專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)硼酸酯衍生物及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗微生物化合物、組合物、它們作為治療劑的用途和制備。特別地，本發(fā)明涉及環(huán)硼酸酯化合物。
背景技術(shù)：
抗生素在近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)成為治療感染性疾病的有效工具。從抗生素療法的開(kāi)發(fā)到20世界80年代末葉，在發(fā)達(dá)國(guó)家中幾乎完全控制了細(xì)菌感染。然而，響應(yīng)抗生素使用的壓力，多種耐藥機(jī)制已變得廣泛并且威脅著抗菌療法的臨床效用。在主要的醫(yī)院和護(hù)理中心，耐抗生素菌株的增加已變得尤其常見(jiàn)。耐藥菌株增加的結(jié)果包括更高的發(fā)病率和死亡率、更長(zhǎng)的患者住院治療以及治療成本的增加`。多種細(xì)菌已經(jīng)涉及β -內(nèi)酰胺失活酶，即，β -內(nèi)酰胺酶，其抵御多種β -內(nèi)酰胺的效能。β -內(nèi)酰胺酶能根據(jù)它們的氨基酸序列而分為4類(lèi)，S卩，Ambler A類(lèi)、B類(lèi)、C類(lèi)和D類(lèi)。A、C和D類(lèi)的酶包含活性位點(diǎn)絲氨酸β -內(nèi)酰胺酶，并且通常較少遇到的B類(lèi)酶是Zn依賴(lài)性的。這些酶催化β_內(nèi)酰胺抗生素的化學(xué)降解，使它們失活。某些β_內(nèi)酰胺能在多種細(xì)菌菌株和物種內(nèi)以及它們之間轉(zhuǎn)移。細(xì)菌耐受性的迅速蔓延和多重耐受性菌株的進(jìn)化嚴(yán)重地限制內(nèi)酰胺治療的可行選擇。諸如鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)的表達(dá)D類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶的菌株的增加已經(jīng)成為出現(xiàn)多重耐藥性的威脅。鮑氏不動(dòng)桿菌菌株表達(dá)A、C和D類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶。諸如OXA家族的D類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶在破壞碳青霉烯型內(nèi)酰胺抗生素、例如亞胺培南(Merck的Primaxin€)的活性碳青霉烯成分)中是特別有效的(Montefour, K.；etal.Crit.CareNurse2008, 28,15 ；Perez, F.et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269 ；Bou, G.；Martinez-Beltran, J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,
50,2280 ；Bou, G.et al, J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556) 這已經(jīng)對(duì)該類(lèi)別中藥物的治療和預(yù)防細(xì)菌感染的有效用途產(chǎn)生了緊迫的威脅。實(shí)際上，基于絲氨酸分類(lèi)的β -內(nèi)酰胺酶的數(shù)量已經(jīng)從20世紀(jì)70年代的少于10種激增至多于300種變體。這些組織促進(jìn)了五“代”頭孢菌素的發(fā)展。最初投入臨床實(shí)踐時(shí)，超廣譜頭孢菌素耐受常見(jiàn)的A類(lèi)β -內(nèi)酰胺酶、即TEM-1和SHV-1的水解作用。然而，由于在TEM-1和SHV-1上的單氨基酸取代的進(jìn)化而發(fā)展的耐受菌株導(dǎo)致超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBL)表型的出現(xiàn)。最近已經(jīng)進(jìn)化出新的β_內(nèi)酰胺酶，其水解碳青霉烯類(lèi)抗微生物劑，包括亞胺培南、比阿培南、多利培南、美羅培南和厄他培南以及其它內(nèi)酰胺抗生素。這些碳青霉烯酶屬于分子的Α、B和D類(lèi)。KPC-型A類(lèi)碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，但現(xiàn)在還報(bào)道在其它腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鮑氏不動(dòng)桿菌中。KPC碳青霉烯酶第一次描述于1996年的北卡羅來(lái)納州，此后已在美國(guó)廣泛傳播。其在紐約城市區(qū)域已經(jīng)特別成問(wèn)題，在那里已經(jīng)報(bào)道了在主要醫(yī)院內(nèi)傳播以及患者發(fā)病率的多篇報(bào)道。這些酶最近還已經(jīng)在法國(guó)、希臘、瑞典、英國(guó)被報(bào)道，并且最近已經(jīng)報(bào)道了在德國(guó)的爆發(fā)。使用碳青霉烯的耐受性菌株的治療能與較差的結(jié)果相關(guān)。β -內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的碳青霉烯耐受性的另一機(jī)制涉及與β -內(nèi)酰胺酶的混合產(chǎn)生有關(guān)的滲透機(jī)制或流出機(jī)制的組合。一個(gè)實(shí)例是在ampCP -內(nèi)酰胺酶的混合產(chǎn)生中結(jié)合的孔蛋白的損失導(dǎo)致亞胺培南在銅綠假單胞菌中的耐受。與ampCi1-內(nèi)酰胺酶的混合產(chǎn)生結(jié)合的流出泵過(guò)度表達(dá)還能導(dǎo)致對(duì)諸如美羅培南的碳青霉烯的耐受。因?yàn)榇嬖谌N主要的基于絲氨酸的β -內(nèi)酰胺酶的分子類(lèi)型，并且這些類(lèi)型的每一種包含眾多的β -內(nèi)酰胺酶變體，抑制一種或少量β -內(nèi)酰胺酶似乎不具有治療價(jià)值。傳統(tǒng)的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑已經(jīng)對(duì)至少A類(lèi)碳青霉烯酶、對(duì)染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的C類(lèi)頭孢菌素酶以及對(duì)許多D類(lèi)苯唑青霉素酶在很大程度上無(wú)效。因此，亟需改進(jìn)的內(nèi)酰胺酶抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及抗微生物劑及其增效劑。某些實(shí)施方案包括化合物、組合物、藥物組合物及其用途和制備。特別地，某些實(shí)施方案涉及環(huán)硼酸酯衍生物。某些實(shí)施方案包括具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式II的結(jié)構(gòu):
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIa所示的確定的3，6-順式-立體化學(xué):
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIb所示的確定的3，6-反式-立體化學(xué):
5.如權(quán)利要求2至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中: R1 選自-CV9 烷基、_C2_9 烯基、-C2_9 炔基、-NR9R'-CV9 烷基 Rn、_C2_9 烯基 Rn、_C2_9 炔基R11、-CH (OH) C1^9 烷基 R9、-CH (OH) C2_9 烯基 R9、-CH (OH) C2_9 炔基 R9、-C ( = O) R9、-C ( = O) C1^9烷基 R9、-C ( = 0)(:2_9烯基礦、-(:(=0)(:2_9炔基礦、-(:(=O) NR9R10,-N(R9) C ( = 0)R9、_N(R9)C ( = O) NR9R1VN (R9) C ( = O) OR9、-N (R9) C ( = O) C ( = NR1。) R9、-N (R9) C ( = O) C1^4 烷基 N (R9)C( = 0)R9、-N(R9)C( = NR10) R9、-C( = NR10)NR9R10, -N = C(R9)NR9R10' -N(R9) SO2R9, -N(R9)SO2NR9R'取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的碳環(huán)基以及取代或未取代的雜環(huán)基； R6選自H、-C^9烷基、C2_9烯基、_C2_9炔基、-CV9烷基R11、-C2_9烯基R11、_C2_9炔基Rn、-C( = O)OR9 以及-Ch 烷基 C02R9、-C2_9 烯基 CO2R9 和 _C2_9 炔基 CO2R9,或者 R6 和 R7 與同它們所連接的原子一起形成取代或未取代的碳環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基； 每一 R7獨(dú)立地選自H、-NR9R10, -OR9以及-C^9烷基C02R9、_C2_9烯基CO2R9和_C2_9炔基CO2R9,或者R6和R7獨(dú)立地，或者R7和R8獨(dú)立地與同它們所連接的原子一起形成取代或未取代的碳環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基； 每一 R8獨(dú)立地選自H、-NR9R10, -OR9以及-C^9烷基C02R9、_C2_9烯基CO2R9和_C2_9炔基CO2R9,或者R7和R8獨(dú)立地與同它們所連接的原子一起形成取代或未取代的碳環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基； 每一 R9獨(dú)立地選自H、-C1-9烷基、C2_9烯基、_C2_9炔基、-C1-9烷基Rn、_C2_9烯基R11、_C2_9炔基R11、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-(CH2) 0_3碳環(huán)基以及取代或未取代的雜環(huán)基； 每一 R10獨(dú)立地選自H、-(V9烷基、-0R9、-CH( = NH)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的碳環(huán)基以及取代或未取代的雜環(huán)基；并且 X選自H、-CO2H和羧酸等排物。
6.如權(quán)利要求2至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中η為I。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIIa或IIIb的結(jié)構(gòu):
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIIc和IIId所示的3,7-順式-立體化學(xué):
9.如權(quán)利要求7所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IIIe和IIIf所示的3,7-反式-立體化學(xué):
10.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IVa、IVb或IVc的結(jié)構(gòu):
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有通式IVcUIVe和IVf所示的3，8-順式-立體化學(xué):
12.如權(quán)利要求10所述的化合物或具約物可接受的鹽，所述化合物具有通式IVg、IVh和IVi所示的3,8-反式-立體化學(xué):
13.如權(quán)利要求2至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一R2、R3> R4和R5均為氫。
14.如權(quán)利要求2至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述由虛線(xiàn)和實(shí)線(xiàn)表示的鍵為單鍵。
15.如權(quán)利要求2至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述由虛線(xiàn)和實(shí)線(xiàn)表示的鍵為雙鍵。
16.如權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6以及每一R7和R8均為氫。
17.如權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為-NHC( = O) C^9烷基R110
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R11為取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R11為噻吩-2-基。
20.如權(quán)利要求1至19中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為-NHC( = O) C ( = NOR9)R9’，R9’選自Cm烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的碳環(huán)基以及取代或未取代的雜環(huán)基。
21.如權(quán)利要求1至20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X為-C02H。
22.如權(quán)利要求1至20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X為羧酸等排物。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述羧酸等排物選自-P(O)(OR9)2, -P(O) (R9) (OR9)、-P (O) (0R12 ' )2、-P (O) (R9) (0R12 ' )、_C0N(R9) OH、_S03H、-SO2N(R9) OH 和
24.如權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中m為I。
25.如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6、R7和R8為H。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu):
27.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，所述化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu):
28.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物以及藥物可接受的賦形劑。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其還包含其它藥物。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述其它藥物選自抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒齊U、抗炎劑或抗敏劑。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述其它藥物為β-內(nèi)酰胺抗菌劑。
32.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺選自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐青霉素(G)、氯甲西林、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、疊氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、頭茂培南、雷珠培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來(lái)星、頭孢洛寧、頭孢噻唑、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達(dá)肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢噻肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04, 546、ΜΕ1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南、卡蘆莫南、RWJ_442831、RWJ_333441或RWJ-333442。
33.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺選自頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南或帕尼培南。
34.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416 或卡蘆莫南。
35.如權(quán)利要求34所述的組合物，其中: 所述β_內(nèi)酰胺為替吉莫南； 所述組合物適于口服給藥； X為-CO2R12,以及 R12 選自 Cb 烷基、-(CH2) Ch3-R1P-C (R13) 20C (O) CV9 烷基、-C (R13) 20C (O) Rn、_C (R13) 20C (O)OC1^9 烷基和-C (R13) 20C (O) OR11。
36.權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染。
37.治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，其包括向有需要的個(gè)體給予權(quán)利要求1-27中任一權(quán)利要求所述的化合物。
38.如權(quán)利要求37所述方法，其還包括給予其它藥物。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述其它藥物選自抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎劑或抗敏劑。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述其它藥物為β-內(nèi)酰胺抗菌劑。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺選自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐青霉素(G)、氯甲西林、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、疊氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、頭茂培南、雷珠培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來(lái)星、頭孢洛寧、頭孢噻唑、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達(dá)肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢噻肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101, RWJ-54428、MC-04, 546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南、卡蘆莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺選自頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南或帕尼培南。
43.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南。
44.如權(quán)利要求37至43中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類(lèi)。
46.如權(quán)利要求37至45中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述感染包括選自下列的細(xì)菌:銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、食酸假單胞菌、產(chǎn)堿假單胞菌、惡臭假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、親水氣單胞菌、大腸埃希氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、傷寒沙門(mén)氏菌、副傷寒沙門(mén)氏菌、腸炎沙門(mén)氏菌、志賀氏痢疾桿菌、弗氏志賀氏菌、索氏志賀氏菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)堿普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、鮑氏不動(dòng)桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、溶血不動(dòng)桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、支氣管敗血性博德特氏桿菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、杜克雷嗜血桿菌、多殺巴斯德氏桿菌、溶血性巴斯德氏桿菌、卡他布蘭漢氏球菌、幽門(mén)螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、結(jié)腸彎曲桿菌、伯氏疏螺旋體、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團(tuán)菌、單核細(xì)胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、金氏菌屬、莫拉克斯氏菌屬、陰道嗜血桿菌、脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、3452Α同源群擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌、內(nèi)臟擬桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌、結(jié)核分枝桿菌、鳥(niǎo)型分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、白喉棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌、肺炎鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中間葡萄球菌、豬葡萄球菌豬亞種、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
47.如權(quán)利要求37至45中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述感染包括選自下列的細(xì)菌:銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、傷寒沙門(mén)氏菌、副傷寒沙門(mén)氏菌、腸炎沙門(mén)氏菌、志賀氏痢疾桿菌、弗氏志賀氏菌、索氏志賀氏菌、陰溝腸桿菌、 產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、溶血不動(dòng)桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、幽門(mén)螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、結(jié)腸彎曲桿菌、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團(tuán)菌、單核細(xì)胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、莫拉克斯氏菌屬、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌或者內(nèi)臟擬桿菌。
48.權(quán)利要求1-27中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物中的用途。
49.如權(quán)利要求48所述的用途，其還包括使用用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的其它藥物。
50.如權(quán)利要求49所述的用途，其中所述其它藥物選自抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎劑或抗敏劑。
51.如權(quán)利要求50所述的用途，其中所述其它藥物包括為β-內(nèi)酰胺抗菌劑。
52.如權(quán)利要求51所述的用途，其中所述β-內(nèi)酰胺選自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、 酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐青霉素(G)、氯甲西林、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、疊氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、頭茂培南、雷珠培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來(lái)星、頭孢洛寧、頭孢噻唑、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達(dá)肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢噻肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101, RWJ-54428、MC-04, 546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南、卡蘆莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
53.如權(quán)利要求51所述的用途，其中所述β-內(nèi)酰胺選自頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南或帕尼培南。
54.如權(quán)利要求51所述的用途，其中所述β-內(nèi)酰胺選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南。
55.如權(quán)利要求48至54中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
56.如權(quán)利要求55所述的用途，其中所述哺乳動(dòng)物為人類(lèi)。
57.如權(quán)利要求48至56中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述感染包括選自下列的細(xì)菌:銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、食酸假單胞菌、產(chǎn)堿假單胞菌、惡臭假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、親水氣單胞菌、大腸埃希氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、傷寒沙門(mén)氏菌、副傷寒沙門(mén)氏菌、腸炎沙門(mén)氏菌、志賀氏痢疾桿菌、弗氏志賀氏菌、索氏志賀氏菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)堿普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、鮑氏不動(dòng)桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、溶血不動(dòng)桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、支氣管敗血性博德特氏桿菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、杜克雷嗜血桿菌、多殺巴斯德氏桿菌、溶血性巴斯德氏桿菌、卡他布蘭漢氏球菌、幽門(mén)螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、結(jié)腸彎曲桿菌、伯氏疏螺旋體、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團(tuán)菌、單核細(xì)胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、金氏菌屬、莫拉克斯氏菌屬、陰道嗜血桿菌、脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、3452A同源群擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌、內(nèi)臟擬桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌、結(jié)核分枝桿菌、鳥(niǎo)型分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、白喉棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌、肺炎鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中間葡萄球菌、豬葡萄球菌豬亞種、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
58.如權(quán)利要求48至56中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述感染包括選自下列的細(xì)菌:銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、傷寒沙門(mén)氏菌、副傷寒沙門(mén) 氏菌、腸炎沙門(mén)氏菌、志賀氏痢疾桿菌、弗氏志賀氏菌、索氏志賀氏菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、溶血不動(dòng)桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、幽門(mén)螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、結(jié)腸彎曲桿菌、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團(tuán)菌、單核細(xì)胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、莫拉克斯氏菌屬、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌或者內(nèi)臟擬桿菌。
59.無(wú)菌容器，其包括: 固體形式的權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物；以及 固體形式的抗菌劑。
60.如權(quán)利要求59所述的容器，其中所述抗菌劑為β-內(nèi)酰胺。
61.如權(quán)利要求60所述的容器，其中所述β-內(nèi)酰胺選自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐青霉素(G)、氯甲西林、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、疊氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、頭茂培南、雷珠培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來(lái)星、頭孢洛寧、頭孢噻唑、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達(dá)肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢噻肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04, 546、ME1036、BAL30072、SYN2416、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南、卡蘆莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
62.如權(quán)利要求60所述的容器，其中所述β-內(nèi)酰胺選自頭孢他啶、比阿培南、頭茂培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美洛培南或帕尼培南。
63.如權(quán)利要求60所述的容器，其中所述β-內(nèi)酰胺選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡蘆莫南。
64.如權(quán)利要求59至63中任一權(quán)利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗菌劑是混合的。
65.如權(quán)利要求59至63中任一權(quán)利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗菌劑是未混合的。
66.如權(quán)利要求59至65中任一權(quán)利要求所述的容器，其中所述化合物為晶體形式。
67.如權(quán)利要求59至66中任一權(quán)利要求所述的容器，其中所述抗菌劑為晶體形式。
68.如權(quán)利要求59至65中任一權(quán)利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗微生物劑是親液的。
69.如權(quán)利要求59至68中任一權(quán)利要求所述的容器，其中化合物與抗菌劑的摩爾比為約 1: 8 至 8: I。
70.如權(quán)利要求59至68中任一權(quán)利要求所述的容器，其中化合物與抗菌劑的摩爾比為約 1: 2 至 2: I。
71.如權(quán)利要求59至68中任一權(quán)利要求所述的容器，其中化合物與抗菌劑的摩爾比為I: 10
72.如權(quán)利要求59至71中任一權(quán)利要求所述的容器，其還包括pH調(diào)節(jié)劑。
73.如權(quán)利要求72所述的容器，其中所述pH調(diào)節(jié)劑包括NaOH。
74.如權(quán)利要求72所述的容器，其中所述pH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸。
75.制備給藥用藥物組合物的方法，其包括使用藥物可接受的稀釋劑重組權(quán)利要求59所述的無(wú)菌容器的內(nèi)含物。
76.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述稀釋劑包括鹽水溶液。
77.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述稀釋劑包括葡萄糖溶液。
78.給藥的方法，其包括向患者靜脈內(nèi)給予權(quán)利要求75所述的重組的溶液。
全文摘要
本文公開(kāi)了抗微生物化合物組合物、藥物組合物及其用途和制備。本發(fā)明涉及通式I的環(huán)硼酸酯衍生物及其特別在治療細(xì)菌感染中作為治療劑的用途。
文檔編號(hào)A61P31/04GK103180328SQ201180046975
公開(kāi)日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者加文·赫斯特, 拉哈·雷迪, 斯科特·?？藸? 馬克西姆·托特拉夫, 大衛(wèi)·C·格里菲斯, 奧爾加·羅德尼, 邁克爾·N·達(dá)德利, 瑟吉·博耶 申請(qǐng)人:萊姆派克斯制藥公司