專利名稱：用吸入地紐福索治療囊性纖維化的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過在短時(shí)間段內(nèi)用改進(jìn)的噴霧器向患者的肺給藥高濃度和低體積的地紐福索治療囊性纖維化的方法。
背景技術(shù)：
囊性纖維化(CF)是一種常染色體隱性遺傳病，以肺和竇疾病，以及胃腸道和生殖道功能障礙為特征。所述疾病是由囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)(CFTR)基因中的突變?cè)斐傻?，該基因編碼用作e-AMP-調(diào)節(jié)的氯離子通道和其他通道的調(diào)節(jié)物的頂端膜上皮蛋白。有缺陷的CFTR導(dǎo)致異常的離子運(yùn)輸和減少的氣管表面液體體積，并伴有減小的粘液纖毛清除和呼吸道慢性感染傾向，造成炎癥、進(jìn)行性氣管損傷和支氣管擴(kuò)張。CF患者遭受長期反復(fù)的肺細(xì)菌定植、肺惡化和慢性肺功能衰減的循環(huán)，常導(dǎo)致早逝。雖然改進(jìn)的肺病治療已提高存活率，存活的中位預(yù)測年齡僅為35年，而且患者繼續(xù)具有顯著的發(fā)病率，包括住院。核苷酸P2Y2激動(dòng)劑，例如尿苷5-三磷酸(UTP)和地夸磷索四鈉[P1，P4- 二(尿苷5'-)四磷酸，四鈉鹽]，調(diào)節(jié)人氣管上皮的某些活動(dòng)。在極化的上皮細(xì)胞的腔表面上，特別是暴露在外部環(huán)境的那些被覆粘膜表面上有豐富的P2Y2受體。P2Y2激動(dòng)劑通過刺激P2Y2受體起作用，導(dǎo)致氯離子(Cl—)和液體的分泌以及鈉(Na+)吸收的抑制從而使氣管表面液體層水化并產(chǎn)生更正常的圍繞纖毛(periciliary)的流體環(huán)境。P2Y2激動(dòng)劑還通過刺激從杯狀細(xì)胞分泌粘蛋白和增大纖毛拍頻起作用。Ρ2Υ2受體激動(dòng)劑代表治療CF的新方法，其避開有缺陷的CFTR氯離子通道，并激活另一條氯離子通道。此激活導(dǎo)致氣管表面上皮水化增大，并且通過這些對(duì)纖毛拍頻的作用和效果提高粘液纖毛清除。地紐福索四鈉[P1-(尿苷5' -)-Ρ4-(2'-脫氧胞苷5'-)四磷酸，四鈉鹽]，是一種化學(xué)穩(wěn)定的選`擇性Ρ2Υ2受體激動(dòng)劑，已在臨床試驗(yàn)研究中作為CF患者的治療進(jìn)行研究。(Kellerman 等，Pulm Pharmacol Ther., 21:600-7, 2008 ;Deterding等，Pediatric Pulm39:339-348,2005；Yerxa 等，J.PharmacolExo Ther.,302:871-880,2002)。需要改進(jìn)的治療囊性纖維化的方法；這樣的方法不僅有效地治療囊性纖維化，而且縮短治療時(shí)間并改進(jìn)患者順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用吸入地紐福索治療囊性纖維化的方法。該方法包括步驟:確認(rèn)患有囊性纖維化的患者，將包含約18-65mg/mL地紐福索的約0.8_3mL的溶液劑施入噴霧器的儲(chǔ)藥器中以達(dá)到約25-52mg地紐福索/給藥方案的地紐福索目標(biāo)負(fù)荷劑量，通過經(jīng)過所述噴霧器中配有振蕩膜的振動(dòng)網(wǎng)裝置的孔來霧化所述溶液劑，以0.25-0.5mL/分鐘的輸出速率從所述噴霧器產(chǎn)生氣霧劑顆粒，和通過吸入，在3-9分鐘內(nèi)將20-33mg地紐福索的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。優(yōu)選的地紐福索是地紐福索四鈉。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明人已找到一種治療囊性纖維化(CF)的有效方法，該方法通過將地紐福索以氣霧劑形式給藥至患有CF的患者的肺進(jìn)行治療。本發(fā)明顯著地縮短地紐福索的給藥時(shí)間并且減少該藥物的不必要浪費(fèi)，同時(shí)改進(jìn)霧化過程的總效率。本發(fā)明改進(jìn)生命質(zhì)量和患者順應(yīng)性。本發(fā)明由于減少儲(chǔ)藥器中的藥物損失還提供顯著的經(jīng)濟(jì)益處，并且提供治療時(shí)I司的改進(jìn)。本發(fā)明涉及治療囊性纖維化的方法。所述方法包括以下步驟:確認(rèn)患有囊性纖維化的人類患者，將包含約18-65mg/mL地紐福索的約0.8_3mL溶液劑施入噴霧器的儲(chǔ)藥器中以達(dá)到約25-52mg地紐福索/給藥方案的地紐福索目標(biāo)負(fù)荷劑量，通過經(jīng)過所述噴霧器中配有振蕩膜的振動(dòng)網(wǎng)裝置的孔來霧化所述溶液劑，以0.25-0.5mL/分鐘的輸出速率從所述噴霧器產(chǎn)生氣霧劑顆粒，和通過吸入，在3-9分鐘內(nèi)將20-33mg地紐福索的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。所產(chǎn)生的氣霧劑顆粒優(yōu)選地具有約2.5-4.5 μ m的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑和1.2-1.8的幾何標(biāo)準(zhǔn)差，其可有效地到達(dá)CF患者的肺。將上述方法每天一次或每天兩次或每天三次地施用于患者，從而將有效量的地紐福索每天給藥患者?！坝行Я俊痹谟糜诒疚闹袝r(shí)是指按照受治療患者的FEVl衡量具有治療效果的量，其改進(jìn)肺功 能“約”在用于本申請(qǐng)時(shí)是指所指值的±10%。地紐福索地紐福索的化學(xué)名是P1-(尿苷5’ -)-P4-(2’ -脫氧胞苷5’ -)四磷酸；它的化學(xué)登記號(hào)是211448-85-0。地紐福索是一種P2Y2受體激動(dòng)劑，其具有恢復(fù)或保持處于CF肺病程相對(duì)早期的患者的粘液纖毛清除，由此維持肺功能并減少肺細(xì)菌定植、肺惡化和慢性肺功能衰減的不可避免的重復(fù)循環(huán)。本發(fā)明的地紐福索涵蓋它的藥學(xué)可接受的鹽，例如，但不限于，堿金屬鹽例如鈉或鉀；堿土金屬鹽例如錳、鎂或鈣；或者銨或四烷基銨鹽。藥學(xué)可接受的鹽是保留母體化合物的期望的生物活性且不帶來不期望的毒理學(xué)效果的鹽。地紐福索的藥學(xué)可接受的鹽包括四(堿金屬)鹽，其中所述堿金屬是鈉、鉀、鋰或它們的組合。例如，地紐福索的四_(堿金屬)鹽包括四鈉鹽、四鉀鹽、四鋰鹽、三鈉/單鉀鹽、二鈉/ 二鉀鹽、單鈉/三鉀鹽、三鈉/單鋰鹽、二鈉/ 二鋰鹽、單鈉/三鋰鹽、二鈉/單鉀/單鋰鹽、二鉀/單鈉/單鋰鹽和二鋰/單鈉/單鉀鹽。四鈉鹽是優(yōu)選的鹽。地紐福索的其他藥學(xué)可接受的鹽包括四銨鹽和四(季銨)鹽。給藥途徑本發(fā)明的關(guān)鍵在于有效地將高濃度和小體積的地紐福索遞送至肺的能力。用于將地紐福索遞送至肺腔的任何局部給藥方法適用于本發(fā)明。局部給藥包括吸入、局部敷藥以及靶向給藥。吸入的方法包括:液體滴注、吸入通過噴霧器霧化的溶液劑或加壓的流體制劑(最優(yōu)選的)、通過吸入器吸入干粉或流體制劑的成分的混合物(更優(yōu)選的)，以及在機(jī)械通氣期間將具有離散粒度分布的可溶性或不溶性成分的可溶的材料或干材料導(dǎo)入空氣流中(優(yōu)選的)。靶向給藥的一個(gè)實(shí)例是地紐福索包封在脂質(zhì)體內(nèi)，其中該脂質(zhì)體包覆有特異性抗體，其抗原在靶向的肺組織中表達(dá)。
遞送系統(tǒng)的另一個(gè)實(shí)例包括地紐福索的納米顆?；蛭⒚最w粒組合物。在這樣一種情況中，地紐福索被配制成含有載有所述化合物的載體的納米混懸劑；然后將這樣一種配制劑通過細(xì)多孔膜或適合的過濾介質(zhì)過濾，或者通過溶劑交換從而產(chǎn)生納米顆粒。將這樣的納米顆粒配制劑冷凍干燥，或者在含水的介質(zhì)或生理學(xué)相容的介質(zhì)中保持混懸。如此獲得的配制劑可通過適合的裝置吸入。適合的配制劑的另一個(gè)實(shí)例包括可復(fù)原的配制劑。在此情況中，地紐福索被配制在配制劑中以包含使其生理學(xué)相容所需的輔助劑。將這樣一種配制劑通過加入水或適合的生理學(xué)流體復(fù)原，通過簡單的攪動(dòng)混合，并使用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)吸入?？墒褂贸R界流體技術(shù)的公知技術(shù)將地紐福索配制成干粉劑或等效的吸入粉劑。在這樣一種情況中，將地紐福索與適當(dāng)?shù)馁x形劑混合，并使用適合的溶劑或輔助劑碾磨成均一的物質(zhì)。此后，利用超臨界流體技術(shù)對(duì)此物質(zhì)進(jìn)行混合以達(dá)到適合的粒度分布。期望的粒度是適合于利用適合的吸入技術(shù)直接吸入肺的粒度，或者適合于通過機(jī)械通氣器進(jìn)入肺中的粒度。或者，所述粒度足夠大從而與流體混合，其中所述顆粒在霧化進(jìn)入肺之前大部分或完全溶解。為了防止粒度增長并使結(jié)晶生長最小化，可將所述顆粒噴霧干燥以具有比微?；牟牧细玫目諝鈩?dòng)力學(xué)性質(zhì)。適合的配制劑的另一個(gè)實(shí)例包括冷凍干燥的或凍干的地紐福索的配制劑。制備這樣一種配制劑以保護(hù)該分子由于在某些溶劑存在下或加工技術(shù)引起的物理或化學(xué)變化所固有的不穩(wěn)定性。冷凍保護(hù)劑可用來進(jìn)一步保持地紐福索的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。凍干的配制劑可用在干粉吸入器形式中。凍干的配制劑還可與其他適合的輔助劑混合，并可用作干粉吸入器或霧化的配制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，每天I次、2次或3次給藥地紐福索。一般而言，當(dāng)每天給藥I至3次，優(yōu)選地，每天2次給藥時(shí)，以20-100mg/劑，或25_90mg/劑，或30_60mg/劑，優(yōu)選25-52mg/劑給藥地紐福索。藥學(xué)制劑本發(fā)明向患者給藥藥學(xué)制劑，其包含地紐福索或其藥學(xué)可接受的鹽及藥學(xué)可接受的載體。優(yōu)選的地紐福索是地紐福索四鈉。本發(fā)明的藥學(xué)制劑是液體形式或可吸入的干粉形式。液體形式是優(yōu)選的。在是液體形式時(shí)，所述藥學(xué)制劑包含約18-65，或18-50、20-45，或者22_35mg/mL的地紐福索四鈉。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥學(xué)制劑在約0.8-3mL中包含約20-60mg/mL，優(yōu)選地20-45mg/mL的地紐福索四鈉，其可作為用于口腔吸入的氣霧劑形式的單劑量單位向CF患者給藥。例如，所述藥學(xué)制劑在約l_3mL中包含約20-45mg的地紐福索四鈉，優(yōu)選約 1.5-2.8mL。藥學(xué)可接受的載體包括賦形劑、稀釋劑、鹽、緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶劑、等滲劑，及本領(lǐng)域已知的其他材料。所述藥學(xué)制劑任選地包含增效劑、靶向劑、穩(wěn)定劑、共溶劑、加壓氣體或者增溶結(jié)合物(solubilizing conjugate)。

可接受的賦形劑包括:糖類例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制備物例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、土豆淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。優(yōu)選的賦形劑包括:乳糖、明膠、羧甲基纖維素鈉和低分子量淀粉產(chǎn)品?？稍诩訅喊b的吸入器系統(tǒng)中用作閥潤滑劑的可接受的助懸劑是可取的。這樣的試劑包括油酸、簡單的羧酸衍生物和脫水山梨醇三油酸酯。可接受的稀釋劑包括:水、鹽水、磷酸鹽緩沖的檸檬酸鹽或鹽水溶液和溶解粘液的配制劑?？煽紤]的其他稀釋劑包括:醇、丙二醇和乙醇；這些溶劑或稀釋劑在口腔氣霧劑制劑中更常見。具有與肺泡體相容的滲透性和PH的生理學(xué)可接受的稀釋劑是可取的。優(yōu)選的稀釋劑包括等滲的鹽水、磷酸鹽緩沖的等滲溶液，其滲透性已用氯化鈉或蔗糖或右旋糖或甘露醇進(jìn)行調(diào)整?？山邮艿奶畛鋭┌ㄒ后w或流體制品中的甘油、丙二醇和乙醇。用于干粉吸入系統(tǒng)的適合的填充劑包括:乳糖、蔗糖、右旋糖、適合的氨基酸，以及乳糖的衍生物。優(yōu)選的填充劑包括甘油、丙二醇、乳糖和某些氨基酸?？山邮艿柠}包括生理學(xué)相容并且提供期望的滲透性調(diào)整的那些鹽。強(qiáng)酸或弱酸的一價(jià)鹽和二價(jià)鹽是可取的。優(yōu)選的鹽包括:氯化鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸鹽和磷酸鈉?？山邮艿木彌_劑包括具有低緩沖容量的磷酸鹽緩沖劑或檸檬酸鹽緩沖劑或混合的緩沖劑系統(tǒng)。優(yōu)選的緩沖劑包括磷酸鹽緩沖劑或檸檬酸鹽緩沖劑?？山邮艿姆€(wěn)定劑包括提供最終配制劑的化學(xué)或物理穩(wěn)定性的那些穩(wěn)定劑。這樣的穩(wěn)定劑包括抗氧化 劑例如焦亞硫酸氫鈉、醇、聚乙二醇、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、依地酸二鈉。優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括焦亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉和聚乙二醇。包括在此類穩(wěn)定劑內(nèi)的可以是冷凍保護(hù)劑例如聚乙二醇、糖和卡拉膠?？山邮艿脑鋈軇┌ū肌⒏视?、適合的氨基酸，以及絡(luò)合劑例如環(huán)糊精、山梨糖醇溶液，或者醇。包括乙醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇和環(huán)糊精(cyclodetrins)的增溶劑是可取的。優(yōu)選的增溶劑包含丙二醇、山梨糖醇和環(huán)糊精。用適合的噴射劑例如二氯二氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他氣體可將所述活性成分配制用于吸入。優(yōu)選的噴射劑包括非-CFC相關(guān)類的噴射劑或相關(guān)的類似物。所述活性成分還可被干燥成可吸入的干粉。這可通過與適合的輔助劑混合來實(shí)現(xiàn)，所述輔助劑與地紐福索相容并可提供生物相容性?？扇〉母稍镂胗盟帉W(xué)材料的方法包括噴霧干燥、常規(guī)的床式干燥或超臨界流體加工；優(yōu)選噴霧干燥和超臨界流體加工。在是可吸入的干粉形式時(shí)，所述藥學(xué)制劑在單位劑型中包含約30-90或40-80或50-70mg的地紐福索四鈉。例如，所述藥學(xué)制劑在單位劑型中包含約60mg的地紐福索四鈉。用于遞送霧化的地紐福索溶液劑的裝置主要以能夠形成地紐福索氣霧劑為依據(jù)選擇噴霧器，所述地紐福索氣霧劑大多數(shù)所具有的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)為2.5至5 μ m，優(yōu)選為約2.5-4.5 μ m,優(yōu)選為約
2.8-4 μ m,或者優(yōu)選為約3-4 μ m。遞送至肺的地紐福索的量必須對(duì)治療CF有效。若氣霧劑包含大量的MMAD大于5 μ m的顆粒，所述顆粒沉積在上氣道中而降低遞送至肺的地紐福索的量。若氣霧劑包含大量的MMAD小于I μ m的顆粒,所述顆粒不沉積在周圍肺中但它們被繼續(xù)遞送入肺泡中并可被輸送入系統(tǒng)血液循環(huán)中。適用于實(shí)施本發(fā)明的噴霧器必須能夠有效地將小體積(0.8_3mL)的所述制劑霧化成氣霧劑顆粒，該氣霧劑顆粒的尺寸范圍主要是2.5至4.5 μ m，優(yōu)選為2.8至4 μ m。“主要”或“大部分”在本申請(qǐng)中是指至少70%但優(yōu)選大于90%的全部所產(chǎn)生的氣霧劑顆粒在
2.5至4.5 μ m內(nèi)，優(yōu)選在2.8至4 μ m內(nèi)。適用于實(shí)施本發(fā)明的典型霧化裝置包括:霧化噴霧器，或者改進(jìn)的噴射式噴霧器、超聲波式噴霧器、電子噴霧器、振動(dòng)多孔板式噴霧器，以及改造用于處理小體積高濃度藥物的通電的干粉吸入器。霧化噴霧器使氣霧劑發(fā)生器產(chǎn)生霧化的氣霧劑。噴射式噴霧器利用空氣壓力使液體溶液劑破碎成氣霧劑小液滴。超聲波式噴霧器通過將液體剪切成小氣霧劑液滴的壓電晶體來工作。加壓的霧化系統(tǒng)迫使溶液劑在壓力下經(jīng)過小孔而產(chǎn)生氣霧劑小液滴。振動(dòng)網(wǎng)(多孔板)裝置利用快速振動(dòng)將液體流剪切成適當(dāng)?shù)囊旱纬叽?。?yōu)選的裝置是適用于處理小體積的水溶液配制劑的振動(dòng)網(wǎng)式噴霧器。典型地，利用振動(dòng)網(wǎng)技術(shù)的噴霧器，與常規(guī)的噴射式噴霧器相比，能夠遞送具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)更窄的液滴尺寸分布的氣霧劑液滴。液滴尺寸分布窄能夠更有效地靶向遞送至患者的肺，由此改進(jìn)遞送至肺的藥物的總效率，并最終改進(jìn)患者的生命質(zhì)量。通過使用利用振動(dòng)網(wǎng)技術(shù)的噴霧器，裝入儲(chǔ)藥器中的負(fù)荷劑量，與用在噴射式噴霧器中的劑量相比，可減少，卻仍然將相當(dāng)量的藥物遞送至肺。此改進(jìn)是因?yàn)檎駝?dòng)網(wǎng)式噴霧器將藥物溶液劑轉(zhuǎn)化成氣霧劑顆粒并遞送至患者的效率更大。在本發(fā)明中地紐福索的負(fù)荷劑量是目前地紐福索遞送系統(tǒng)中所用的負(fù)荷劑量的< 85 %，優(yōu)選< 80 %、70 %、60 %或50%。利用振動(dòng)網(wǎng)技術(shù)的噴霧器包括以下:改進(jìn)的Aeroneb Go，由Aerogen生產(chǎn)，具有改造的裝置體和膜；eFiowfe'系統(tǒng)，由PARI生 產(chǎn)，具有振蕩膜(參見美國專利7,458, 372,7,472,401,6,962, 151和7，252，085)。這些裝置通過擠壓液體使其經(jīng)過具有數(shù)百個(gè)小孔的振蕩膜來霧化該液體。噴出的氣霧劑的液滴尺寸受控于該膜中孔的尺寸。為了被遞送的氣霧劑密切匹配理想地適合于地紐福索制劑的液滴尺寸分布，可能需要改變備選裝置中的膜。因此，最終選擇的裝置是具體匹配本發(fā)明中所述的地紐福索遞送參數(shù)的裝置，所述遞送參數(shù)，即，所得的具有約
2.5-4.5 μ m的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑和1.2-1.8的幾何標(biāo)準(zhǔn)差的氣霧劑顆粒，以及從噴霧器產(chǎn)生的氣霧劑顆粒是0.25-0.5mL/分鐘的輸出速率。所述噴霧器包括儲(chǔ)液容器(儲(chǔ)藥器)。為了給藥地紐福索溶液劑，將約0.8至3ml，優(yōu)選0.9-2.8mL, 1-2.8mL或1_2.5mL的地紐福索制劑置于該儲(chǔ)藏容器中，然后產(chǎn)生粒度在3和4.5μπι之間的氣霧劑。高濃度的地紐福索制劑和有效的霧化裝置顯著提高給藥的效率和速度。目前，霧化的地紐福索的給藥平均時(shí)間是約15分鐘/給藥方案，并且每天將它給藥3次。本方法將高濃度的地紐福索置于儲(chǔ)藥器中，即，18_65mg/mL，或20_45mg/mL，或22_35mg/mL的地紐福索。本發(fā)明在約2-9分鐘/給藥方案，優(yōu)選地約3-8分鐘/給藥方案，最優(yōu)選地約4-7分鐘/給藥方案中遞送霧化的地紐福索，顯著縮短治療所需的時(shí)間并提高患者順應(yīng)性。本發(fā)明利用一種有效的噴霧器系統(tǒng)，其使在治療結(jié)束時(shí)剩余在噴霧器中的地紐福索溶液劑的量減小，由此縮減藥物浪費(fèi)。例如，在治療結(jié)束時(shí)剩余在噴霧器中的地紐福索溶液劑的量是起始溶液劑的量的<45%，或< 30%，或< 20%，或< 10%。換言之，從儲(chǔ)藥器將地紐福索轉(zhuǎn)化成氣霧劑顆粒并將其遞送至患者的效率是> 55%，> 70%，或> 80%，或> 90%。例如，當(dāng)將2.7mL的地紐福索溶液劑施入儲(chǔ)藥器中時(shí)，在治療結(jié)束時(shí)僅約0.3mL的該溶液劑剩余在噴霧器中。有效的噴霧器，具有約0.25至0.6mL/分鐘，優(yōu)選約0.25至0.5mL/分鐘，
0.3-0.5mL/分鐘，或0.3-0.45mL/分鐘的輸出率(產(chǎn)生的氣霧劑顆粒)，能夠快速遞送藥物材料。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述噴霧器能夠?qū)⒅糜陟F化室中的地紐福索的約90%霧化，其中85%或更多的氣霧劑顆粒在肺沉積所需的尺寸范圍內(nèi)。因此，使用有效的噴霧器給藥高濃度的地紐福索溶液劑導(dǎo)致向肺的局部遞送顯著改進(jìn)，使治療時(shí)間縮短至約4-7分鐘。與正常人的約25-30L/分鐘相比，CF患者通常具有15-20L/分鐘的低吸氣流速。本發(fā)明的利用所述裝置遞送所述溶液劑的方法有效地將地紐福索遞送至患者的肺，并沒有受到CF患者的低吸氣流速的顯著影響。通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，實(shí)施例不應(yīng)理解為將本發(fā)明的范圍限于它們中所述的具體步驟。實(shí)施例實(shí)施例1
試驗(yàn)設(shè)計(jì)登記并隨機(jī)分配患者以每天I至3次接受地紐福索四鈉或安慰劑。指示患者使用載有約50mg的地紐福索四鈉吸入溶液劑(參見表I)或安慰劑的振動(dòng)網(wǎng)式噴霧器(例如PARI eFLOW 噴霧器系統(tǒng)或等效物)吸入研究藥物(地紐福索四鈉)或安慰劑。在24-周雙盲的安慰劑對(duì)照的治療期結(jié)束時(shí)，安慰劑患者在24-周安全延長期接受作為負(fù)荷劑量的約50mg地紐福索四鈉。在第一個(gè)24周期間服用地紐福索四鈉的所有患者繼續(xù)在24-周安全延長期中接受地紐福索四鈉。在研究參與結(jié)束或研究治療中斷時(shí)，對(duì)所有的患者安排時(shí)間進(jìn)行1-周隨訪。對(duì)象對(duì)象是彡5歲并且確診患有CF(陽性汗液氯值> 60mEq/L，和/或具有與CF —致的兩種可鑒別的突變的基因型，伴有與CF表型一致的一種或更多種臨床特征)。患者具有的每秒用力呼氣量(FEVl) >針對(duì)年齡、性別和身高預(yù)測的正常值的75%。通常CF患者服用許多藥物作為他們的平常護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。除了他們的平常護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)之外，設(shè)計(jì)此研究將患者隨機(jī)分配至地紐福索或安慰劑。指示患者在整個(gè)研究中一貫地盡可能使用這些藥物。地紐福索制劑列于下表I中的是可制備的不同濃度的地紐福索四鈉吸入溶液劑的一些預(yù)示性實(shí)例。這些地紐福索制劑都是可與本文中提及的給藥裝置一起使用的無菌的含水溶液劑。表1.地紐福索四鈉吸入溶液劑的組成
權(quán)利要求
1.治療囊性纖維化的方法，其包括步驟: 確認(rèn)患有囊性纖維化的患者， 將包含約18-65mg/mL地紐福索的約0.8_3mL溶液劑施入噴霧器的儲(chǔ)藥器中以達(dá)到約25-52mg地紐福索/給藥方案的地紐福索目標(biāo)負(fù)荷劑量， 通過經(jīng)過所述噴霧器中配有振蕩膜的振動(dòng)網(wǎng)裝置的孔來霧化所述溶液劑， 以0.25-0.5mL/分鐘的輸出速率從所述噴霧器產(chǎn)生氣霧劑顆粒，和 通過吸入在3-9分鐘內(nèi)將20-33mg的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述地紐福索是地紐福索四鈉。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液劑包含20-45mg/mL的地紐福索四鈉。
4.權(quán)利要求1的方法，其中將0.9-2.SmL的所述溶液劑施入所述儲(chǔ)藥器中。
5.權(quán)利要求1的方法,其中將所述地紐福索在4-7分鐘中以約20-30mg的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所產(chǎn)生的氣霧劑顆粒具有約2.5-4.5 μ m的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑和約1.2-1.8的幾何標(biāo)準(zhǔn)差。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所產(chǎn)生的氣霧劑顆粒具有約3-4μ m的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療囊性纖維化的方法。所述方法包括步驟確認(rèn)患有囊性纖維化的患者，將包含約18-65mg/mL地紐福索的約0.8-3mL溶液劑施入噴霧器的儲(chǔ)藥器中以達(dá)到約25-52mg地紐福索/給藥方案的地紐福索目標(biāo)負(fù)荷劑量，通過經(jīng)過所述噴霧器中配有振蕩膜的振動(dòng)網(wǎng)裝置的孔來霧化所述溶液劑，和通過吸入在3-9分鐘內(nèi)將20-33mg的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。
文檔編號(hào)A61K31/7072GK103153315SQ201180049380
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月12日
發(fā)明者R·克里希納穆斯, C·M·埃文斯, B·J·伯克, A·E·史嘉柏, T·G·考迪 申請(qǐng)人:印斯拜爾藥品股份有限公司