專(zhuān)利名稱：含有莽草酸及其衍生物的藥物制劑及其在制備抗血栓形成和鎮(zhèn)痛作用藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以莽草酸及其衍生物為活性成分的藥物制劑。本發(fā)明還涉及莽草酸及其衍生物的藥物新用途，具體講是莽草酸以及莽草酸三乙酰衍生物(SA-2)在制備具有抗血栓形成和鎮(zhèn)痛作用藥物中的應(yīng)用，屬于藥物領(lǐng)域。
莽草酸(Shikmic acid，SA-1)，為中草藥木蘭科八角屬多種植物果實(shí)中含有的藥效成分，其來(lái)源由八角科多蕊紅茴香Illicium henrvivar.multistamineum的果實(shí)及八角屬其它植物的成熟果實(shí)經(jīng)甲醇等溶劑提取，精制而成。其分子式為C7H10O5，分子量為174.15。近年來(lái)，對(duì)血栓形成機(jī)制的研究及抗血栓藥物的開(kāi)發(fā)深受各國(guó)醫(yī)藥界的關(guān)注，并已有部分有效化合物處于臨床和臨床前研究階段?？寡ㄋ幬锔鶕?jù)其作用機(jī)理分為三類(lèi)抗凝藥物、抗血小板藥物和溶栓藥物。抗凝藥物中，除了天然和重組人類(lèi)抗凝血酶-III外，還有凝血酶的直接抑制劑水蛭素、阿加曲班以及中藥花椒、丹參、赤芍的粗提物；抗血小板藥物目前取得不少新的進(jìn)展，有抑制花生四烯酸代謝的藥物鉤藤堿、毛冬青甲素、芍藥酚，抑制血小板激活因子的粉防已堿，銀杏內(nèi)脂B和海風(fēng)藤酮，也發(fā)現(xiàn)有些中藥或成分通過(guò)提高血小板內(nèi)cAMP水平，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度從而抑制血小板聚集。隨著血栓性疾病病理機(jī)制及體內(nèi)纖溶機(jī)制的進(jìn)一步闡明，抗栓和溶栓藥物的研究越來(lái)越多，該類(lèi)藥物在急性心肌梗塞的溶栓治療中占有重要的地位。已發(fā)現(xiàn)中藥蒲黃的水溶液具有不依賴?yán)w溶酶系的直接促纖溶作用。大蒜可明顯降低血漿纖維蛋白原，并可直接激活纖溶酶，使分解纖維蛋白產(chǎn)生的片斷顯著增多，赤芍和蚯蚓水提物也均可在不同環(huán)節(jié)產(chǎn)生溶栓作用?？傊?，抗血栓藥物的研究開(kāi)發(fā)工作十分活躍，對(duì)藥物作用機(jī)理的研究已深入到分子和受體水平。盡管目前的工作取得不少成績(jī)，但存在問(wèn)題也較多，主要問(wèn)題是中藥的研究制劑純度不夠，粗制劑中雜質(zhì)多，對(duì)藥效、作用機(jī)理及臨床給藥途徑帶來(lái)很大的局限性。因此，純的單體藥物是今后開(kāi)發(fā)的主要方向。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于莽草酸的研究?jī)H局限于藥理作用的研究，尚未見(jiàn)有關(guān)莽草酸藥物制劑的報(bào)道。對(duì)莽草酸及其衍生物的藥理研究多集中在細(xì)胞毒及抗生方面，未見(jiàn)有關(guān)對(duì)血液系統(tǒng)作用的研究。另外，也未見(jiàn)關(guān)于莽草酸在鎮(zhèn)痛等其他藥理作用方面的報(bào)道。
本發(fā)明目的是提供一個(gè)具有良好的抗血栓形成及溶栓作用，且具有鎮(zhèn)痛作用的藥物制劑，該藥物以莽草酸(SA-1)及其衍生物三乙酰莽草酸(SA-2)為活性成分，該活性成分為資源豐富、容易提取、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于人工合成的新型藥物單體，且不良反應(yīng)小。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供莽草酸(SA-1)及其衍生物在制備抗血栓形成和鎮(zhèn)痛作用藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明藥物的藥效成分莽草酸及其衍生物的來(lái)源之一是由下述方法提取取八角屬植物的成熟果皮，粉碎，以甲醇為溶劑提取，濃縮，放置，過(guò)濾沉淀，石油醚處理，甲醇反復(fù)結(jié)晶即得莽草酸。
取莽草酸，加入醋酐，再滴加濃硫酸，放置，將反應(yīng)物加到冰水中搖拌，放置，上層水層以氯仿萃取，以此氯仿再溶解處理下層反應(yīng)物，水洗氯仿，減壓回收氯仿，即得莽草酸三乙酰化物。
本發(fā)明藥物含有有效量的莽草酸及其衍生物，所說(shuō)的莽草酸衍生物優(yōu)選三乙酰莽草酸。
本發(fā)明藥物含有1％-99％重量份的莽草酸及其衍生物，所說(shuō)的莽草酸衍生物優(yōu)選三乙酰莽草酸。
本發(fā)明藥物優(yōu)選含有10％-80％重量份的莽草酸及其衍生物，所說(shuō)的莽草酸衍生物優(yōu)選三乙酰莽草酸。
本發(fā)明藥物更優(yōu)選含有20％-60％重量份的莽草酸及其衍生物，所說(shuō)的莽草酸衍生物優(yōu)選三乙酰莽草酸。
本發(fā)明藥物最佳含有25％重量份的莽草酸及其衍生物，所說(shuō)的莽草酸衍生物優(yōu)選三乙酰莽草酸。
本發(fā)明藥物除含有有效量的莽草酸及其衍生物之外，還含有藥劑學(xué)領(lǐng)域中常用的藥物賦形劑，例如，溶劑、填充劑、調(diào)味劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、色素、增溶劑、稀釋劑、增稠劑等。
根據(jù)常規(guī)的制劑技術(shù)，本發(fā)明藥物可以制備成任何一種適合于臨床使用的藥物制劑，例如，丸劑、片劑、散劑、注射劑、口服液、膠囊劑、混懸劑、膏劑、顆粒劑、粉針劑、咀嚼劑等。
本發(fā)明藥物片劑的制備方法如下組分莽草酸25克糖粉 22克淀粉 43克10％淀粉漿適量硬脂酸鎂0.5克制成1000片制法將莽草酸、糖粉分別粉碎、過(guò)篩、混合均勻，加淀粉漿攪勻、加入淀粉漿的量以達(dá)到適合于制粒的程度為宜，用16目尼龍篩制粒，60℃干燥，加硬脂酸鎂混勻，壓片，每片含莽草酸25毫克。
本發(fā)明藥物注射劑的制備方法如下組分莽草酸25克氯化鈉9克注射用水加至1000毫升制法取注射用水800毫升，加入氯化鈉攪拌溶解，再加入莽草酸使之溶解，再加水至足量，攪拌，過(guò)濾，灌封，100℃流通蒸汽30分鐘滅菌，即得。
本發(fā)明藥物與現(xiàn)有抗血栓藥進(jìn)行比較，具有良好的抗血栓形成及溶栓作用，且具有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎等作用。并且其活性成分藥物單體資源豐富、容易提取、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于人工合或。莽草酸(SA-1)及其衍生物三乙酰莽草酸(SA-2)經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明具有良好抗血栓形成作用，其三乙酰基衍生物則可加強(qiáng)其作用，并又具有溶栓作用，是一種療效好且不良反應(yīng)小的治療血栓性疾病的新型藥物。
實(shí)驗(yàn)例1莽草酸抗血栓形成作用實(shí)驗(yàn)研究1.莽草酸對(duì)大鼠動(dòng)、靜脈旁路血栓的影響實(shí)驗(yàn)材料(1)動(dòng)物Wistar種雄性大鼠體重250g～350g中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)提供，合格證編號(hào)為(京動(dòng)字)第9201R018號(hào)。(2)受試藥莽草酸純品由本北京中醫(yī)藥大學(xué)藥化研究室郭亞健教授提供，干燥器內(nèi)保存。使用時(shí)用生理鹽水新鮮配制，用1NNaOH溶液調(diào)pH＝7，供靜脈注射用。(3)儀器LIBRORAEG-220型電子天平，日本SHMADEE公司產(chǎn)品。方法與結(jié)果取大鼠隨機(jī)分為9組，即對(duì)照組、莽草酸400mg/kg組、100mg/kg組、50mg/kg組、25mg/kg組，肝素140μ/只，川芎嗪50mg/kg組、25mg/kg組。腹腔注射戊巴比妥鈉50mg/kg麻醉，仰位固定，頸部手術(shù)分離右頸總動(dòng)脈及左頸外靜脈。取三段聚乙烯管(兩段分別長(zhǎng)10cm，內(nèi)徑1mm，中段長(zhǎng)8cm，內(nèi)徑2mm)，在中段中放入一根長(zhǎng)5cm的號(hào)絲線(預(yù)先稱重)、再連接兩段細(xì)管。從一端注入肝素生理鹽水溶液(50μ/ml)，充滿管腔，管的一端插入左頸外靜脈，另一端插入右頸總動(dòng)脈。手術(shù)完成后立即由股靜脈注射藥物(給藥組)和生理鹽水(對(duì)照組)，開(kāi)放血流，15分鐘后中斷血流，迅速取出絲線稱重，總重量減去線線重即為血栓重量，在60℃烤箱中烘1小時(shí)后稱重，減去絲線重即為血栓干重。按下列公式計(jì)算抑制率。
對(duì)照組血栓干(濕)重-給藥組血栓干(濕)重抑制率對(duì)照組血栓干(濕)重×100g表1莽草酸對(duì)大鼠動(dòng)靜脈旁路血栓的影響組別 劑量動(dòng)物數(shù) 血栓濕重抑制率血栓干重抑制率(mg/kg)(n) (mg) (mg) (mg) (％)對(duì)照組-1125.9±12.2 6.7±3.7 -莽草酸 400 109.1±4.0**65 2.8±1.5 58.2莽草酸 200 105.9±27***77 1.6±1.2 76.1莽草酸 100 106.2±3.8***76 1.8±1.2 73.1莽草酸 501012.5±8.1**52 2.4±1.8 64.2莽草酸 25108.6±3.3**67 1.8±1.3 73.1川芎嗪 501110.9±4.9***58 2.4±1.8 64.2川芎嗪 25128.6±2.3***67 1.8±1.1 73.1肝素 140μ/只 102.2±1.0***92 0.3±0.3 95.5**和***與對(duì)照組比較P＜0.01和P＜0.001表1結(jié)果顯示，靜脈注射莽草酸400mg/kg～25mg/kg，具有對(duì)抗動(dòng)-靜脈環(huán)路血栓形成作用，作用強(qiáng)度與川芎嗪類(lèi)似。但未見(jiàn)明顯而規(guī)律的量效關(guān)系。2.莽草酸對(duì)大鼠頸總動(dòng)脈血栓形成的影響實(shí)驗(yàn)材料(1)動(dòng)物Wistar種雄性大鼠體重250g～350g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所繁育場(chǎng)提供，合格證編號(hào)為(京動(dòng)字)第9209-R018號(hào)。(2)受試藥莽草酸純品由本校藥化教研室郭亞健教授提供，干燥器保存。使用時(shí)間生理鹽水新鮮配制，用1N NaOH溶液調(diào)pH＝7，供靜注。(3)儀器BT87-3型實(shí)驗(yàn)性體內(nèi)血栓形成測(cè)定儀，包頭醫(yī)學(xué)院研制。方法與結(jié)果大鼠隨機(jī)分成5組，腹腔注射巴比妥鈉50mg/kg麻醉。仰位固定于手術(shù)臺(tái)上，切開(kāi)頸部皮膚，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈3cm，將BT877-3型實(shí)驗(yàn)性血栓形成測(cè)定儀的刺激電極安放在動(dòng)脈近心端，溫度傳感電極安放在遠(yuǎn)心端，兩電極間距2.5cm。將電極固定于手術(shù)臺(tái)架上、手術(shù)完成后給藥組分別于股靜脈注射莽草酸溶液400mg/kg、200mg/kg、100mg/kg，肝素組給1％肝素溶液0.1ml/只，以照組給等容量生理鹽水。給藥后開(kāi)動(dòng)血栓形成儀開(kāi)關(guān)，給予1.5mν直流電刺激7分鐘，以損傷內(nèi)皮細(xì)胞、10分鐘后溫度指示針調(diào)零、隨著腔內(nèi)血栓的形成，動(dòng)脈遠(yuǎn)心端溫度突降，儀器報(bào)警，顯示動(dòng)脈阻塞時(shí)間OT(occlusion time)，結(jié)果見(jiàn)表2表2莽草酸靜脈給藥對(duì)大鼠頸總動(dòng)脈血栓形成的影響組別 劑量動(dòng)物教 血栓形成時(shí)間(mg/kg) (只) OT(X±SD)對(duì)照組等容量 10 966.1±125.9莽草酸組400 101432.2±147.2***莽草酸組200 101260.6±190.3***莽草酸組100 101362.8±127.9***肝素組140U/只101598.8±271.2***注***與對(duì)照組比較P＜0.001
結(jié)果表明和對(duì)照組相比，莽草酸400mg/kg組、200mg/kg組、100mg/kg組都顯著延長(zhǎng)了血栓形成時(shí)間(P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001)，作用和肝素組相似者，二者相比組間無(wú)顯著差異。3.莽草酸對(duì)大鼠下腔靜脈血栓的影響(1)動(dòng)物Wistar種雄性大鼠，體重300～350g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)提供，合格證編號(hào)為(京動(dòng)字)第9209-R018號(hào)。(2)受試藥和其他藥品莽草酸純品由本校藥化研究室郭亞健教授提供，使用時(shí)用生理鹽水新鮮配制，用1N NaOH溶液調(diào)pH＝7，供靜注用，用1％ CMC(羧甲基纖維素鈉)混懸后供灌胃用；肝素每mg效價(jià)為140U，批號(hào)930412，中國(guó)醫(yī)藥公司北京采購(gòu)供應(yīng)站產(chǎn)品。(3)儀器DF206電熱鼓風(fēng)干燥箱，北京京通儀器廠產(chǎn)品。方法與結(jié)果①靜脈注射給藥對(duì)大鼠結(jié)扎下腔靜脈血栓形成[1]作用。
取大鼠隨機(jī)分成5組，腹腔注射戊巴比妥鈉溶液50mg/kg麻醉。仰位固定，開(kāi)腹分離下腔靜脈。由股靜脈注射給藥，莽草酸組分別給莽草酸溶液400mg/kg、200mg/kg、100mg/kg，肝素組給0.1％肝素0.1ml/只，對(duì)照組給等容量生理鹽水。給藥后在下腔靜脈右腎靜脈分支處下方結(jié)扎下腔靜脈、用一根5號(hào)絲線將腔靜脈扎緊。縫合腹壁，6小時(shí)后重新開(kāi)腹，在扎線處下方2cm處夾閉血管，剖開(kāi)管腔，取出血栓，稱濕重，然后在60℃烤箱中烤1小時(shí)后稱干重，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3莽草酸靜注對(duì)大鼠結(jié)扎下腔靜脈血栓形成的影響組別 劑量 動(dòng)物數(shù) 血栓濕重(X±SD)血栓干重(X±SD)(mg/kg) (只)(mg)(mg)對(duì)照組 等容量 8 3.02±8.0 10.0±3.9莽草酸組 400 8 33.9±22.0 11.1±7.0莽草酸組 200 8 10.6±6.6***2.6±1.7***莽草酸組 100 8 19.4±9.7*5.6±2.8*肝素組 140U/只 8 1.8±1.2*0±0.5*注***P＜0.001*P＜0.05
結(jié)果表明與對(duì)照組相比，莽草酸200mg/kg組顯著的降低了血栓干濕重(P＜0.001)，莽草酸100mg/kg組作用明顯(P＜0.05)。莽草酸400mg/kg組作用不明顯。②口服連續(xù)給藥對(duì)大鼠結(jié)扎下腔靜脈血栓形成的影響取大鼠隨機(jī)分為4組，莽草酸組每天灌胃一次莽草酸1％CMC溶液400mg/kg、200mg/kg；阿斯匹林組灌胃阿斯匹林1％cmc溶液30mg/kg。對(duì)照組給等容量1％CMC。連續(xù)給藥3天，末次給藥60分鐘手術(shù)。觀察結(jié)扎下腔靜脈血栓形成的影響、方法見(jiàn)本模型靜脈給藥部分，結(jié)果見(jiàn)表4。表4 口服莽草酸對(duì)大鼠結(jié)扎下腔靜脈血栓形成的影響(連續(xù)給藥)組別 劑量動(dòng)物數(shù) 血栓濕重 血栓干重(mg/kg)(只) (mg) (mg)對(duì)照組 100520.4±20.57.4±7.8阿斯匹林組30645.7±40.015.1±12.7莽草酸組 40049.5±6.2**2.8±1.7**莽草酸組 200532.0±22.818.0±19.8注**P＜0.05結(jié)果表明莽草酸連續(xù)口服400mg/kg組有抑制結(jié)扎下腔靜脈血栓形成作用(P＜0.05)，莽草酸口服200mg/kg組及阿斯匹林組作用不明顯。4.莽草酸對(duì)小鼠肺栓塞模型的影響實(shí)驗(yàn)材料(1)動(dòng)物昆明種雄性小鼠體重25～30g，由北京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供應(yīng)部提供，合格證編號(hào)(京動(dòng)字)第8806M038。(2)藥品受試藥莽草酸純品由本校藥化研究室郭亞健教授提供，使用時(shí)用生理鹽水新鮮配制，用1N NaOH溶液pH＝7，供靜永主射用。ADP凝血酶為Sigma公司產(chǎn)品；鹽酸腎上腺素為市售。方法與結(jié)果取雄性小鼠50只，體重25～30g隨機(jī)分成5組。新鮮配凝血混合液、將凝血酶5mg溶入5ml生理鹽水中；將ADP1.74mg溶入2.5ml生理鹽水中；再取0.1％腎上腺素0.125ml。將三種溶液混合。取小鼠分別于尾靜脈注射給藥，莽草酸組給莽草酸溶液200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg。對(duì)照組給等容量生理鹽水。給上述藥物1分鐘后在每只小鼠尾靜脈再注射凝血酶混合液0.1ml/10g。記錄小鼠死亡時(shí)間，死亡數(shù)，計(jì)算死亡率，結(jié)果見(jiàn)表5。
表5莽草酸靜脈給藥對(duì)凝血酶誘發(fā)小鼠急性肺栓塞的影響組別 劑量 動(dòng)物數(shù) 死亡數(shù) 死亡率 死亡時(shí)間(X±SD)(mg/kg) (只)(只)(％) (S)對(duì)照組 等容量10 10 100 299.8±116.42莽草酸組 10 10 9 90 313.0±238.08莽草酸組 50 10 5 50 623.1±361.93 △莽草酸組 100 10 8 80 377.1±319.31莽草酸組 200 10 4 40 663.9±313.32△△注經(jīng)卡方檢驗(yàn)有意義△，△△和對(duì)照組相比P＜0.01結(jié)果顯示對(duì)照組小鼠引起肺栓塞，死亡率為100％，靜注莽草酸200mg/kg組和50mg/kg組顯著降低了死亡率。二者死亡率分別為40％、50％并且明顯的延長(zhǎng)死亡時(shí)間(P＜0.01，P＜0.05)。莽草酸100mg/lg，10mg/kg組作用不明顯。5.莽草酸對(duì)凝血時(shí)間的影響實(shí)驗(yàn)材料(1)動(dòng)物昆明種雄性小鼠，體重25～30g，由北京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供應(yīng)部提供，合格證編號(hào)(京動(dòng)字)第8806M038。(2)藥品受試藥莽草酸純品由本校藥化研究室郭亞健教授提供、使用時(shí)用0.2N NaOH調(diào)pH后加適量生理鹽水新鮮配制。方法與結(jié)果1.莽草酸肌注對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響(玻片法)取雄性小鼠48只，隨機(jī)分成4組，給藥組分別注射肌肉注射莽草酸溶液200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、對(duì)照組給等容量生理鹽水。30分鐘后，用于術(shù)在距小鼠尾尖1cm處迅速剪斷，擠一滴血在干凈的載玻片上，血滴直徑約5mm，并立即用秒表計(jì)時(shí)。2分鐘后每隔30秒用清潔大頭針自血滴邊緣向里輕輕撥動(dòng)一次，觀察有無(wú)血絲生成，有血絲挑起時(shí)即為凝血時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表6，
表6莽草酸肌肉注射對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響(玻片法)組別 劑量動(dòng)物數(shù) 凝血時(shí)間(mg/kg)(只) (X±SD)對(duì)照組等容量12 255±60.7莽草酸組200 12 257±71.0莽草酸組100 12 385±62.4***莽草酸組50 12 360±15.3***注***P＜0.001結(jié)果顯示和對(duì)照組相比，莽草酸肌注100mg/kg組、50mg/kg組顯著延長(zhǎng)凝血時(shí)間(P＜0.001，P＜0.001)。200mg/kg組作用不明顯。2.莽草酸肌注對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響(毛細(xì)管法)取雄性小鼠80只，體重25～30g、隨機(jī)分為4組，給藥組分別肌注莽草酸溶液100mg/kg、50mg/kg，川芎嗪組肌注川芎溶液100mg/kg。對(duì)照組給等量生理鹽水。30分鐘后取一根毛細(xì)玻管(長(zhǎng)10cm，內(nèi)徑1mm)，插入小鼠內(nèi)眥球后靜脈叢，深4～5mm自血液注滿管腔后開(kāi)始計(jì)時(shí)，取出毛血玻管，水平放置、2分鐘后每隔30秒折斷毛細(xì)管兩端0.5cm，并緩慢拉開(kāi)，觀察是否有凝血絲出現(xiàn)，有凝血絲出現(xiàn)時(shí)即為凝血時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表7。
表7莽草酸肌肉注射對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響(毛細(xì)玻管法)組別 劑量動(dòng)物數(shù)凝血時(shí)間(mg/kg) (只) (X±SD)對(duì)照組等容量 20199.5±38.04莽草酸組 1000 20244.5±46.98**莽草酸組 50 20240.0±38.93**川芎嗪組100 20247.5±51.39**注**P＜0.01結(jié)果表明和對(duì)照組相比，莽草酸100mg/kg組延長(zhǎng)凝血時(shí)間作用顯著(P＜0.01，p＜0.001)，作用和川芎嗪相似，二者相比組間無(wú)顯著差異。3.莽草酸對(duì)凝血時(shí)間的影響量效關(guān)系觀察實(shí)驗(yàn)材料(1)動(dòng)物昆明種小鼠，體重18～22g，由北京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供應(yīng)部提供，合格證編號(hào)(京動(dòng)字)第8806M038。(2)受試藥莽草酸純品由本校藥化教研室郭亞健教授提供，每日注射前現(xiàn)配現(xiàn)用，溶液用0.5N NaOH調(diào)pH至6.5～7.0。方法與結(jié)果小鼠80只，按體重隨機(jī)分為4組莽草酸8mg/kg、40mg/kg、200mg/kg(劑量比為1∶5∶25)和正常對(duì)照組，給藥組每日腹腔注射給藥一次，對(duì)照組給予等容量的生理鹽水，連續(xù)18天，分別于給藥第4天、第8天、第11天、第15天和第18天時(shí)，用毛細(xì)管從小鼠眼球靜脈叢取血，每隔15秒折斷毛細(xì)管一次，檢查有無(wú)血液凝固出現(xiàn)，記錄取血至凝血時(shí)間，并進(jìn)行組間統(tǒng)計(jì)。結(jié)果見(jiàn)表8。
表8莽草酸對(duì)小鼠凝血時(shí)間量效關(guān)系觀察組別 劑量 凝血時(shí)間(S，X±SD)(mg/kg)給藥4天 8天 11天 15天 18天對(duì)照組 - 98.8±15.1 101.2±40.5 92.6±37.4 103.1±85 103.1±19.9莽草酸 8 113.5±26.4 90.2±31.4 75.1±27.4 79.2±25.5 80.0±27.0莽草酸40 158.3±19.3 121.5±34.1 144.9±46.2 161.6±21.1279.5±84.0莽草酸 200 177.0±76.1 126.8±32.8 104.9±27.2 139.4±33.4216.3±42.0表8結(jié)果表明，莽草酸8mg/kg，對(duì)凝血時(shí)間無(wú)明顯影響。40mg/kg從給藥4天至第18天，均使小鼠凝血時(shí)間延長(zhǎng)，作用相對(duì)穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)隨用藥天數(shù)增加而作用增強(qiáng)的明顯趨勢(shì)，200mg/kg劑量組作用并不強(qiáng)于40mg/kg，因而未見(jiàn)明顯量效關(guān)系，該結(jié)果有待進(jìn)一步重復(fù)論證。小結(jié)莽草酸有抗血栓形成作用，在劑量25mg/kg～400mg/kg的劑量范圍內(nèi)靜脈注射，可減輕大鼠動(dòng)、靜脈環(huán)路血栓的濕重、干重、抑制率在52％～77％之間，也抑制靜脈血栓形成，減輕結(jié)扎下腔靜脈所形成的血栓的干重和濕重。莽草酸50mg/kg～200mg/kg靜注可對(duì)抗凝血酶、ADP和腎上腺素混合液所致的急性小鼠肺栓塞、降低死亡率、延長(zhǎng)死亡時(shí)間。莽草酸50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg肌注可使小鼠凝血時(shí)間延長(zhǎng)，但未見(jiàn)明顯量效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)例2 莽草酸鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)研究1.莽草酸鎮(zhèn)痛作用觀察(1)小鼠熱板法實(shí)驗(yàn)材料I.動(dòng)物昆明種小鼠雌性體重18～22g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)提供，合格證號(hào)(京動(dòng)字)M139290號(hào)。II.受試藥莽草酸由本校藥化教研室郭亞健教授提供，使用用生理鹽水配制，并用0.5N NaOH調(diào)pH至7.0，供肌注用；延胡索乙素注射液，廣西飲州地區(qū)制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)9401001。III.儀器熱板法測(cè)痛閾裝置(小型三用水箱，北京西城區(qū)醫(yī)療器械廠；鉛盒、秒表、溫度計(jì))。方法和結(jié)果A.將小鼠置于55°I0.5°恒溫水浴熱板上，記錄添后足的潛伏期為痛閾反應(yīng)時(shí)間，大于30″的棄去不用、取痛閾合格小鼠60只，稱重后隨機(jī)分為5組，生理鹽水對(duì)照組，莽草酸50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg組，陽(yáng)性對(duì)照藥延胡索乙素15mg/kg組，給藥途徑采用肌肉注射，容量為0.1ml/20g，并于給藥前、給藥后60’、120’、180’、240’、360’痛閾時(shí)間，與對(duì)照組進(jìn)行組間t檢驗(yàn)，與給藥前比較有否顯著性差異，結(jié)果見(jiàn)表9。
表9莽草酸對(duì)小鼠熱板法致痛的影響組別 劑量動(dòng)物數(shù) 給藥前 痛閾時(shí)間(X±SD)(mg/kg) (只) 給藥后60’ 120’ 180’240’ 360’生理鹽水 200 12 16.60±2.12 15.79±4.78 20.10±6.00 21.61±8.2220.27±5.57 20.25±5.47莽草酸 200 12 17.27±5.14 33.98±18.26**39.47±20.04**31.72±13.98*43.8±32.52*29.82±12.70*莽草酸 100 12 20.18±4.39 21.65±8.34*35.33±23.29*20.12±5.0540.96±28.68*26.80±11.09莽草酸 50 12 16.25±3.85 23.25±5.64**27.32±9.11△△△ 28.50±16.54△ 24.73±6.13△△△ 21.02±10.12延胡索乙素 15 12 18.46±3.88 31.38±11.30***36.97±14.13 34.48±21.15 34.10±19.14 30.12±16.12***，**和*與對(duì)照組比較P＜0.001，P＜0.01和P＜0.05△△△，△△和△與給藥前比較P＜0.001，P＜0.01和P＜0.05B.取葡萄閾合格小鼠60只，分組及給藥方法同A，于給藥后15’、30’、60’、120’和180’測(cè)小鼠痛閾時(shí)間，統(tǒng)計(jì)給藥組與對(duì)照組之間，給藥后與給藥前有否顯著差異。結(jié)果見(jiàn)表10。
表10莽草酸對(duì)小鼠熱板法致痛的影響組別 劑量 動(dòng)物數(shù) 給藥前 痛閾時(shí)間(X±SD)(mg/kg)(只) 給藥后15’ 30’60’120’ 180’生理鹽水 200 12 16.58±4.2713.70±3.63 15.56±5.49 15.66±5.9217.00±7.18 16.88±7.37莽草酸 200 11 14.47±2.8317.07±6.33 13.87±3.53 20.13±740△ 19.82±4.21△△△*29.73±17.61*莽草酸 100 12 16.577±3.99 17.31±752 17.25±5.90 21.81±5.20△*26.27±10.5219.37±5.84莽草酸 50 12 15.40±2.8318.89±7.13 18.10±6.25 25.68±9.17△△**29.51±14.52△△**29.68±12.64△△△**延胡索乙素 60 12 19.14±3.8040.55±16.56***43.82±15.88***46.3±16.99***34.81±19.51*32.70±18.74*備注***，**和*與生埋鹽水比較P＜0.001，P＜0.01和P＜0.05△△△，△△和△與給藥前比較P＜0.001，P＜0.01和P＜0.05熱板法實(shí)驗(yàn)證明，莽草酸50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg均有鎮(zhèn)痛作用，作用明顯時(shí)間為1h，司持續(xù)4～6h。作用起效時(shí)間慢于延胡索乙素，但持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于延胡索乙素。C.口服給藥莽草酸對(duì)小鼠熱板法的作用取小鼠70只，隨機(jī)分為7組(見(jiàn)表11)灌胃給予不同劑量的莽草酸式阿斯匹林給藥后1h、2h、3h、4h時(shí)測(cè)痛閾，結(jié)果見(jiàn)表11。
表11莽草酸對(duì)小鼠熱板法致痛的影響(X±SD)藥物 動(dòng)物 給藥前小鼠 給藥后不同時(shí)間小鼠痛(S)及劑量 數(shù)痛閾(S)1h2h 3h 4h對(duì)照組 10 12.3±2.113.9±7.6 14.8±7.3 20.5±7.9 15.5±9.5莽草酸0.6g/kg組 10 15.0±2.841.4±17.1△△**23.9±7.7△△*20.6±9.1△△ 17.1±5.0莽草酸0.4g/kg組 10 14.6±3.319.4±7.3 18.7±7.4 31.6±9.5**22.3±9.5△莽草酸0.2g/kg組 10 12.6±3.915.2±4.2 20.2±8.4△△ 24.7±11.9△△ 27.8±9.3△△莽草酸0.1g/kg組 10 16.1±2.916.3±4.4 14.7±4.1 18.6±5.2 21.8±8.3阿司匹林0.4g/kg組 10 11.0±2.814.0±4.4 20.1±10.9△14.5±5.2 20.0±10.1△阿司匹林0.2g/kg組 10 16.1±3.720.5±4.8△*18.9±3.0**26.0±11.1 28.7±7.7△△**注與對(duì)照組相比*P＜0.05，**P＜0.01與給藥前相比△P＜0.05△△P＜0.01結(jié)果表明莽草酸口服0.6g/kg、0.4g/kg、0.2g/kg有一定鎮(zhèn)痛作用，從劑量看作用所需劑量比肌注要大。(2)小鼠醋酸扭體法實(shí)驗(yàn)材料I.動(dòng)物昆明種小鼠雌雄各半，體重18～22g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)提供，合格證號(hào)(京動(dòng)字)N139290號(hào)。II.藥品莽草酸純品由本校藥化教研室郭亞健教授提供，現(xiàn)用現(xiàn)配，溶于生理鹽水中，用0.5N NaOH調(diào)pH＝7，作為肌注用；冰醋酸為分析純，北京化工廠產(chǎn)品；延胡索乙素注射液，廣西柳州地區(qū)制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)9401001。實(shí)驗(yàn)結(jié)果a.取小鼠100只、雌雄各半，稱重后隨機(jī)分為5組；生理鹽水組、莽草酸200g/kg、100g/kg、80g/kg組，延胡乙素15mg/kg。各組按劑量肌注給藥，1h后腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1mg/10g，記錄0’～10’、10’-20’時(shí)間內(nèi)小鼠扭體次數(shù)，并進(jìn)行組間顯著性比較，結(jié)果見(jiàn)表12。
表12結(jié)果表明，肌注莽草酸200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg均能減少小鼠扭體次數(shù)，其中200mg/kg和50mg/kg劑量作用非常顯著，延胡索乙素15mg/kg也有類(lèi)似作用。b.取小鼠86只，雌雄各半，按表12分組，并灌胃給藥，其余方法同實(shí)驗(yàn)a.結(jié)果見(jiàn)表13表13結(jié)果表明，小鼠口服給予莽草酸0.6mg/kg、0.4mg/kg、0.2mg/kg和0.1mg/kg對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)有明顯對(duì)抗作用，說(shuō)明鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，與阿斯匹林0.2mg/kg，氯唑沙宗片0.2g/kg的作用相似。
表12莽草酸對(duì)小鼠醋酸致痛的影響組別劑量動(dòng)物數(shù) 相體次數(shù)(X±SD)mg/kg(只) 0’～10’ 10’～20’生理鹽水 200 1928.57±13.8632.78±10.80莽草酸 200 2016.10±8.35**21.25±10.72**莽草酸 100 2124.00±11.9027.19±12.37莽草酸50 1918.52±7.13**21.94±10.54**延胡索乙素15 1915.21±12.0015.21±11.67***備注，和與生理鹽水比較P＜0.001，P＜0.01和P＜0.605
表13莽草酸對(duì)醋酸致小鼠扭體的影響(X±SD)藥物 動(dòng)物 扭體反應(yīng)給醋酸后不同時(shí)間小鼠扭體次數(shù)及劑量 數(shù) 潛伏期 0～10min 10～20min對(duì)照組 18 298.3±143.7 19.9±13.5 28.7±9.6莽草酸0.6/kg組10 586.0±310.2 7.2±8.19.0±7.1莽草酸0.4g/kg組 10 394.3±92.8*5.9±3.6**9.7±3.9**莽草酸0.2g/kg組 10 584.9±385.9*6.9±9.0*9.0±9.1**莽草酸0.1g/kg組 10 671.2±391.4**3.9±8.7*7.5±7.4**阿司匹林片0.1g/kg組 10 338.6±98.1 5.6±2.8**10.3±.3**氯唑沙宗片0.2g/kg組 18 369.7±172.9 7.4±6.0**12.1±2.3**注與對(duì)照組相比*P＜0.05，**P＜0.01(3)大鼠光輻射熱甩尾法實(shí)驗(yàn)材料I.動(dòng)物Wistar種，雄性，體重150～220g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)提供，合格證編號(hào)為(京動(dòng)字)第9209-R018號(hào)。II.受試藥莽草酸由本校藥化教研室郭亞健教授提供，用生理鹽水配制，并用0.5N NaOH調(diào)pH至70，供肌注，延胡索乙素注射液，廣西飲州地區(qū)制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)9401001。III.儀器熱輻射測(cè)定痛閾裝置，由本校儀器維修室自制，本教研室監(jiān)制。實(shí)驗(yàn)方法a.取雄性大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每只大鼠在其尾部外1/3處先以75％酒精擦去皮脂，抹上炭索墨水，以18V穩(wěn)壓電流下的鹵燈通過(guò)聚焦后照射在大鼠尾部涂黑處，記錄甩尾潛伏期，小于30＂為合格，測(cè)其基礎(chǔ)閾值后，各組小鼠分別肌肉注射生理鹽水、莽草酸200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg延胡索乙素15mg/kg。分別于給藥后30’、60’、120’和180’測(cè)定大鼠甩尾潛伏期，并進(jìn)行組間比較。結(jié)果見(jiàn)表14。b.取雄性大鼠60只，隨機(jī)分為6組(見(jiàn)表15)口服給藥各劑量外，給藥后1h、2h、3h、5h時(shí)測(cè)定痛閾反應(yīng)，方法同實(shí)驗(yàn)a結(jié)果見(jiàn)表15。
表14莽草酸對(duì)大鼠光輻射致痛的影響組別 劑量 動(dòng)物數(shù) 給藥前 痛閾時(shí)間(X±SD)(mg/kg) (只) 給藥后30’60’ 120’180’生理鹽水 200 10 6.81±2.44 3.40±0.983.88±1.5 23.63±1.972.57±0.58莽草酸 200 10 7.49±3.08 8.99±5.02**10.49±4.2 39.26±6.44*8.28±4.70**莽草酸 100 10 6.82±1.89 4.89±2.037.9±4.10 6.27±4.00 4.50±1.62**莽草酸 50 10 6.69±2.19 8.11±3.00***7.28±3.09**8.69±4.89**5.92±4.32*延胡索乙素 15 10 6.67±3.21 6.69±8.60***15.29±6.20***5.51±2.25 3.70±2.65備注***，**和*與生理鹽水比較P＜0.001，P＜0.01和P＜0.05表14結(jié)果表明生理鹽水對(duì)照組大鼠多次輻射致痛后，對(duì)痛反應(yīng)敏感，甩尾時(shí)間在2.57秒～3.88秒之間，肌注莽草酸200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg，均有鎮(zhèn)痛作用，與同時(shí)間生理鹽水組比較有顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01和P＜0.001)。作用強(qiáng)度弱于延胡索乙素，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。
表15莽草酸對(duì)大鼠輻射刺激甩尾反應(yīng)的影響(X±SD)藥物 動(dòng)物 給藥前小鼠 給藥后不同時(shí)間小鼠痛(S)及劑量數(shù) 痛閾(S) 1h2h 3h 4h對(duì)照組10 7.6±24 62±3.7 5.6±26 7.8±4.4 9.1±6.8莽草酸0.4g/kg組 10 8.5±3.015.4±5.0△△**15.6±5.1△△**10.0±4.6 7.7±5.1莽草酸0.2g/kg組 10 7.5±2.913 5±5.0△△**8.2±5.8 10.7±6.2 8.8±6.8莽草酸0.1g/kg組 10 7.2±3.68.5±4.1 7.7±4.6 8.7±4. 6 5.9±4.9阿司匹林0.4g/kg組 10 7.5±2.812.6±5.6△△**13.4±5.2△△**12.9±5.3△ 5.5±2.1阿司四林02g/kg組 18 6.4±3.419.0±3.3△**15.3±5.1△△**12.3±6.3△*8.3±6.6注與對(duì)照組相比*P＜0.05，**P＜0.01與給藥前相比△P＜0.05△△P＜0.01表15結(jié)果證明莽草酸口服給藥0.4mg/kg、0.2mg/kg、0.1mg/kg均可使痛閾反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，其中0.4mg/kg和0.2mg/kg劑量組與對(duì)照組比較，具有顯著性差異。作用與阿斯匹林，氯唑沙宗片相似，組間無(wú)顯著性差異。小結(jié)小鼠熱板法、小鼠醋酸扭體法、大鼠輻射熱致痛法證明，莽草酸50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg肌肉注射和口服給藥具有明顯鎮(zhèn)痛作用，作用時(shí)間可維持6小時(shí)以上，作用強(qiáng)度與阿斯匹林、氯唑沙宗片相似，注射給藥作用弱于胡索乙素，但作用時(shí)間長(zhǎng)于延胡索乙素。2.莽草酸鎮(zhèn)痛特點(diǎn)研究實(shí)驗(yàn)材料I.動(dòng)物Wistar種雄性大鼠，體重180～220g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)提供，合格證編號(hào)為(京動(dòng)字)第9209-R018號(hào)；昆明種雄性小鼠，體重18～22g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究所繁育場(chǎng)提供，合格證號(hào)(京動(dòng)字)M139290號(hào)。II.藥品受試藥莽草酸由本校藥化教研室郭亞健教授提供，用生理鹽水配制，0.5N NaOH調(diào)pH至7.0供肌注用；戊巴比妥鈉，中國(guó)醫(yī)藥公司北京采購(gòu)站進(jìn)口分裝；醋酸潑尼松片天津力生制藥廠產(chǎn)品，批號(hào)940806；啤酒酵母北京啤酒廠生產(chǎn)；安痛定大同市惠達(dá)制藥廠產(chǎn)品，批號(hào)921229。III.儀器MK-ANIMEX小鼠自主活動(dòng)儀，日本產(chǎn)。方法與結(jié)果(1)莽草酸與戊巴比妥鈉的協(xié)同試驗(yàn)；取雄性小鼠40只，隨機(jī)分成4組(見(jiàn)表16)，各組按劑量肌肉注射，5’后腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg，以翻正反射消失與重現(xiàn)之間的時(shí)間為睡眠時(shí)間，觀察組間有否差異性。見(jiàn)表16。
表16莽草酸對(duì)戊巴比妥鈉催眠的影響組別劑量 動(dòng)物數(shù) 翻正反射消失數(shù)睡眠時(shí)間(X+S)mg/kg (只) (只) (分)生理鹽水+戊 20010 733.43+18.04莽草酸+戊20010 841.75±28.27莽草酸+戊10010 826.63±11.07莽草酸+戊50 10 745.43±3.68
上述結(jié)果表明，莽草酸對(duì)戊巴比妥鈉的催眼作用無(wú)明顯的協(xié)同或拮抗作用。(2)莽草酸對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響取小鼠110只，雌雄各半、隨機(jī)分為5組、分別肌注生理鹽水，莽草酸200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg延胡索乙素15mg/kg，于給藥后60’、180’、360’小鼠自主活動(dòng)儀中觀察6’內(nèi)小鼠自主活動(dòng)情況，結(jié)果見(jiàn)表17表17莽草酸對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響組別劑量 動(dòng)物數(shù) 自主活動(dòng)次數(shù)(6’)(X+S)(mg/kg) (只) 1h 3h 6h生理鹽水 200 22741.50±144.60559.36±167.09592.00±119.07莽草酸 200 22743.36±126 89551.00±173.47529.32±160.87莽草酸 100 22786.41±58.75 594.23±130.47586.91±78.40莽草酸50 22733.73±54.66 581.86±145.26524.95±169.85延胡索乙素15 22618.00±151.52528.23±117.83586.91±103.84上述結(jié)果表明，肌注莽草酸200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg與生理鹽水組比較，小鼠自主活動(dòng)次數(shù)無(wú)明顯差異，而給延胡索乙素組在60’時(shí)能明顯地減少小鼠活動(dòng)，且數(shù)值與生理鹽水組比較存在顯著性差異，180’時(shí)恢復(fù)正常，說(shuō)明肌注莽草酸對(duì)中樞無(wú)抑制或興奮作用。(3)莽草酸解熱作用觀察——對(duì)啤酵母法致發(fā)熱大鼠的影響取雄性大小50只，按體重，隨機(jī)分5組，測(cè)過(guò)正常測(cè)溫后背部皮下注射10％啤酒酵母的生理鹽水混懸液，5h后測(cè)肛溫，升高1℃左右，肌注生理鹽水，莽草酸200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg及腹腔注射陽(yáng)性對(duì)照藥安痛定0.15mg/100g，于給藥后1h、2h、3h、5h測(cè)肛溫，統(tǒng)計(jì)組間顯著性差異，結(jié)果見(jiàn)表18。
表18莽草酸對(duì)啤酒酵母致大鼠體溫升高的影響組別 劑量 動(dòng)物數(shù) 基礎(chǔ) 給藥后體溫(X+S)(mg/kg) (只) 體溫 給藥前1h 2h 3h 5h生理鹽水 200 1037.10±0.61 38.32±0.61 39.28±0.24 38.31±0.5238.07±0.48 37.34±0.62莽草酸 200 1037.23±0.59 38.40±0.67 38.26±1.02**37.56±0.67*37.47±0.41 37.1±0.71莽草酸 100 1037.02±0.63 38.44±0.52 37.22±1.01***37.83±0.6237.40±0.43 36.88±0.69莽草酸 50 1037.16±0.73 38.17±0.63 37.95±0.96***37.58±0.78*37.92±0.54 37.16±0.59安痛定 105 1037.10±0.61 38.72±0.63 36.45±0.85***36.71±0.83***37.02±0.61 37.10±0.69備注***，**和*與生理鹽水組比較P＜0.001，P＜0.001和P＜0.05
上述結(jié)果表明，肌注莽草酸的三個(gè)劑量組在1h、2h、3h均能明顯地降低啤酒酵母所致的大鼠體溫升高，其中陽(yáng)性對(duì)照安定給藥1h作用明顯，2h、3h時(shí)體溫持續(xù)回升，而給藥組的體溫則繼續(xù)下降，說(shuō)明肌注莽草酸對(duì)啤酒酵母所致的大鼠發(fā)熱有解熱作用。(4)莽草酸抗炎作用觀察——對(duì)角叉菜膠致大鼠足腫脹的影響取雄性大鼠50只，體重180～2200g，隨機(jī)分為5組，肌注生理鹽水，莽草酸200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg，口服給陽(yáng)性對(duì)照藥強(qiáng)的松的CMC-Na混懸液40mg/kg，1h后左后足部皮下注射1％角叉菜膠0.01mg/kg，測(cè)定給角叉菜膠后60’、180’、300’、360’大鼠足趾部周長(zhǎng)，計(jì)算腫脹度，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表19。
表19莽草酸對(duì)角菜膠大鼠足腫脹的影響組別 劑量給藥動(dòng)物數(shù) 足腫脹度(X±S)mg/Kg方式 (只) 1h 3h 5h6h生理鹽水 200 肌注 10 0.355±0.1160.671±0.1600.0945±0.239 0.855±0.202莽草酸200 肌注 10 0.180±0.063**0.565±0.1180.770±0.230.855±0.176莽草酸100 肌注 10 0.280±0.1490.778±0.2390.785±0.207 0.85±0.211莽草酸50 肌注 10 0.165±0.136**0.565±0.164*0.705±0.248*0.85±0.169強(qiáng)的松40 口服 10 0.165±0.120**0.300±0.150***0.595±0286**0.575±0.278**備注***，**和*與生理鹽水組比較P＜0.001、P＜0.01、P＜0.05表18結(jié)果表明，肌注莽草酸200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg對(duì)角叉菜膠所致大鼠急性炎性足腫脹有對(duì)一定抗作用，在給藥1h時(shí)200mg/kg、50mg/kg作用較顯著。小結(jié)莽草酸鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)研究結(jié)果說(shuō)明，在鎮(zhèn)痛的劑量范圍內(nèi)，無(wú)中樞抑制作用，有一定解熱作用和抗炎作用。
實(shí)施例1莽草酸25克糖粉 22克淀粉 43克10％淀粉漿適量硬脂酸鎂0.5克制成1000片將莽草酸、糖粉分別粉碎、過(guò)篩、混合均勻，加淀粉漿攪勻，加入淀粉漿的量以達(dá)到適合于制粒的程度為宜，用16目尼龍篩制粒，60℃干燥，加硬脂酸鎂混勻，壓片，每片含莽草酸25毫克。
實(shí)施例2莽草酸25克氯化鈉9克注射用水加至1000毫升取注射用水800毫升，加入氯化鈉攪拌溶解，再加入莽草酸使之溶解，再加水至足量，攪拌，過(guò)濾，灌封，100℃流通蒸汽30分鐘滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種抗血栓和鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于該藥物含有1％-99％重量份的莽草酸及其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說(shuō)的抗血栓和鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于該藥物含有10％-80％重量份的莽草酸及其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所說(shuō)的抗血栓和鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于該藥物含有20％-60％重量份的莽草酸及其衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所說(shuō)的抗血栓和鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于該藥物含有25％重量份的莽草酸及其衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一權(quán)利要求所說(shuō)的抗血栓和鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于所述的莽草酸衍生物是三乙酰莽草酸。
6.莽草酸及其衍生物在制備具有抗血栓形成作用的藥物中的應(yīng)用。
7.莽草酸及其衍生物在制備具有鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求6或7所說(shuō)的莽草酸及其衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述的莽草酸衍生物是三乙酰莽草酸。
9.三乙酰莽草酸在制備對(duì)抗血栓形成和鎮(zhèn)痛作用具有加強(qiáng)作用的藥物中的應(yīng)用。
10.三乙酰莽草酸在制備具有溶解血栓作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及以莽草酸及其衍生物為活性成分的藥物制劑。本發(fā)明還涉及莽草酸及其衍生物的藥物新用途，具體講是莽草酸以及莽草酸三乙酰衍生物(SA-2)在制備具有抗血栓形成和鎮(zhèn)痛作用藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P7/02GK1163104SQ9710044
公開(kāi)日1997年10月29日 申請(qǐng)日期1997年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月3日
發(fā)明者牛建昭, 孫建寧, 郭亞健, 徐秋萍, 楊春澍 申請(qǐng)人:北京中醫(yī)藥大學(xué)