專利名稱：新噁嗪類化合物及其用途的制作方法
新噁嗪類化合物及其用途
本申請是沈陽藥科大學(xué)2009年2月9日申請的申請?zhí)枮?00910010321. 9，發(fā)明名稱為“新噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途”的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途。技術(shù)背景
臨床研究表明，臨床上常見的心腦血管疾病如高血壓、糖尿病、心絞痛、心肌梗塞、 腦梗塞及腦出血等疾病，均與血小板功能變化和血液流變學(xué)異常有關(guān)(天津醫(yī)藥，1992， 20(11) : 684)。因此，防止血小板聚集具有重要意義。
血小板是由骨髓中成熟的巨核細胞裂解產(chǎn)生的，初生成的血小板體積較大，具有合成蛋白質(zhì)的能力，黏著力強，易于聚集和發(fā)生釋放反應(yīng)，具有止血功能。目前認為血小板的生理活動主要有粘附，聚集和釋放反應(yīng)三個方面。在正常的生理條件下，血小板并不會粘附在血管內(nèi)皮上，但當(dāng)血管受損，血流改變或受到外界化學(xué)物質(zhì)刺激時，血小板則發(fā)生三種相關(guān)聯(lián)的反應(yīng)，即粘附，釋放和聚集，而抗血小板聚集藥物又分為(I)抑制血小板花生四稀酸代謝的藥物；(2)增加血小板內(nèi)Camp含量的藥物；(3)TXA2受體阻斷劑和合成酶抑制劑；[4]一氧化氮供體；(5)阻礙ADP介導(dǎo)血小板活化的藥物；(6)凝血酶抑制劑；(7)具有抑制血小板聚集作用的其他藥物。由于影響血小板聚集的因素很多，有些藥物尚存在療效不確切，穩(wěn)定性不足，具有毒副作用等缺點，但隨著人們對血小板聚集的生理過程和抗血小板聚集藥物的作用機制的進一步研究，尋找療效強，對多種誘導(dǎo)劑均有抑制作用的廣譜血小板聚集抑制劑仍是當(dāng)今研究方向。
黃酮類化合物廣泛存在于自然植物中，可分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃燒、黃烷酮等及其甙類，具有抗腫瘤，抗炎和心腦血管疾病等多種生理活性。(Harborne JB Flavonoids(Chinese Edition), Beijing:Science Press, 1983:322 ；Hogale MB, Pawar BN, Nikai BP. J Indian Chem Soc, 1987，64:486)。也有文獻(中國中藥雜志，2003，28 (5)， 420-422)報道，瓜萎薤白白酒湯中的天然黃酮類化合物具有抗血小板聚集活性。
4-色酮和4-色滿酮類化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黃枕亞.血小板凝集抑制及研究進展[M].//彭司勛.藥物化學(xué)進展.VolI.北京化學(xué)工業(yè)出版社· 2001，39-69)。4-色滿酮Mannich堿類化合物對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集均有顯著的抑制活性，其抗血小板聚集活性比阿司匹林強50-60倍(胡春. 4_色滿酮類衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士學(xué)位論文，沈陽沈陽藥科大學(xué)，1998)?？寡谆钚院涂寡“寰奂钚杂嘘P(guān)聯(lián)，4-色滿酮類化合物的抗血小板聚集活性很可能是通過抑制花生四烯酸(AA)的代謝途徑而發(fā)揮作用(孫光，李慧媛，閻鵬，孫洋，胡春.4-色滿酮類化合物的合成及其抗炎活性研究.見賀福初，杜生明，孫建中主編.后基因組時代的新藥發(fā)現(xiàn).北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社.2004 :216-217)。
但是天然黃酮類化合物含量低，4-色滿酮Mannich堿類化合物穩(wěn)定性差，我們對黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計并合成了一系列噁嗪類化合物，以克服天然黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物的上述缺點。

發(fā)明內(nèi)容
權(quán)利要求
1.一種如下式I或II所示的噁嗪類化合物
2.—種權(quán)利要求I的化合物，它選自 3-芐基-2，3，4，7，8，9-六氫色烯并[7，6-e] [I, 3]噁嗪， 3-苯基-2，3，4，7，8，9-六氫色烯并[7，6-e] [I, 3]噁嗪， 3-(2-甲基苯基)-2，3,4, 7，8，9-六氫色烯并[7, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-甲基苯基)-2，3,4, 7，8，9-六氫色烯并[7, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(2，6-二甲基苯基)-2，3,4, 7，8，9-六氫色烯并[7, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(2-氯苯基)-2，3,4, 7，8，9-六氫色烯并[7, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-氯苯基)-2，3,4, 7，8，9-六氫色烯并[7, 6-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，7，8，9-六氫色烯并[7，6-e] [I, 3]噁嗪; 3-芐基-2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e] [I, 3]噁嗪， 3-苯基-2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e] [I, 3]噁嗪， 3-(2-甲基苯基)-2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-甲基苯基)-2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e] [1,3]噁嗪， 3-(2，6-二甲基苯基)2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e] [1,3]噁嗪， 3-(2-氯苯基)-2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e] [1,3]噁嗪， 3-(4-氯苯基)_2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e] [I, 3]噁嗪， 3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，6，7，8-六氫色烯并[6，7-e] [I, 3]噁嗪。
3.一種藥用組合物，其特征在于該組合物含有效量權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求3所述的藥用組合物在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及噁嗪類化合物及其醫(yī)藥用途。噁嗪類化合物及其藥學(xué)上適用的酸加成的鹽作為血小板聚集抑制劑，其結(jié)構(gòu)通式如下所示。在結(jié)構(gòu)式I或II或III或IV或V或VI中，其中R可以獨立的選自H，一至四個碳原子的烷基基團，芐基，或者取代或未取代的芳香基團。本發(fā)明的這類化合物的合成方法簡單，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn),相對于天然的類似物更加穩(wěn)定，生物活性測試顯示此類化合物具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血活性，是一種抗血小板聚集藥物。
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文檔編號A61K31/5365GK102924476SQ20121039860
公開日2013年2月13日 申請日期2009年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月9日
發(fā)明者胡春, 黃二芳, 王穎, 蘭惠瑜, 劉曉平, 宋愛華 申請人:沈陽藥科大學(xué)