危險(xiǎn)性，可產(chǎn)生高滲透壓、乳酸性酸中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、溶血、局部靜脈炎以及呼吸、心臟毒性反應(yīng)，其安全性令人堪憂。由此可以看出，雖然每支地塞米松磷酸鈉注射液的所用的丙二醇用量不大，但仍存在著一定的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在長期或大量使用時(shí)，對人體潛在的危害較大。中國專利申請CN200610048586.4公開了一種藥用丙二醇用量為體積比4%6%的地塞米松磷酸鈉注射液。雖然與現(xiàn)有技術(shù)相比，降低了丙二醇的用量，但是在長期大量使用，或?qū)τ诿舾畜w質(zhì)人群，仍存在著潛在危害。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，我們提供了一種新的地塞米松磷酸鈉注射液，所述的注射液由以下成分構(gòu)成地塞米松磷酸鈉0.1%1%，藥用丙二醇02%，磷酸二氫鈉磷酸氫二鈉=01:10的磷酸鹽緩沖劑0.01%0.1%，以及余量的注射用水。所述地塞米松磷酸鈉用量優(yōu)選為0.2%0.5%，特別優(yōu)選為0.2%或0.5%。所述的藥用丙二醇用量優(yōu)選為01%，特別優(yōu)選為0。所述的磷酸鹽緩沖劑優(yōu)選為0.01%0.05%。所述的注射液的pH優(yōu)選78.5，優(yōu)選必要時(shí)采用0.1mol/L的NaOH溶液或0.1mol/L的HC1溶液調(diào)節(jié)注射液的pH值。所述的地塞米松磷酸注射液，優(yōu)選由以下成分構(gòu)成地塞米松磷酸鈉0.2%0.5%，藥用丙二醇01%，磷酸二氫鈉磷酸氫二鈉二01:10的混和磷酸鹽緩沖劑0.01%0.05%，以及余量的注射用水。所述的地塞米松磷酸鈉注射液中，還可以加入注射劑中常見的附加劑，所述的附加劑的加入可以按照《藥劑學(xué)》(崔福德，2003年11月第五版)第三章第二節(jié)中表3-4公開的附加劑種類和濃度范圍添加。優(yōu)選加入作為螯合劑的依地酸二鈉0.01%0.1%，作為抗氧劑的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、a-生育酚、焦亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉中的一種或幾種0.05%0.2%，作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的0.4%0.9%氯化鈉、4%5%葡萄糖、1%2.5%甘油，以上各種附加劑可以加入一種或幾種。以上所述百分比均為重量百分比。本發(fā)明所述的地塞米松磷酸鈉原料藥優(yōu)選采用如下生產(chǎn)工藝方法制得(1)將一定量地塞米松磷酸鈉溶于1015倍(重量比)注射用水中，攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.50.75m3/min熱空氣入口溫度U013(TC熱空氣出口溫度8595°C熱空氣壓力100150kpa(表壓)藥液流速510ml/min所述的生產(chǎn)工藝，優(yōu)選噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.70.75m3/min熱空氣入口溫度120130°C熱空氣出口溫度8595°C熱空氣壓力120150kpa(表壓)藥液流速510ml/min配制方法所述的地塞米松磷酸鈉注射液的配制方法包括但不僅限于以下方法，還可以采用各種公知的注射液配制方法。如《藥劑學(xué)》(崔福德，2003年11月第五版)第三章中公開的各種注射液配制方法。所述的地塞米松磷酸鈉注射液可以采用以下方法配制將處方量地塞米松磷酸鈉溶于適量的注射用水中，加入處方量的磷酸鹽緩沖液，以及其他的附加劑攪拌均勻，加注射用水至全量，過濾、分裝、滅菌得到注射液。在配制封裝過程中優(yōu)選采用充氮形式避免氧化的情況發(fā)生。具體實(shí)施例方式具體實(shí)施方式中的實(shí)施例僅為更進(jìn)一步說明發(fā)明的技術(shù)方案，不能解釋為對本發(fā)明實(shí)施方式的限制。該具體實(shí)施方式中所有實(shí)施例均配制1000ml的注射液，在配制封裝過程中采用充氮方法避免氧化發(fā)生，并采用安瓿瓶包裝。具體配制中，混和磷酸鹽緩沖劑采用以下方法加入將磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉分別用注射用水配制成為0.2mol/L的溶液，配制時(shí)按照處方中磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉的比例和用量加入相應(yīng)體積的溶液。以下實(shí)施例中所用地塞米松磷酸鈉均為天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，符合中國藥典2005版標(biāo)準(zhǔn)，批號為20070802在使用實(shí)施例制得的地塞米松磷酸鈉原料藥注射液配制封裝過程中優(yōu)選采用充氮形式避免氧化的情況發(fā)生。實(shí)施例1制備注射液地塞米松磷酸鈉5g磷酸氫二鈉lg將處方量地塞米松磷酸鈉溶于適量的注射用水中，加入處方量的磷酸鹽緩沖液，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH至8.0。加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉5mg。實(shí)施例2地塞米松磷酸鈉lg磷酸氫二鈉lg磷酸二氫鈉0.05g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水中加入處方量的磷酸鹽緩沖液，調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉lmg。實(shí)施例3地塞米松磷酸鈉2g磷酸氫二鈉lg磷酸二氫鈉O.lg將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液，調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉2mg。實(shí)施例4地塞米松磷酸鈉2g磷酸氫二鈉lg磷酸二氫鈉0.05g藥用丙二醇10g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇攪拌均勻，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉2mg。實(shí)施例5地塞米松磷酸鈉5g磷酸氫二鈉0.5g藥用丙二醇10g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇，調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉5mg。實(shí)施例6地塞米松磷酸鈉2g磷酸氫二鈉0.5g藥用丙二醇10g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇，調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉2mg。實(shí)施例7地塞米松磷酸鈉lg磷酸氫二鈉0.5g磷酸二氫鈉0.02g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉lmg。實(shí)施例8地塞米松磷酸鈉5g磷酸氫二鈉0.5g磷酸二氫鈉0.05g藥用丙二醇15g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉5mg。實(shí)施例9地塞米松磷酸鈉5g磷酸氫二鈉0.3g藥用丙二醇20g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉5mg。實(shí)施例10地塞米松磷酸鈉2g磷酸氫二鈉0.3g磷酸二氫鈉0.02g藥用丙二醇10g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇，調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉2mg。實(shí)施例11地塞米松磷酸鈉lg磷酸氫二鈉0.3g磷酸二氫鈉O.Olg將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液，調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉lmg。實(shí)施例12地塞米松磷酸鈉2g磷酸氫二鈉0.3g藥用丙二醇5g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇，調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉2mg。實(shí)施例13地塞米松磷酸鈉5g磷酸氫二鈉O.lg藥用丙二醇20g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉5mg。實(shí)施例14地塞米松磷酸鈉2g磷酸氫二鈉O.lg藥用丙二醇10g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉2mg。實(shí)施例15地塞米松磷酸鈉lg磷酸氫二鈉O.lg藥用丙二醇5g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉lmg。實(shí)施例16地塞米松磷酸鈉lg磷酸氫二鈉O.lg將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液，調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉lmg。實(shí)施例17地塞米松磷酸鈉10g磷酸氫二鈉lg丙二醇20g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液，調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至lOOOml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉10mgc穩(wěn)定性對比實(shí)施例按照中國藥典2005版中穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的要求，分別取實(shí)施例1至實(shí)施例17制得地塞米松磷酸鈉注射液各三批，每批5支，取市售地塞米松磷酸鈉注射液(lml:5mg，天津金耀氨基酸有限公司生產(chǎn))三批，每批5支所有樣品避光包裝，在置(60士2)。C，(75±5)%濕度的恒溫容器中避光保存3個(gè)月。分別于0，1,2，3個(gè)月取樣測定，檢査pH值、澄明度、含量等。結(jié)果見下表。(X±s，n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.一種地塞米松磷酸鈉注射液，其特征在于所述的注射液由以下成分構(gòu)成地塞米松磷酸鈉0.1％～1％，藥用丙二醇0～2％，磷酸二氫鈉∶磷酸氫二鈉＝0～1∶10的混和磷酸鹽緩沖劑0.01％～0.1％，以及余量的注射用水。2.如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述的地塞米松磷酸鈉用量為0.2%0.5%。3.如權(quán)利要求1至2中任一所述的注射液，其特征是所述的藥用丙二醇用量優(yōu)選為01%。4.如權(quán)利要求3所述的注射液，其特征是所述的藥用丙二醇用量特別優(yōu)選為O。5.如權(quán)利要求1至4中任一所述的注射液，其特征是所述的混和磷酸鹽緩沖劑用量優(yōu)選為0.01%0.05%。6.如權(quán)利要求1至5中任一所述的注射液，其特征是所述注射液的pH為7-8.5。7.如權(quán)利要求1至6中任一所述的注射液，其特征是所述的注射液還可以加入作為螯合劑的依地酸二鈉0.01%0.1%，作為抗氧劑的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、a-生育酚、焦亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉中的一種或幾種0.05%0.2%，作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的0.4%0.9%氯化鈉、4%5%葡萄糖、1%2.5%甘油，以上各種附加劑可以加入一種或幾種。8.如權(quán)利要求1至7中任一所述的注射液，其特征是所述的注射液優(yōu)選由以下成分構(gòu)成地塞米松磷酸鈉0.2%0.5%，藥用丙二醇01%，磷酸二氫鈉磷酸氫二鈉=01:10的混和磷酸鹽緩沖劑0.01%0.05%，以及余量的注射用水。9.如權(quán)利要求1至8中任一所述的注射液，優(yōu)選采用以下方法配制(1)將處方量地塞米松磷酸鈉溶于適量的注射用水中，(2)加入處方量的磷酸鹽緩沖液，以及其他的附加劑攪拌均勻，加注射用水至全量，過濾、分裝、滅菌得到注射液。在配制封裝過程中優(yōu)選采用充氮形式。10.如權(quán)利要求1至9中任一所述的地塞米松磷酸鈉注射液，其特征是所用的地塞米松磷酸鈉優(yōu)選采用如下生產(chǎn)工藝制備-(1)將一定量地塞米松磷酸鈉溶于1015倍(重量比)注射用水中，攪拌至全溶得到藥液(1)(2)將藥液(1)進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.50.75m3/min熱空氣入口溫度U0130。C熱空氣出口溫度8595°C熱空氣壓力100150kpa(表壓)藥液流速510ml/min。全文摘要一種地塞米松磷酸鈉注射液，由地塞米松磷酸鈉0.1％～1％，藥用丙二醇0～2％，磷酸二氫鈉∶磷酸氫二鈉＝0～1∶10的混和磷酸鹽緩沖劑0.01％～0.1％，以及余量的注射用水構(gòu)成，所使用的地塞米松磷酸鈉原料藥優(yōu)選采用噴霧干燥方法生產(chǎn)。文檔編號A61K31/661GK101623291SQ20081005376公開日2010年1月13日申請日期2008年7月7日優(yōu)先權(quán)日2008年7月7日發(fā)明者于潤芳,亮孫,劼林,林立生,虹王,琳趙,松陳申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司