專利名稱：一種n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物，確切地說是一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid Leukemia, CML)是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性增生疾病，由骨髓里一個干細(xì)胞DNA的后天變化引起的。干細(xì)胞DNA的這種變化給惡性細(xì)胞一個超過正常干細(xì)胞生長與存活的優(yōu)勢條件，結(jié)果使白細(xì)胞不可控制的生長， 如果不加治療，會導(dǎo)致白細(xì)胞在濃度上的激增。每年大約有10萬CML患者發(fā)病。CML在臨床上可分為慢性期，加速期及急變期。病人出現(xiàn)急性白血病的臨床及血液等表現(xiàn)，稱之為 CML急變。多數(shù)患者生存期為3-4年，CML發(fā)生急變后預(yù)后極差。1960年，Nowell與Hungerford發(fā)現(xiàn)CML患者的異常白血細(xì)胞中含有一種異常的被命名為“費城”(Ph)的染色體。隨后，Rowley發(fā)現(xiàn)Ph是由脫落下來的9號染色體上的ABL-酪氨酸激酶基因和22號染色體上的一個被命名為BCR的基因相互易位t (9 ；22) (q34；qll)而形成的。80年代，Witte等發(fā)現(xiàn)，這種易位形成的費城染色體上編碼了一種特異的激酶基因，即BCR-ABL基因，在患者體內(nèi)產(chǎn)生BCR-ABL激酶，這種激酶通過催化底物的磷?；?，在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號，激發(fā)患者髓系細(xì)胞增值，導(dǎo)致CML[Leukemia Research 2004， 28 (Supplementl) :29-38.]。目前，國內(nèi)外有一些研究機(jī)構(gòu)從事BCR-ABL酪氨酸激酶為靶的抗腫瘤藥物研究， 并發(fā)明抗細(xì)胞株K562的藥物，從而達(dá)到醫(yī)治慢性白細(xì)胞的目的。隨著對BCR-ABL融合蛋白研究的深入，BCR-ABL也成為臨床治療的重要靶標(biāo)。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(STI-571) 為CML的治療帶來了革命性的進(jìn)步，成為人類歷史上第一個直接針對致病基因進(jìn)行靶標(biāo)治療的抗腫瘤藥物的成功典范，現(xiàn)已成為CML病人的一線治療藥物。隨后又遴選出第二代抗白血病藥物尼羅替尼和達(dá)沙替尼。達(dá)沙替尼是從專利W00062778報道的化合物中遴選得到的，于2006年6月經(jīng)美國 FDA批準(zhǔn)上市。在CML異種移植鼠模型中表現(xiàn)出強(qiáng)效體內(nèi)活性和良好的藥動學(xué)特性，其作用強(qiáng)度為伊馬替尼的325倍。苯丙烯酸衍生物或其結(jié)構(gòu)類似物普遍存在于自然界中，如咖啡酸、阿魏酸等，具有抗菌，抗病毒、抗腫瘤及抗氧化等多種藥理活性；還有查爾酮[中國藥物化學(xué)雜志，2010， 3(20) :161-165]、白藜蘆醇(沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2008，10 (25) :51-53)及姜黃素(醫(yī)學(xué)綜述，2003，9 :1-2)等，它們具有類似的苯丙烯結(jié)構(gòu)，廣泛存在于多種藥用植物中，該類化合物具有抗腫瘤、抗HIV、抗菌、抗炎、抗?jié)兊榷喾N藥理作用。姚日生和吳盛華等(中國發(fā)明專利102225925)發(fā)明了一系列苯丙烯酰胺類衍生物，且通過藥理實驗表明多數(shù)化合物對 K562細(xì)胞有明顯的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途，是通過藥物拼合原理，將具有抗白血病活性的苯丙烯酸結(jié)構(gòu)和達(dá)沙替尼中間體對接從而得到具有更高抗白血病活性的化合物。本發(fā)明解決技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案本發(fā)明N-(2_氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)由通式(I)表示
權(quán)利要求
1.一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)由通式(I)表示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R1和R4為-H，R2和R3為-CH30
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中Rp R2和R4為-H，R3為-Cl或甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R3和R4為-H，R1為-CH3, R2為-F。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R2和R3為-H，R1和R4為甲氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R2和R3為-H，R1為-CH3, R4為-F。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式⑴中R1和R3為-H，R2和R4同為甲氧基或者R2和R4同為-Cl。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中RpR3和R4S-H, R2為三氟甲基或為甲氧基。
9.一種權(quán)利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的制備方法，以取代苯甲醛為原料，包括中間體的制備、目標(biāo)產(chǎn)物的合成以及后處理各單元過程，其特征在于所述中間體的制備是將取代苯甲醛與丙二酸按照摩爾比I : 1-2置于吡啶溶劑中，在取代苯甲醛1-2%摩爾量的哌啶存在的條件下于80-100°C下反應(yīng)5-8小時得到中間體(I) 取代苯丙烯酸，然后中間體(I)與酰氯化試劑在氮氣保護(hù)下按照摩爾比I : 15-20常溫反應(yīng)5-8小時得到中間體⑵取代苯丙烯酰氯；中間體⑵與2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺按照摩爾比1-1. 5 I置于四氫呋喃溶劑中，在與中間體(2)等摩爾量的有機(jī)堿或碳酸鹽存在的條件下室溫反應(yīng)8-10小時；所述后處理是反應(yīng)結(jié)束后蒸去反應(yīng)液中的四氫呋喃，然后加入二氯甲烷和水，有機(jī)相析出固體,抽濾即得目標(biāo)產(chǎn)物；所述取代苯甲醛的結(jié)構(gòu)通式為
10.一種權(quán)利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的用途，其特征在于在制備抗白血病活性藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途，其中N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下其中R1、R2、R3和R4獨立選自氫、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少兩個為氫。本發(fā)明化合物與已有抗白血病藥物達(dá)沙替尼比較，對K562白血病細(xì)胞的抑制作用十分明顯，適合進(jìn)一步遴選其為抗白血病藥物，且其合成所需條件溫和，產(chǎn)率也較高。
文檔編號A61K31/426GK102603667SQ20121003062
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月10日
發(fā)明者何紅波, 姚日生, 鄧勝松, 阮班鋒, 陸小琴, 陳磊祥 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)