專利名稱：新的吡嗪甲酰胺衍生物,其制備方法及其在藥物組合物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吡嗪甲酰胺衍生物，其制備方法和在其制備藥物組合物方面的應用。
本發(fā)明一方面提供了式(I)化合物及其酸加成鹽 其中A表示通過氮原子連接于吡嗪甲酰胺系統(tǒng)的下述基團-CmH2m-NR4- -CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′--NR4-CmH2m-NR4′ R1表示氫、氟、氯、C1-4-烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、苯基、芐基、苯基-低級烷基、苯基-低級鏈烯基、苯基-低級炔基或苯氧基，其中苯基可含至多3個選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3、F、Cl或CN的取代基；R2表示下式基團 其中R3、R4和R4′可相同或不同，表示氫或C1-4-烷基，或R4或R4′也可表示苯基、芐基或C3-7-環(huán)烷基；R5和R6可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、羥基或鹵素；R7表示氫、C1-4-烷基、芐基或芐氧基；R8和R9相同或不同，表示氫、C1-4-烷基、苯基或鹵素；R10表示氫或C1-6-烷基，它也可被苯基或甲基-、甲氧基-或鹵素-取代的苯基所取代；R11和R12可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、苯基、芐基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑啉、1-哌啶基、1-哌嗪基或氨基甲?；癛11也可表示含有至多3個選自甲基、甲氧基、鹵素、CF3和CN的取代基的稠合苯環(huán)；R13表示氫、鹵素或C1-4-烷基，它也可被苯基、苯氧基或芐氧基取代；及E和G可相同或不同，表示N或CH；m表示2、3、4、5或6，n表示0或1和p表示2、3或4。
在上述定義中的烷基、鏈烯基、炔基或亞烷基可為直鏈或支鏈的。術語“低級”是指具有1-4個，特別是1-3個，更特別是1-2個碳原子。鹵素是指氟、氯和溴，而氟和氯是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的不飽和烴基是指烯丙基和炔丙基。字母m優(yōu)選表示2、3或4，而p優(yōu)選表示2或3。
該新化合物可以不同的立體異構體或順/反-異構體的形式存在，上面的通式表示其純的形式和其混合物。本發(fā)明包括所有的立體異構體或順/反-異構體形式，不論它是光學純的或以其混合物形式存在的。
具有下面所示的結構的典型的R2-A-基團是有代表性的 而且，如果A通過氮原子連接到R2基團上，那么基團A通常存在，其中，R2連鍵從碳原子開始，如式(II′)、(III′)和(IV′)所示。
可通過多種方法制備該新化合物，這些方法構成了本發(fā)明的另-方面。這些方法包括本身已知的多種方法。
本發(fā)明方法的實例如下a)使下式化合物 與下式胺反應R2-A-H(XVII)其中，R1和R2的定義如上；該反應是在不含水的極性溶劑或其混合物中進行的，特別是指二甲亞砜、二甲基甲酰胺，優(yōu)選是在堿如三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶的存在下在升溫的條件下進行。
b)為了制備其中R2是式II、式III或式IV的式(I)化合物，可通過基團R2的另一氮原子連接。例如，其中R2表示式II基團的化合物可通過使通式XVIII的酰胺(其中A′表示通過氮原子連接到R2的A基團，如式II′、III′和IV′)(其中R1的定義如上) 與喹唑啉衍生物反應合成 采用的是步驟(a)所述的步驟c)使下式化合物 其中R表示低級烷基或芐基、和R1、R2和A的定義如上所述與胍反應。
在反應(c)中，反應不僅局限于其中R如上述定義的酯，本領域熟練技術人員應該很萬便地采用易于制備的酯，如甲酯或乙酯，或指從酯中得到的醇不影響反應或生成時不產生問題的酯。
反應中優(yōu)選使用在酯中也含有的醇作為溶劑，例如在其沸點下使式XX的甲基酯在甲醇中反應。這-方法是最適合于制備本發(fā)明化合物的。
當式(I)化合物是以立體異構體或其它異構形式出現時，應采用相應的起始原料。或者，可能在制備過程中形成的經分離可得到各個組分的混合物。
未知的起始原料也可通過常規(guī)方法得到，例如，用相應的酯代替式XVI或XVII的N-脒基-甲酰胺，得到式XIX起始原料。
式I化合物可用作藥物組合物中的活性物質，或用作制備這些活性物質的中間體。這里，新化合物抑制Na+/H+-和Na+/Li+-交換。本發(fā)明化合物可用作抗高血壓劑、粘液溶解劑、利尿劑和癌癥穩(wěn)定劑(cancerostatics)；它們也可用于治療與局部缺血有關的疾病(例如心臟、大腦、胃腸道、肺和腎的局部缺血，肝局部缺血，或全身肌肉系統(tǒng)的局部缺血)。相應的疾病包括，例如冠狀動脈心臟病、胸絞痛、肺循環(huán)中的栓塞、急性或慢性腎衰竭、腎機能不全、腦血栓(例如與t-PA，鏈激酶、尿激酶等結合的，在血栓打開之后血液通過腦的再循環(huán)后出現的血栓)，腦的急性和慢性的血流障礙。為了補償局部缺血的心臟(例如在心絞痛或心肌梗塞發(fā)作之后)，在受到影響的區(qū)域出現心肌細胞的不可逆損傷。除此之外，本發(fā)明化合物在這些情況下特別用于心臟保護。新化合物的優(yōu)越性在于其極小的副作用，α1-和/或α2-作用實質不存在是特別值得注意的。
有關局部缺血的應用領域也包括對于移植相關損傷的保護(例如在移植過程中和移植后對移植器官的保護)。
活性物質可以常規(guī)劑型施用，常規(guī)劑型如普通片劑或涂覆的片劑，膠囊，粒劑，注射液或可能的話，經鼻施用的制劑。每單位劑量的活性物質的含量通常是1-200mg，優(yōu)選20-100mg。含有與本發(fā)明化合物結合的生理上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物構成了本發(fā)明的另一方面內容。
這些藥物劑型可根據已知的方法制備，并通過下面的非限制性實施例說明。
藥物實施例1、片劑(組合物)實施例化合物40.0mg玉米淀粉 144.0mgsec磷酸鈣 115.0mg硬脂酸鎂 1.0mg300mg2、明膠膠囊膠囊是由50.0mg的本發(fā)明化合物和150.0mg的玉淀粉組成的。
下面的合成實施例說明了本發(fā)明的一方面內容。
下表列出了從式(Ia)衍生的化合物 *實施例1(方法a)N-[2-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N′-[5-[2-(N-脒基-氨基甲?；?-3-氨基-6-氯]吡嗪基]-N，N哌嗪-氫氯化物 使285.5mg(1mmol)的3-氨基-5，6-二氯吡嗪酰基-2-胍-氫氯化物與326.8mg 3-哌嗪基-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)氫氯化物一起在10ml二甲基甲酰胺中，在100mg三乙胺存在下，加熱2小時至90-100℃。
冷卻到室溫后，過濾結晶的產物得到480mg反應產物。將產物懸浮于5ml甲醇中，并加入甲醇鹽酸以生成相應的氫氯化物。加入2.5ml水溫熱(warning up)得到澄清的溶液，冷卻后從中得到350mg的標題化合物，熔點260-263℃。
實施例2N-[2-(4-氨基-6，7-二甲氧基)喹唑啉基]-N′-[5-[2-(N-脒基-氨基甲?；?-3-氨基-6-氯]吡嗪基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷-氫氯化物 *a)使7.2g(30mmol)1-氨基-3-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉，13.2g(150mmol)N，N′-二甲基乙二胺在60ml正戊醇中回流1小時，然后蒸除溶劑并將殘留物溶于100ml乙腈溶液中，過濾。通過冷卻反應6.05g中間粗產物結晶出來，再將其溶于60ml回流的水中，加80ml后重結晶產物，分離得到3.9g的純的N-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷。b)將5.83(20mmol)的N-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷，4.44g(20mmol)的3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯和2.75ml(20mmol)的三乙胺溶于30ml二甲亞砜中，并在攪拌下加熱2小時至80℃。冷卻后，加入60ml水，通過吸濾分離沉淀的反應產物。干燥后，不需進一步純化使得到的物質(產物9.1g)反應，制備出胍衍生物。c)室溫下，使9.07g(95mmol)胍-鹽酸鹽在95ml(95mmol)1N甲醇化的甲醇鈉溶液中攪拌30分鐘，通過吸濾除去氯化鈉沉淀。使濾液與9.1g(19.1mmol)3-氨基-6-氯-5-[2-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-1-(N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙基)]-吡嗪-2-羧酸甲酯在50ml二甲基甲酰胺中混合并在100-110℃加熱3小時，蒸除溶劑后得到的殘留物在硅膠柱上純化，洗脫劑乙酸乙酯70/異丙醇30/NH4OH 10.將純化后的物質溶于乙醇并用醚中的鹽酸酸化，通過加入乙醚結晶鹽酸鹽。產率5.4g，熔點227-230℃。
下表中所列的化合物可根據上述實施例和/或說明書的數據制備得到。
表1其中R2-A是式II′基團的式Ia化合物No. mR4R4Mp.[℃]12H H ＞22022CH3H32H CH342CH3CH3227-3052CH3C2H562C2H5CH372C2H5C2H582i-C3H7CH392CH3i-C3H710 2i-C3H7i-C3H711 3H CH312 3CH3H13 3CH3CH314 3C2H5CH315 3CH3C2H516 3C2H5C2H517 3i-C3H7CH318 3CH3i-C3H719 3i-C3H7i-C3H720 6CH3CH3190-221 3n-C4H9n-C4H9
表2其中R2-A是式III′基團的式Ia化合物No. R4′ R4構型Mp.[℃]1H H cis2CH3H cis3H CH3cis4CH3CH3cis5n-C3H7n-C3H7cis6H H trans7CH3H trans8H CH3trans9CH3CH3trans10n-C3H7n-C3H7trans11i-C4H9H cis/trans12H t-C4H9cis/trans注cis為順式，trans為反式表3其中R2-A是式VI′基團的式Ia化合物No. mnR4Mp.[℃]120H220CH3320C2H5420i-C3H7520C6H5621H721CH3821C2H5921i-C3H71021C6H51130H1230CH31330C2H51430i-C3H71530C6H51631H1731CH31831C2H51931i-C3H72031C6H5
表4其中R2-A是式V′基團，R3是氫和p是2的式Ia化合物No. mR4′ R4Mp.[℃]12H H22CH3CH332C2H5C2H542i-C3H7i-C3H752C6H5CH363H H73CH3CH383C2H5C2H593i-C3H7i-C3H7103C6H5CH3112n-C4H9CH3122C6H5C6H5
表5其中R2-A是式VI′基團的式Ia化合物No. mR4R3Mp.[℃]12H H22CH3CH332C2H5C2H542i-C3H7i-C3H752C6H5CH363H H73CH3CH383C2H5C2H593i-C3H7i-C3H7103C6H5CH3112n-C4H9CH3122C6H5C6H5
表6其中R2-A表示式VII′基團的式Ia化合物 No. R8R9Mp.[℃]1 H H2CH3Cl3Cl Cl4CH3CH3
表7其中R2-A表示式VIII′基團的式Ia化合物 No. R9Mp.[℃]1H2Cl3CH3
表8其中R2-A表示式IX′基團的式Ia化合物(R11/R12的定位是相對于苯基而言的)No. R10R11R12Mp.[℃]1H H H2H 3-Cl H3H 2-F3-F4H 4-NO2H5H 4-CN H6H 3-OCH34-OCH37H CH3H8H 4-F3-C2H59H 4-CH2-C6H5H10H 4-OCH32-CH2-C6H511CH3H H12CH33-Cl H13CH32-F3-F14CH34-NO2H15CH34-CN H16CH33-OCH34-OCH317CH3CH3H18CH34-F3-C2H519CH34-CH2C6H5H20CH34-OCH32-CH2-C6H521C2H5H H22C2H53-Cl H23C2H52-F3-F24C2H54-NO2HNo.R10R11R12Mp.[℃]25 C2H54-CN H26 C2H53-OCH34-OCH327 C2H5CH3H28 C2H54-F3-C2H529 C2H54-CH2C6H5H30 C2H54-OCH32-CH2-C6H531 i-C3H7H H32 n-C6H134-F H33 4-F-C6H44-FH34 CH2-C6H54-FH35 C2H54-FH36 n-C4H92-CH36-CH3
表9其中R2-A表示式X′基團的式Ia化合物 (R3和R9表示H)No.R8R13Mp.[℃]1 H H2 C2H5H3 H CH34 i-C3H7H5 H CH36 H Br7 BrH8 CH3H
表9a其中R2-A表示式X′基團的式Ia化合物 (R3和R9表示H)No.R8R13Mp.[℃]1 H H2 C2H5H3 H CH34 i-C3H7H5 i-C3H7CH36 H Br7 Br H8 CH3H
表10其中R2-A表示式XI′基團的式Ia化合物 No. R11R12Mp.[℃]1 NH2H 275-82 CONH2H3 ClH4 ClCl5 H H 288-906 H CH37 CH3H8 CNH 239-419 CH3CH3
表11其中R2-A表示式XII′或XIII′基團的式Ia化合物 其中R14和R15分別表示基團R3和R4，但也可共同表示-CH2-CH2-CH2-CH2-No. R14R15FormMp.[℃]1 HCH32 CH3H3 CH3CH3順4 CH3CH3反5 C2H5CH3順/反6 C2H5C2H5順7 C2H5C2H5反8 H H x2HCl 295-310(D)9 H i-C3H710 -CH2-CH2-CH2-CH2- 順11 -CH2-CH2-CH2-CH2- 反表12其中R2-A表示式XIV′基團的式Ia化合物，R5和R6的定位是相對于喹唑啉酮環(huán)系而言的No.R7R5R6Mp.[℃]1 HH H 260-32 H 6-OCH37-OCH33 H 8-OCH3H4 H 6-OH 7-OH5 H 7-OHH6 H 8-OHH7 H 6-ClH8 H 6-CH37-CH39CH3H H10CH36-OCH37-OCH311CH38-OCH3H12CH36-OH 7-OH13CH37-OHH14CH38-OHH15CH36-ClH16CH36-CH37-CH3
表13其中R2-A表示式XV′基團的式Ia化合物No. m R3Mp.[C]12 H 260-26222 CH332 H42 CH352n-C4H962 H73 H83 CH393 H103 CH3113n-C4H9123 H
表14R2表示多種基團和A表示下式基團的式Ia化合物
表15R2為式III′基團和A的定義如下的式Ia化合物
權利要求
1.式(I)化合物及其酸加成鹽，以及其單一的立體異構體或順/反-異構體和/或這些異構體的混合物 其中A表示通過氮原子連接于吡嗪甲酰胺系統(tǒng)的下述基團-CmH2m-NR4-，-CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′-， -NR4-CmH2m-NR4′- R1表示氫、氟、氯、C1-4-烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、苯基、芐基、苯基-低級烷基、苯基-低級鏈烯基、苯基-低級炔基或苯氧基，其中苯基可含至多3個選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3、F、Cl或CN的取代基；R2表示下式基團 其中R3、R4和R4′可相同或不同，表示氫或C1-4-烷基，或R4或R4′也可表示苯基、芐基或C3-7-環(huán)烷基；R5和R6可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、羥基或鹵素；R7示氫、C1-4-烷基、芐基或芐氧基；R8和R9相同或不同，表示氫、C1-4-烷基、苯基或鹵素；R10表示氫或C1-6-烷基，它也可被苯基或甲基-、甲氧基-或鹵素-取代的苯基所取代；R11和R12可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、苯基、芐基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑啉、1-哌啶基、1-哌嗪基或氨基甲酰基，及R11也可表示含有至多3個選自甲基、甲氧基、鹵素、CF3和CN的取代基的稠合苯環(huán)；R13表示氫、鹵素或C1-4-烷基，它也可被苯基、苯氧基或芐氧基取代；及E和G可相同或不同，表示N或CH；m表示2、3、4、5或6，n表示0或1和p表示2、3或4。
2.權利要求1所述的式(I)化合物，其中R2-A表示式II′至式XV′基團和R3、R4和R4′可相同或不同，表示氫或C1-C3烷基。
3.權利要求1所述的式(I)化合物，其中R2表示式XI基團和G或E表示N。
4.式(Ia)化合物 其中R2和A的定義如權利要求1。
5.含有權利要求1-4任一所述化合物和生理上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或載體的藥物組合物。
6.權利要求1-4任一所述的化合物在制備藥物組合物中的應用。
7.權利要求1-4任一所述的化合物作為抗高血壓劑、粘液溶解劑、利尿劑和cancerostatic劑，在治療與局部缺血有關的疾病，腦血栓，急性和慢性腦循環(huán)疾病，在心臟保護和在防止移植損害方面的應用。
8.制備權利要求1定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使式(XVI)化合物 其中R1的定義如權利要求1與式(XVII)胺反應R2-A-H (XVII)其中A和R2的定義如權利要求1；或(b)為了制備權利要求1定義的其中R2是式II，式III或式IV的式(I)化合物，使通式(XVIII)胺 其中A′表示通過氮原子連接到R2碳原子上的A基團，和R1的定義如權利要求1所述，與式(XIX)化合物反應 或者(c)使式(XX)化合物 其中R表示低級烷基或芐基，與胍反應，隨后，必要和/或需要時，分離產物得到其不同的立體形式和/或將任意的式(I)的堿轉化成其酸加成鹽，或將得到的鹽轉化為游離堿。
全文摘要
本發(fā)明提供了如說明書所述的新的式(I)化合物，它可通過多種方法制備。這些化合物可用于藥物組合物。
文檔編號A61P11/10GK1134151SQ94194016
公開日1996年10月23日 申請日期1994年10月31日 優(yōu)先權日1993年11月4日
發(fā)明者奧托·魯斯, 喬格·斯佩克, 沃爾特·洛賽爾, 迪特里?！ぐ⒍魈厮? 沃爾-迪特里希·貝龍?zhí)貭?申請人:貝林格爾·英格海姆公司