專利名稱：可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可被注射到患者體內(nèi)所需部位從而形成一種植入物的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其提供了有益物質(zhì)的緩釋。更具體地，本發(fā)明涉及表現(xiàn)出改善的剪切稀化行為和低注射推力的儲(chǔ)庫(kù)組合物。本發(fā)明還涉及一種用該儲(chǔ)庫(kù)制劑將有益物質(zhì)給藥于患者的方法。
相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的描述多年以來(lái)，在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中一直使用可生物降解的聚合物。由可生物降解的聚合物所組成的裝置的實(shí)例包括縫合線、手術(shù)回形針、U形釘、植入物、以及藥物傳遞系統(tǒng)。這些可生物降解的聚合物中的大多數(shù)是以乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯、以及其共聚物為基礎(chǔ)的。
該可生物降解的聚合物可以是熱塑性材料，這意味著其可以被加熱并形成各種形狀如纖維、回形針、U形釘、大頭針、薄膜等等?；蛘?，其可以是由交聯(lián)反應(yīng)形成的熱固性材料，所說(shuō)的交聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生了在高溫下不熔或形成可流動(dòng)的液體的高分子量物質(zhì)。雖然熱塑性和熱固性的可生物降解聚合物具有許多有用的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，但是對(duì)其在包括人、動(dòng)物、鳥(niǎo)、魚(yú)和爬行動(dòng)物在內(nèi)的各種動(dòng)物體的應(yīng)用而言有一些重要的限制因素。
包含混入熱塑性或熱固性可生物降解聚合物中的藥物的固體植入物藥物傳遞系統(tǒng)已經(jīng)被成功地廣泛應(yīng)用。該類植入物必須通過(guò)一種切口被插入到體內(nèi)，所說(shuō)的切口有時(shí)比醫(yī)學(xué)職業(yè)所需的切口更大并且患者有時(shí)不愿意接受該類植入物或藥物傳遞系統(tǒng)。認(rèn)為下面的專利是該類藥物傳遞系統(tǒng)的代表，其在這里都被引入作為參考US5,456,679；5,336,057；5,308,348；5,279,608；5,234,693；5,234,692；5,209,746；5,151,093；5,137,727；5,112,614；5,085,866；5,059,423；5,057,318；4,865,845；4,008,719；3,987,790和3,797,492。這些專利公開(kāi)了一些用于傳遞有益物質(zhì)的儲(chǔ)庫(kù)裝置、滲透性傳遞裝置和脈沖性傳遞裝置。
諸如小微粒、微球、或微囊之類的藥物傳遞系統(tǒng)避免了植入藥物傳遞系統(tǒng)時(shí)所需的切口。但是，這些材料并不是總能滿足可生物降解植入物的需求。這些材料本質(zhì)上是微粒，在某些修復(fù)術(shù)需要完整結(jié)構(gòu)的情況中不能形成連續(xù)的膜或固體植入物，這些微粒易于聚集，因此難以預(yù)料其行為。當(dāng)被插入到有相當(dāng)數(shù)量流體的某些體腔如嘴、牙周袋、眼睛、或陰道中時(shí)，由于其粒度小和其不連續(xù)性，這些小微粒、微球、或微囊的保留性差。此外，如果出現(xiàn)并發(fā)癥，與使用固體植入物相比，在不進(jìn)行廣泛手術(shù)干預(yù)的情況下十分難以將這些微囊或小微粒系統(tǒng)從體內(nèi)除去。此外，由這些聚合物所制備的并包含用于緩釋到體內(nèi)的藥物的微球或微囊的制造、儲(chǔ)存和注射性也存在一些問(wèn)題。
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)研制了各種不同的藥物傳遞系統(tǒng)來(lái)應(yīng)對(duì)上述挑戰(zhàn)。認(rèn)為下面的專利是一些有代表性的專利，其在這里都被引入作為參考US5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,620,700；5,599,552；5,556,9055,278,201；5,242,910和4,938,763；以及PCT申請(qǐng)WO 98/27962。這些專利公開(kāi)了用于使用溶劑和/或增塑劑的可注射植入物的聚合物組合物。
之前所描述的用于可注射的植入物的聚合物組合物使用了在水性體液中易溶或相對(duì)可溶的溶劑/增塑劑以促進(jìn)該聚合物在植入部位的迅速固化并促進(jìn)藥物從該植入物的擴(kuò)散。當(dāng)該植入物被放置到體內(nèi)并與水性體液相接觸時(shí)水向該類使用水溶性聚合物溶劑的聚合物植入物中的迅速遷移產(chǎn)生了一些嚴(yán)重的問(wèn)題。水的迅速吸收常常產(chǎn)生具有大小和性狀不均勻的孔結(jié)構(gòu)的植入物。這些表面的孔一般呈現(xiàn)一種手指樣孔結(jié)構(gòu)，其從該植入物表面延伸到該植入物的三分之一毫米或更深的地方，并且該類手指樣孔常常開(kāi)口在該該植入物面向應(yīng)用環(huán)境的表面上。這些內(nèi)部的孔一般更小并且存在于應(yīng)用環(huán)境中的液體更不易于進(jìn)入這些內(nèi)部的孔。這種迅速的吸水特性常常產(chǎn)生不受控制的有益物質(zhì)釋放，在開(kāi)始，有益物質(zhì)迅速?gòu)脑摼酆衔锝M合物中釋放出來(lái)，相當(dāng)于該有益物質(zhì)從該植入物中被“突發(fā)”釋放。該突釋常常使得相當(dāng)大數(shù)量(如果不是全部的話)的有益物質(zhì)在十分短的時(shí)間內(nèi)被釋放出來(lái)，例如在數(shù)小時(shí)或1-2天內(nèi)被釋放出來(lái)。該類作用可能是不能接受的，在需要受控傳遞即在高于兩周或高至一個(gè)月的時(shí)期內(nèi)以受控的方式釋放有益物質(zhì)的情況中或在治療窗窄并且過(guò)量有益物質(zhì)釋放可能會(huì)使被治療個(gè)體出現(xiàn)不良后果的情況中或必需模擬有益物質(zhì)如激素等等在被治療個(gè)體體內(nèi)的每日天然存在性質(zhì)的情況中更是特別如此。
因此，當(dāng)該類裝置被植入時(shí)，該類手指樣孔使得水性體液被十分迅速地吸收到該植入物的內(nèi)部，隨后相當(dāng)數(shù)量的有益物質(zhì)立即并迅速溶解，有益物質(zhì)不受阻的擴(kuò)散到應(yīng)用環(huán)境中，從而產(chǎn)生了上面所討論的突釋作用。
此外，水的迅速吸收可能使得聚合物過(guò)早沉淀，從而產(chǎn)生了一種硬植入物或具有硬外殼的植入物。該包含有益物質(zhì)的聚合物的內(nèi)部的孔和其大部分內(nèi)部被切斷不與體液接觸并且在并不顯著的時(shí)間內(nèi)(時(shí)滯)可以使得有益物質(zhì)的釋放顯著降低。從將有益物質(zhì)控釋、緩釋給被治療個(gè)體的觀點(diǎn)來(lái)看該時(shí)滯是不受歡迎的。觀察到在植入后，有益物質(zhì)在短時(shí)間內(nèi)被立即突釋，然后是其中沒(méi)有或僅有十分少的有益物質(zhì)被釋放的時(shí)滯，隨后，有益物質(zhì)連續(xù)傳遞(假設(shè)在突釋后仍然剩余了有益物質(zhì))直至有益物質(zhì)的供給被耗盡。
已經(jīng)對(duì)控制突釋和調(diào)節(jié)及穩(wěn)定有益物質(zhì)傳遞的各種方法進(jìn)行了描述。認(rèn)為下面的專利US6,130,200；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,656,297；5,654,010；4,985,404和4,853,218以及PCT公開(kāi)物WO 98/27962是其代表并且將其在這里引入作為參考。盡管取得了一些成功，但這些方法一直未能完全滿足可以通過(guò)植入被有效傳遞的大量有益物質(zhì)的需要。
之前以溶劑為基礎(chǔ)的儲(chǔ)庫(kù)組合物遇到的另外的問(wèn)題是該可注射組合物的粘度相對(duì)較高，當(dāng)使用高分子量的聚合物時(shí)更是特別如此，因此，用于將該組合物引入到患者體內(nèi)所需的注射力也高(見(jiàn)，例如US6,130,200)。但是，凝膠的高粘度是維持儲(chǔ)庫(kù)在注射后以及在分配期間的完整性所需的并且還可以促進(jìn)所需的有益物質(zhì)在凝膠中的混懸性。
為了解決這一問(wèn)題，本領(lǐng)域所進(jìn)行的這些工作已經(jīng)使用各種方法來(lái)降低該組合物的總體粘度，如使用低分子量的聚合物、使用低聚合物與溶劑比例、以及使用可以降低粘度的物質(zhì)。見(jiàn)，例如，US 5,733,950、5,780,044、和5,990,194(Dunn等人)、以及國(guó)際申請(qǐng)WO 98/27962。這些專利和公開(kāi)物描述了具有觸變作用的凝膠組合物，其提供了剪切稀化并且使得凝膠更易于被注射，從而降低了將凝膠從注射器中排出所需的注射力并且還降低了由于使用較小的針比使用較大的針?biāo)璧淖⑸淞^大而造成的個(gè)體的大量不適的可能性。
盡管取得了一些成功，但是之前所描述的系統(tǒng)一直不能完全令人滿意。例如，這些方法可能使得藥物顆粒沉淀；初始的突釋較高；乳化劑的數(shù)量相對(duì)較高，例如，約為組合物總重量的三分之一；與溶劑揮發(fā)性有關(guān)的制造問(wèn)題；蛋白質(zhì)和肽類藥物的變性作用等等。此外，從制造觀點(diǎn)來(lái)看，低分子量可生物侵蝕的聚合物的需求也受到了嚴(yán)格限制。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在某些系統(tǒng)中，將可生物降解的聚合物溶解于適宜的聚合物溶劑中并將其與觸變劑進(jìn)行混合可以得到與之前所描述的儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑相比表現(xiàn)出顯著改善的前切稀化并且進(jìn)一步降低了注射力的儲(chǔ)庫(kù)組合物。這些儲(chǔ)庫(kù)組合物具有改變的流動(dòng)特性，同時(shí)不會(huì)形成乳劑，而是仍然產(chǎn)生一種易于通過(guò)一定規(guī)格的針進(jìn)行注射的觸變組合物，所說(shuō)針的規(guī)格為當(dāng)使用時(shí)不會(huì)使個(gè)體產(chǎn)生過(guò)分的不適感。使用該類較小數(shù)量的可以賦予凝膠觸變性的物質(zhì)還使得可以得到較小的儲(chǔ)庫(kù)體積和質(zhì)量并且同時(shí)不會(huì)減少用于獲得療效的長(zhǎng)期內(nèi)所需數(shù)量有益物質(zhì)的傳遞。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及現(xiàn)有技術(shù)的上述需求，并且提供了一種表現(xiàn)出改善的剪切稀化行為并從而使得還可以進(jìn)一步降低注射力并使用小徑針(例如，16號(hào)或更高)的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物。該可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物特別是增加了剪切稀化行為和組成均勻性，并且不會(huì)使得有益物質(zhì)沉積。此外，該可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物還在維持該組合物在低剪切下的高粘度的同時(shí)降低了注射力，從而維持了該組合物的完整性。該組合物提供了有益物質(zhì)的緩釋，同時(shí)限制了任何開(kāi)始的突釋作用，從而在聚合物/溶劑比例和該可生物侵蝕的聚合物的分子量方面提供了增加的配制靈活性。
本發(fā)明一方面涉及一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)可生物侵蝕的生物相容的聚合物(以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物)；(b)可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量的溶劑，其在25℃下具有小于或等于7％的水混溶性，其中所說(shuō)的溶劑是芳族醇；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑基本選自低級(jí)鏈烷醇并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
本發(fā)明另一方面涉及一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)可生物侵蝕的生物相容的聚合物，優(yōu)選以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物；(b)可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量的芳族醇，其在25℃下具有小于或等于7％的水混溶性，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，該觸變劑基本選自低級(jí)鏈烷醇并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
本發(fā)明另一方面涉及一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)約5重量％至約90重量％可生物降解的可生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，所說(shuō)聚合物的重均分子量范圍為約1,000至約120,000，優(yōu)選約5,000至約50,000，更優(yōu)選約8,000至約30,000；(b)可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠數(shù)量的芳族醇，其在25℃下具有小于或等于7％的水混溶性，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑基本選自低級(jí)鏈烷醇并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
本發(fā)明另一方面涉及一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)可生物侵蝕的生物相容的聚合物，優(yōu)選以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物；(b)選自芳族醇、芳族酸的酯、芳族酮、以及其混合物的溶劑，所說(shuō)的溶劑在25℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量存在；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑基本選自低級(jí)鏈烷醇并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
本發(fā)明另一方面涉及一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)約5重量％至約90重量％可生物降解的可生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，其重均分子量范圍為約1,000至約120,000，優(yōu)選約5,000至約50,000，更優(yōu)選約8,000至約30,000；(b)選自芳族醇、芳族酸的酯、以及其混合物的溶劑，所說(shuō)的溶劑在25℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量存在，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)其中Ar、n和L的定義如上；
(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑基本選自低級(jí)鏈烷醇并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
所說(shuō)的低級(jí)鏈烷醇是具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈醇，例如乙醇、丙醇、異丙醇等等。優(yōu)選的觸變劑是乙醇。該組合物可以包含數(shù)量大于或等于0.01重量％并且小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％的乙醇。該組合物可以包含數(shù)量大于或等于0.1重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的5重量％的乙醇。該組合物可以包含數(shù)量大于或等于0.5重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的5重量％的乙醇。
本發(fā)明另一方面包括一種將有益物質(zhì)局部或全身給藥于個(gè)體的方法，其包括將上述可注射的組合物植入到患者的體表之下。在植入到個(gè)體體內(nèi)之后第一個(gè)24小時(shí)，該系統(tǒng)優(yōu)選地將存在于該粘性凝膠中的有益物質(zhì)的40％或更少重量釋放出來(lái)。更優(yōu)選地，在植入后第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)所釋放的有益物質(zhì)為30重量％或更少，并且所植入組合物的突釋指數(shù)為12或更小，優(yōu)選地為8或更小。
本發(fā)明另一方面涉及一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物和如上所述的將該類組合物給藥的方法，其中所說(shuō)的粘性凝膠還包含選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(己內(nèi)酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚磷酸酯、多糖、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物的聚合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該聚合物是以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物。聚乳酸聚合物優(yōu)選地具有約1,000至約120,000；優(yōu)選約5,000至約50,000；并且更優(yōu)選約8,000至約30,000的重均分子量。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說(shuō)的溶劑選自芳族醇、芳族酸的低級(jí)烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低級(jí)烷基酮；以及枸櫞酸的低級(jí)烷基酯。該溶劑優(yōu)選地選自芐醇、苯甲酸芐酯和苯甲酸乙酯。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物不含在27℃下水混溶性高于7重量％的溶劑。該溶劑的水混溶性優(yōu)選地小于7重量％，更優(yōu)選小于5重量％，并且優(yōu)選小于3重量％。
本發(fā)明另一方面涉及一種導(dǎo)管可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物和如上所述的將該類組合物給藥的方法，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、聚核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑、抗生素類物質(zhì)、化療劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗增生劑、抗有絲分裂劑、生成血管的物質(zhì)、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長(zhǎng)因子、抗體、眼睛藥物、以及這些種類物質(zhì)的代謝物、類似物、衍生物、片斷、以及純化、分離、重組和化學(xué)合成變型。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說(shuō)的有益物質(zhì)是人生長(zhǎng)激素，蛋氨酸-人生長(zhǎng)激素；脫-苯丙氨酸人生長(zhǎng)激素、α-、β-或γ-干擾素、紅細(xì)胞生成素、glugacon、降鈣素、肝素、白介素-1、白介素-2、因子VIII、因子IX、黃體化激素、松弛素、促卵泡成熟激素、心鈉素、非格司停表皮生長(zhǎng)因子(EGFs)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGFs)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)、成纖維細(xì)胞-生長(zhǎng)因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs，MCFs，GCSFs，GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF，EGFs)、紅細(xì)胞生成素(EPOs)、血管生成素(ANGs)、胎盤(pán)衍生生長(zhǎng)因子(PIGFs)、和低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑(HIFs)。該有益物質(zhì)的存在量?jī)?yōu)選地為所說(shuō)聚合物、溶劑和有益物質(zhì)聯(lián)合數(shù)量的0.1至50重量％。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說(shuō)的有益物質(zhì)是分散或溶解于粘性凝膠中的微粒形式，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)是具有0.1至250微米平均粒度的微粒形式。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說(shuō)的有益物質(zhì)是其中該微粒還包含選自穩(wěn)定劑、膨脹劑、螯合劑和緩沖劑的組分的微粒形式。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明通過(guò)閱讀下面的詳細(xì)說(shuō)明以及附圖可以更容易理解本發(fā)明上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)，在這些附圖中

圖1是說(shuō)明用不同溶劑制備的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)，即，制劑5、6和7的流變行為的圖。
圖2是說(shuō)明在室溫下將制劑5、6和7從24-號(hào)針以1ml/分鐘的速度進(jìn)行分配所需的注射力的圖。
圖3是說(shuō)明在室溫下將用不同重均分子量的聚(丙交酯-共-乙交酯)與苯甲酸芐酯或芐醇一起制備的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物由24-號(hào)針以1ml/分鐘的速度進(jìn)行分配所需的注射力的圖。
圖4是說(shuō)明在室溫下將用不同重均分子量的聚(丙交酯-共-乙交酯)與苯甲酸芐酯或芐醇或其混合物一起制備的儲(chǔ)庫(kù)組合物從24號(hào)針以1ml/分鐘的速度進(jìn)行分配所需的注射力的圖。
圖5是說(shuō)明用不同的溶劑制備的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)，即制劑8、9和10的流變行為的圖。
圖6是說(shuō)明在室溫下將各種儲(chǔ)庫(kù)組合物，即制劑8、9和10從24號(hào)針以1ml/分鐘的速度進(jìn)行分配所需的注射力的圖。
圖7是說(shuō)明用不同的溶劑制備的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)，即，制劑11、12和13的流變行為的圖。
圖8是說(shuō)明用不同溶劑制備的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)，即，制劑11、14和15的流變行為的圖。
圖9是說(shuō)明在室溫下將各種儲(chǔ)庫(kù)制劑，即制劑11、12和13從24號(hào)針以1ml/分鐘的速度進(jìn)行分配所需的注射力的圖。
圖10是說(shuō)明在室溫下將各種儲(chǔ)庫(kù)制劑，即制劑11、14和15從24號(hào)針以1ml/分鐘的速度進(jìn)行分配所需的注射力的圖。
圖11是說(shuō)明得自各種儲(chǔ)庫(kù)組合物，包括本發(fā)明的這些組合物(制劑16-18)的人生長(zhǎng)激素(“hGH”)的體內(nèi)釋放性的圖。
圖12是說(shuō)明得自各種儲(chǔ)庫(kù)組合物(制劑18和19)的人生長(zhǎng)激素(“hGH”)的體內(nèi)釋放性的圖。
圖13是說(shuō)明得自各種儲(chǔ)庫(kù)組合物，包括本發(fā)明的這些組合物(制劑20和21)的布比卡因的體內(nèi)釋放性的圖。
圖14是說(shuō)明得自各種儲(chǔ)庫(kù)組合物，包括本發(fā)明的這些組合物(制劑22和21)的布比卡因的體內(nèi)釋放性的圖。
圖15是說(shuō)明得自儲(chǔ)庫(kù)組合物，包括本發(fā)明的這些組合物(制劑23和24)地布比卡因的體內(nèi)釋放性的圖。
圖16是說(shuō)明在5℃下各種儲(chǔ)庫(kù)制劑，包括本發(fā)明的這些制劑中的hGH的穩(wěn)定性與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系的圖。
圖17是說(shuō)明各種儲(chǔ)庫(kù)制劑，包括本發(fā)明的這些儲(chǔ)庫(kù)制劑的注射力與有益物質(zhì)的負(fù)載水平和粒度的函數(shù)關(guān)系的圖。
圖18是說(shuō)明在5℃下，PDGF在各種儲(chǔ)庫(kù)制劑，包括本發(fā)明的這些制劑中的穩(wěn)定性與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系的圖。
圖19說(shuō)明了在25℃下，PDGF在各種儲(chǔ)庫(kù)制劑，包括本發(fā)明的這些儲(chǔ)庫(kù)制劑中的穩(wěn)定性與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系。
圖20說(shuō)明了在40℃下，PDGF在各種儲(chǔ)庫(kù)制劑，包括本發(fā)明的這些儲(chǔ)庫(kù)制劑中的穩(wěn)定性與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系。
圖21是說(shuō)明得自各種儲(chǔ)庫(kù)組合物，包括本發(fā)明的這些組合物(制劑43-46)的PDGF的體外釋放性的圖。
本發(fā)明的詳細(xì)描述概述和定義本發(fā)明涉及一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其在被注射到患者身體中后，可以作為被植入的緩釋的有益物質(zhì)傳遞系統(tǒng)。本發(fā)明特別是涉及一種表現(xiàn)出改善的剪切稀化行為和低注射力的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物。通過(guò)在低剪切下維持該組合物的高粘度，維持了該組合物的完整性。本發(fā)明還涉及一種用該可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物將有益物質(zhì)給藥于患者的方法。該可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物是由下述物質(zhì)形成的凝膠可生物侵蝕的生物相容的聚合物、在25℃下水混溶性小于或等于7％的溶劑；與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和有益物質(zhì)。
該組合物通過(guò)限制得自該植入系統(tǒng)周?chē)乃原h(huán)境中的水遷移，從而在長(zhǎng)期內(nèi)傳遞有益物質(zhì)而提供了有益物質(zhì)的緩釋。憑借水不混溶的芳族醇來(lái)控制吸水。因?yàn)樵摻M合物的聚合物是可生物侵蝕的，所以在有益物質(zhì)從該植入物中排出后不必通過(guò)手術(shù)除去該植入系統(tǒng)。
本發(fā)明的組合物通常是凝膠樣的，并且是在植入時(shí)和在藥物傳遞期間，甚至在其變硬時(shí)在該植入物到處具有基本均勻的非-孔結(jié)構(gòu)的形式。此外，雖然當(dāng)遭遇水性環(huán)境時(shí)該聚合物凝膠植入物緩慢變硬，但是該變硬的植入物可以維持一種玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg低于37℃的橡膠樣(非剛性的)組合物。
雖然這些組合物中的芳族醇本身可以作為觸變劑，但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，加入這里所述的與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑提供了一種與之前所述的儲(chǔ)庫(kù)組合物相比具有令人吃驚的顯著改善的剪切稀化行為和將一步降低的注射力的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物。在一些實(shí)施方案中，可以向該植入系統(tǒng)中加入成孔劑和有益物質(zhì)的溶解度調(diào)節(jié)劑以與典型的藥物賦形劑和其它不會(huì)改變本發(fā)明有益方面的添加劑一起提供得自該植入系統(tǒng)的所需的釋放性。
這里優(yōu)選的組合物使得有益物質(zhì)可以以高于用該有益物質(zhì)使水飽和所需水平的水平被負(fù)載到該聚合物的內(nèi)部，從而促進(jìn)了有益物質(zhì)的零級(jí)釋放。此外，優(yōu)選的組合物還可以提供玻璃轉(zhuǎn)化溫度低于37℃的粘性凝膠，從而使得該凝膠在植入24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間時(shí)間后仍然是非剛性的。
在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述和要求保護(hù)時(shí)，所用的下面的術(shù)語(yǔ)將與下面所述的定義相一致。
除非上下文清楚地進(jìn)行了表述，否則單數(shù)形式(“a”、“an”和“the”)包括復(fù)數(shù)含義。因此，例如，在涉及“一種溶劑”時(shí)，其包括單一溶劑以及兩種或多種不同溶劑的混合物，在涉及“一種有益物質(zhì)”時(shí)包括單一物質(zhì)以及兩種或多種不同有益物質(zhì)的組合，在涉及“一種芳族醇”時(shí)包括單一的芳族醇以及兩種或多種不同芳族醇的混合物等等。
術(shù)語(yǔ)“有益物質(zhì)”指的是在給藥于人或動(dòng)物時(shí)發(fā)揮所需有益作用，常常是藥理學(xué)作用的物質(zhì)，其可單獨(dú)使用或與其它藥學(xué)賦形劑或惰性成分聯(lián)合使用。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“聚核苷酸”指的是任何長(zhǎng)度的核苷酸、核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸的聚合形式，并且包括雙-和單-鏈的DNA和RNA。其還包括已知類型的變型、取代物、和核苷酸間變型，其在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“重組聚核苷酸”指的是基因組的、cDNA、半合成或合成來(lái)源的聚核苷酸，由于其來(lái)源或操作，其不具有聚核苷酸本質(zhì)上與之有關(guān)的聚核苷酸的全部或一部分；與其實(shí)際上與之相連的聚核苷酸之外的核苷酸相連；或?qū)嶋H上并不存在。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“多肽”指的是氨基酸的聚合物，包括例如，天然存在或非天然存在的肽、寡肽、和蛋白質(zhì)以及其衍生物、類似物和片斷，以及其它現(xiàn)有技術(shù)中已知的變型。
當(dāng)涉及多肽或核苷酸序列時(shí)這里所用的術(shù)語(yǔ)“純化”和“分離”指的是所指出的分子是在基本不存在相同類型的其它生物學(xué)大分子的情況下存在的。這里所用的術(shù)語(yǔ)“純化”優(yōu)選地指的是相同類型的生物學(xué)大分子的存在量為至少75重量％，更優(yōu)選至少85重量％，還更優(yōu)選至少95重量％，并且最優(yōu)選至少98重量％。
術(shù)語(yǔ)“AUC”指的是得自個(gè)體體內(nèi)試驗(yàn)的曲線下面積，所說(shuō)的曲線是通過(guò)用有益物質(zhì)在個(gè)體體內(nèi)的血漿濃度對(duì)時(shí)間作圖來(lái)獲得的，其是由組合物植入的時(shí)間測(cè)量至“植入后”的時(shí)間“t”。時(shí)間t相當(dāng)于將有益物質(zhì)傳遞給個(gè)體的時(shí)間。
在涉及用于有益物質(zhì)的全身傳遞的特定組合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)“突釋指數(shù)”指的是通過(guò)用(i)在第一時(shí)間周期將組合物植入到個(gè)體體內(nèi)后所計(jì)算的AUC除以第一時(shí)間周期中(t1)中的小時(shí)數(shù)，除以(ii)所計(jì)算的有益物質(zhì)傳遞時(shí)期的AUC除以傳遞周期的整個(gè)持續(xù)時(shí)間(t2)中的小時(shí)數(shù)所形成的商。例如24小時(shí)時(shí)的突釋指數(shù)是通過(guò)用(i)在將該組合物植入給個(gè)體后第一個(gè)二十四小時(shí)所計(jì)算的AUC除以數(shù)字24，除以(ii)將有益物質(zhì)傳遞時(shí)期的AUC除以整個(gè)傳遞時(shí)期持續(xù)時(shí)間中的小時(shí)數(shù)所形成的商。
短語(yǔ)“溶解或分散”指的是包括使在凝膠組合物中存在有益物質(zhì)的所有方法并且包括溶解、分散、混懸等等。
在涉及將有益物質(zhì)傳遞或給藥于個(gè)體時(shí)術(shù)語(yǔ)“全身”指的是在個(gè)體的血漿中可以在生物學(xué)顯著水平上探測(cè)到有益物質(zhì)。
在涉及將有益物質(zhì)傳遞或給藥于個(gè)體時(shí)術(shù)語(yǔ)“局部”指的是將有益物質(zhì)傳遞到個(gè)體的局部位置，但是在個(gè)體血漿中不能在生物學(xué)顯著水平上探測(cè)到有益物質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“凝膠基質(zhì)”指的是在不存在有益物質(zhì)的情況下由聚合物和溶劑的混合物所形成的組合物。
術(shù)語(yǔ)“長(zhǎng)期”指的是發(fā)生有益物質(zhì)從本發(fā)明植入物的釋放的時(shí)期，其一般為大約一周或更久，并且優(yōu)選地為約30天或更久。
在涉及本發(fā)明的特定組合物時(shí)術(shù)語(yǔ)“初始突釋“指的是通過(guò)用(i)在植入后預(yù)定的初始時(shí)期內(nèi)從該組合物所釋放的有益物質(zhì)數(shù)量除以(ii)從該植入組合物被傳遞的有益物質(zhì)的總數(shù)量所獲得的商。應(yīng)當(dāng)清楚的是，初始突釋可隨著該植入物的形狀和表面面積而變化。因此，與這里所述的與初始突釋有關(guān)的百分比和突釋指數(shù)指的是應(yīng)用于得自由標(biāo)準(zhǔn)注射劑進(jìn)行分配該組合物的形式的試驗(yàn)組合物。
在涉及有益物質(zhì)時(shí)術(shù)語(yǔ)“溶解度調(diào)節(jié)劑”指的是可以使有益物質(zhì)對(duì)聚合物溶劑或水而言的溶解度與不存在該調(diào)節(jié)劑的情況下的有益物質(zhì)的溶解度相比有變化的物質(zhì)。該調(diào)節(jié)劑可以增強(qiáng)或阻礙有機(jī)物質(zhì)在溶劑或水中的溶解度。但是，在有益物質(zhì)具有較高的水溶性的情況中，該溶解度調(diào)節(jié)劑一般是一種將阻礙該有益物質(zhì)在水中的溶解度的物質(zhì)。有益物質(zhì)的溶解度調(diào)節(jié)劑的這種作用可能是由于該溶解度調(diào)節(jié)劑與溶劑、與有益物質(zhì)、或與溶劑和有益物質(zhì)的相互作用而導(dǎo)致的，所說(shuō)的相互作用如通過(guò)形成復(fù)合體來(lái)進(jìn)行相互作用。對(duì)于其目的而言，當(dāng)該溶解度調(diào)節(jié)劑與有益物質(zhì)“有關(guān)”時(shí)，意味著可能發(fā)生所有該類相互作用或形成。根據(jù)適宜情況，可以在將其與粘性凝膠相結(jié)合之前將溶解度調(diào)節(jié)劑與有益物質(zhì)進(jìn)行混合，或者可以在加入有益物質(zhì)之前將其加入到粘性凝膠中。
涉及本發(fā)明組合物的給藥時(shí)的術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”和“患者”指的是動(dòng)物或人。
因?yàn)樗腥軇?至少在分子水平下)都可在一些十分有限的水平上溶解于水中(即，可以與水混溶)，所以，這里所用的術(shù)語(yǔ)“不可混溶”指的是該溶劑的7％或更低重量，優(yōu)選5％或更低溶解于水中或與水溶混。對(duì)于本公開(kāi)物的目的而言，認(rèn)為溶劑在水中的溶解度值是在25℃下進(jìn)行測(cè)定的。因?yàn)橥ǔＵJ(rèn)為所報(bào)道的溶解度值不是總是在相同的條件下獲得的，所以這里所用的與水混溶的重量百分比形式的或與水相容的份數(shù)形式的溶解度范圍限度或上限不是絕對(duì)的。例如，如果這里所引用的在水中的溶劑溶解度上限是“7重量％”并且沒(méi)有對(duì)溶劑進(jìn)行進(jìn)一步的限定，則認(rèn)為溶劑“三醋精”(據(jù)報(bào)道，其在100ml水中的溶解度為7.17g)被包括在7％的限度內(nèi)。這里所用的在水中小于7％重量的溶解度限度不包括溶劑三醋精或在水中的溶解度與三醋精相等或比其高的溶劑。
術(shù)語(yǔ)“可生物侵蝕的”指的是一種可以在原位逐漸分解、溶解、水解和/或侵蝕的材料。這里的“可生物侵蝕的”聚合物通常是可水解和可以在原位主要通過(guò)水解被生物侵蝕的聚合物。
術(shù)語(yǔ)“觸變”是以其常規(guī)意義進(jìn)行應(yīng)用的，指的是在使用機(jī)械力如剪切力時(shí)可以液化或至少表現(xiàn)出表觀粘度降低的凝膠組合物。當(dāng)遭遇剪切力時(shí)，降低程度部分與該凝膠的剪切速率有函數(shù)關(guān)系。當(dāng)除去剪切力時(shí)，該觸變凝膠的粘度回復(fù)至其在遭受剪切力前所表現(xiàn)出來(lái)的粘度或者接近該粘度。因此，當(dāng)由注射器被注射時(shí)，觸變凝膠可能遭受一種剪切力，其在注射過(guò)程中暫時(shí)降低了其粘度。當(dāng)注射過(guò)程結(jié)束時(shí)，剪切力被除去，該凝膠回復(fù)至十分接近其之前狀態(tài)的狀態(tài)。
這里所用的“觸變劑”是一種可以增加所說(shuō)組合物的觸變性的物質(zhì)，其中所說(shuō)的增加觸變性包括促進(jìn)剪切稀化和使得可以使用降低的注射力。
本發(fā)明的聚合物、溶劑和其它物質(zhì)必須是“可生物相容的”；即，其在應(yīng)用環(huán)境中必需不能引起刺激或壞死。應(yīng)用環(huán)境是液體環(huán)境并且可以包括人或動(dòng)物的皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流量)、心肌內(nèi)、外膜、瘤內(nèi)、或大腦內(nèi)部分、傷口部位、密封的關(guān)節(jié)空間或體腔。
下面的定義適用于這里所描述的分子結(jié)構(gòu)這里所用的短于“具有式”或“具有結(jié)構(gòu)”不是用于進(jìn)行限定，而是與通常使用術(shù)語(yǔ)“包含”的方式相同的方式來(lái)進(jìn)行使用的。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是雖然不是一定，但是一般地包含1至約30個(gè)碳原子的飽和烴基，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、辛基、癸基等等，以及環(huán)烷基如環(huán)戊基、環(huán)己基等等。雖然也不是必需的，但是這里所說(shuō)的烷基一般包含1至約12個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指的是1至6個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基。“被取代的烷基”指的是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，并且術(shù)語(yǔ)“包含雜原子的烷基”和“雜烷基”指的是其中至少一個(gè)碳原子被雜原子代替的烷基。如果沒(méi)有特別說(shuō)明，則術(shù)語(yǔ)“烷基”和“低級(jí)烷基”包括直鏈、支鏈、環(huán)狀、未被取代、被取代、和/或包含雜原子的烷基或低級(jí)烷基。
除非特別說(shuō)明，否則這里所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是包含單個(gè)芳環(huán)或稠合在一起的、共價(jià)連接或連接到一個(gè)公共基團(tuán)如亞甲基或亞乙基部分上的多個(gè)芳環(huán)的芳族取代基。優(yōu)選的芳基包含一個(gè)芳環(huán)或兩個(gè)稠合或連接起來(lái)的芳環(huán)，例如，苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯醚、二苯胺、二苯甲酮等等，并且最優(yōu)選的芳基是單環(huán)的?！氨蝗〈姆蓟敝傅氖潜灰粋€(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基部分，并且術(shù)語(yǔ)“包含雜原子的芳基”和“雜芳基”指的是其中至少一個(gè)碳原子被雜原子代替的芳基。除非特別說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“芳基”包括雜芳基、被取代的芳基、和被取代的雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指的是被芳基取代的烷基，其中烷基和芳基的定義如上所述。術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”指的是被雜芳基取代的烷基。除非特別說(shuō)明，否則，術(shù)語(yǔ)“芳烷基”包括雜芳烷基和被取代的芳烷基以及未被取代的芳烷基。這里的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”通常指的是芳基取代的低級(jí)烷基，優(yōu)選地是苯基取代的低級(jí)烷基如芐基、苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基等等。
與“包含雜原子的烴基”中相同，術(shù)語(yǔ)“包含雜原子”指的是其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被除碳原子之外的原子例如氮、氧、硫、磷或硅代替的分子或分子片斷。同樣，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指的是包含雜原子的環(huán)狀取代基，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是包含雜原子的芳基取代基等等。
正如在上述一些定義中所提及的那樣，在“被取代的烷基”、“被取代的芳基”等等中的“被取代的”分別指的是烷基和芳基部分中至少一個(gè)結(jié)合到碳原子上的氫原子被一個(gè)或多個(gè)非阻礙性取代基如羥基、烷氧基、硫基、氨基、鹵素等等所代替。
I.可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物如之前所述的那樣，用于在長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)傳遞有益物質(zhì)的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物可以在將該儲(chǔ)庫(kù)注射給個(gè)體之前由粘性凝膠來(lái)形成。該粘性凝膠支撐了分散的有益物質(zhì)，從而當(dāng)該有益物質(zhì)隨著時(shí)間的流逝從該儲(chǔ)庫(kù)中釋放出來(lái)時(shí)提供了適宜的有益物質(zhì)傳遞性，其包括這些具有低初始突釋的傳遞性。
本發(fā)明的聚合物、溶劑和其它物質(zhì)必須是可生物相容的；即，其在應(yīng)用環(huán)境中必需不能引起刺激或壞死。應(yīng)用環(huán)境是液體環(huán)境并且可以包括人或動(dòng)物的皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流量)、心肌內(nèi)、外膜、瘤內(nèi)、或大腦內(nèi)部分、傷口部位、密封的關(guān)節(jié)空間或體腔。在某些實(shí)施方案中，可以將有益物質(zhì)局部給藥以避免全身副作用或?qū)⑵渥钚』１景l(fā)明包含有益物質(zhì)的凝膠可以被直接注射/植入到所需的部位或者可以以以涂層的形式被應(yīng)用到所需的部位，例如，其可以被應(yīng)用到人或動(dòng)物的皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)、心肌內(nèi)、外膜、瘤內(nèi)、或腦內(nèi)部分、傷口部位、密封的關(guān)節(jié)空間或體腔中。
該粘性凝膠一般是用預(yù)先填充了作為儲(chǔ)庫(kù)的有益物質(zhì)-粘性凝膠組合物的標(biāo)準(zhǔn)皮下注射器來(lái)注射的。當(dāng)注射到人或動(dòng)物的皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流量)、心肌內(nèi)、外膜、瘤內(nèi)、或大腦內(nèi)部分、傷口部位、密封的關(guān)節(jié)空間或體腔時(shí)，常常優(yōu)選地用最小尺寸的針(即最小直徑)來(lái)進(jìn)行注射以降低個(gè)體的不適。希望能用16號(hào)及更高，優(yōu)選20號(hào)及更高，更優(yōu)選22號(hào)及更高，更優(yōu)選24號(hào)及更高的針來(lái)注射凝膠。對(duì)于高粘性凝膠，即，粘度為200泊或更高的凝膠而言，由具有范圍為20-30號(hào)的針的注射器來(lái)分散該凝膠的注射力太高，從而使得注射困難或當(dāng)手動(dòng)完成時(shí)幾乎是不可能的。同時(shí)，在注射后和在分散期間都需要該凝膠的高粘度以維持該儲(chǔ)庫(kù)的完整性并且凝膠的高粘度還可以促進(jìn)有益物質(zhì)在凝膠中的混懸性。
當(dāng)遭受剪切力時(shí)，觸變凝膠表現(xiàn)為粘度降低。降低的程度與遭受剪切力時(shí)該凝膠的剪切速率部分相關(guān)。當(dāng)除去剪切力時(shí)，觸變凝膠的粘度恢復(fù)至其在遭受剪切力之前所表現(xiàn)出的粘度或緊接該粘度的粘度。因此，當(dāng)從注射器被注射時(shí)觸變凝膠可能遭受一種剪切力，其在注射過(guò)程中暫時(shí)降低了該凝膠的粘度。當(dāng)注射過(guò)程結(jié)束時(shí)，剪切力被除去，該凝膠恢復(fù)至十分接近其之前狀態(tài)的狀態(tài)。
包含可以賦予由所說(shuō)的聚合物溶劑和聚合物所形成的粘性凝膠觸變特性的物質(zhì)的聚合物和聚合物溶劑的組合物提供了所需的上述優(yōu)點(diǎn)。其還希望使用足夠小從而不會(huì)不必要地增加被注射儲(chǔ)庫(kù)質(zhì)量和體積量的觸變劑。就這一點(diǎn)而言，其希望觸變劑，即低級(jí)鏈烷醇，特別是乙醇，不是聚合物溶劑。如下面更詳細(xì)描述的那樣，向由以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物和適宜的聚合物溶劑所形成的粘性凝膠形式的聚合物儲(chǔ)庫(kù)中加入少量低級(jí)鏈烷醇，尤其是乙醇為這里所述的本發(fā)明的組合物提供了上述所需特性。
A.可生物侵蝕的生物相容的聚合物可用于本發(fā)明方法和組合物的聚合物是可生物侵蝕的，即，其在患者身體的水性液體中逐漸水解、溶解、物理侵蝕、或者分解。該聚合物通常由于水解或物理侵蝕而生物侵蝕，但主要的生物侵蝕過(guò)程一般為水解。
該類聚合物非限制性地包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、polyoxaesters、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的聚合物是聚丙交酯，即，一種可以僅僅以乳酸為基礎(chǔ)或可以是以乳酸和乙醇酸和/或己內(nèi)酯為基礎(chǔ)的共聚物的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，其可包含少量基本不會(huì)影響本發(fā)明可以獲得的有利結(jié)果的其它共聚單體。這里所用的術(shù)語(yǔ)“乳酸”包括異構(gòu)體L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和丙交酯，而術(shù)語(yǔ)“乙醇酸”包括乙交酯。最優(yōu)選的是選自聚丙交酯聚合物(通常被稱為PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(通常被稱為PLGA)、和聚(己內(nèi)酯-共-乳酸)(PCL-共-LA)的聚合物。該聚合物可以具有約100∶0至約15∶85，優(yōu)選約75∶25至約30∶70，更優(yōu)選約60∶40至約40∶60的乳酸/乙醇酸單體比例，并且尤其有用的共聚物具有約50∶50的乳酸/乙醇酸單體比例。
聚(己內(nèi)酯-共-乳酸)(PCL-共-LA)聚合物具有約10∶90至約90∶10，約50∶50；優(yōu)選約35∶65至約65∶35；和更優(yōu)選約25∶75至約75∶25的己內(nèi)酯/乳酸共聚單體比例。在某些實(shí)施方案中，以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物包括一種約0-90％己內(nèi)酯、約0-100％乳酸、和約0-60％乙醇酸的摻合物。
在用凝膠滲透色譜法(GPC)進(jìn)行測(cè)定時(shí)，該以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物具有約1,000至約120,000，優(yōu)選約5,000至約50,000，更優(yōu)選約8,000至約30,000的數(shù)均分子量。與現(xiàn)有技術(shù)以聚合物為基礎(chǔ)的可注射的儲(chǔ)庫(kù)相反，只要該組合物的芳族醇能為高分子量聚合物提供極佳的剪切稀化，本發(fā)明就可以使用高分子量聚合物。如上述US 5,242,910所表明的那樣，該聚合物可以根據(jù)US 4,443,340的教導(dǎo)來(lái)進(jìn)行制備?；蛘撸撘匀樗釣榛A(chǔ)的聚合物可以直接由乳酸或乳酸和乙醇酸的混合物(含有或不含有另外的共聚單體)根據(jù)US 5,310,865的教導(dǎo)來(lái)進(jìn)行制備。這些專利的內(nèi)容在這里都被引入作為參考。適宜的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得。例如，如下所述，分子量為8,000、10,000、30,000和100,000的50∶50乳酸∶乙醇酸共聚物可以得自BoehringerIngelheim(Petersburg，VA)，Medisorb TechnologiesInternational L.P.(Cincinatti，OH)和Birmingham Polymers，Inc.(Birmingham，AL)。
聚合物的實(shí)例非限制性地包括聚(D，L-丙交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG506、聚L-丙交酯MW 2,000(ResomerL 206、ResomerL 207、ResomerL 209、ResomerL 214)；聚D，L丙交酯(ResomerR 104、ResomerR 202、ResomerR 203、ResomerR 206、ResomerR 207、ResomerR 208)；聚L-丙交酯-共-D，L-丙交酯90∶10(ResomerLR 209)；聚乙交酯(ResomerG 205)；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯50∶50(ResomerRG 504 H、ResomerRG 504、ResomerRG 505)；聚D-L-丙交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG 752、ResomerRG755、ResomerRG 756)；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG 858)；聚L-丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯70∶30(ResomerLT 706)；聚二噁烷酮(ResomerX 210)(BoehringerIngelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)。
另外的實(shí)例非限制性地包括DL丙交酯/乙交酯100∶0(MEDISORBPolymer 100 DL High、MEDISORBPolymer 100 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯85/15(MEDISORBPolymer 8515 DL High、MEDISORBPolymer8515 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525 DLHigh、MEDISORBPolymer 7525 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯65/35(MEDISORBPolymer 6535 DL High、MEDISORBPolymer 6535 DLLow)；DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL High、MEDISORBPolymer 5050 DL Low)；和DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL 2A(3)、MEDISORBPolymer 5050DL 3A(3)MEDISORBPolymer 5050 DL 4A(3))(Medisorb TechnologiesInternational L.P.，Cincinati，OH)；和聚D，L丙交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L丙交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；和聚DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。
該生物相容的聚合物在所說(shuō)凝膠組合物中的存在數(shù)量范圍為該粘性凝膠的約5至約90重量％，優(yōu)選約10至約85重量％，優(yōu)選約15至約80重量％，優(yōu)選約20至約75重量％，優(yōu)選約30至約70重量％并且一般為約35至約65重量％，所說(shuō)的粘性凝膠包含所說(shuō)的生物相容的聚合物和在25℃下水混溶性小于7％重量的溶劑的聯(lián)合數(shù)量。所說(shuō)溶劑將以下述數(shù)量加入到聚合物中，從而提供一種可植入的或粘性凝膠。這里所述的溶劑和觸變劑的組合又使得可以使用比之前可獲得的聚合物/溶劑比例更寬的聚合物/溶劑比例范圍。
B.溶劑本發(fā)明可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物除所說(shuō)的可生物侵蝕的聚合物、觸變劑和有益物質(zhì)外，還包含在25℃下水混溶性小于7重量％的水不混溶的溶劑。這里所述的組合物還優(yōu)選地不含在25℃下水的混溶性高于7重量％的溶劑。
該溶劑必需是可生物相容的，應(yīng)能與所說(shuō)的聚合物形成粘性凝膠，并且可以限制該植入物的吸水。如上所述，適宜的溶劑將基本限制該植入物對(duì)水的吸收，其可以被描述為與水不可混溶，即，在水中的溶解度或混溶性最多為7重量％。所說(shuō)芳族醇的水溶解度優(yōu)選地為5重量％或更低，更優(yōu)選3重量％或更低，并且更優(yōu)選1重量％或更低。該芳族醇在水中的溶解度最優(yōu)選地等于0.5％重量或更低。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說(shuō)的溶劑選自芳族醇、芳族酸的酯、芳族酮、以及其混合物。
可以用下面的試驗(yàn)來(lái)測(cè)定水的混溶性將水(1-5g)放置在位于受控溫度(約25℃)下的去了皮重的透明容器中，對(duì)其進(jìn)行稱重，向其中滴加候選溶劑。將該溶液渦動(dòng)以觀察相分離。當(dāng)相分離觀測(cè)測(cè)定表明達(dá)到飽和點(diǎn)時(shí)，將該溶液放置一整夜，然后在第二天重新對(duì)其進(jìn)行檢查。如果通過(guò)相分離觀測(cè)測(cè)定表明該溶液仍然飽和，則測(cè)定所加入的溶劑百分比(w/w)。否則，向其中再加入更多的溶劑并重復(fù)該操作。通過(guò)用所加入溶劑的總重量除以該溶劑/水混合物的最終重量來(lái)測(cè)定溶解度或混溶性。當(dāng)使用溶劑混合物時(shí)，在加入到水中之前將其預(yù)先混合。
所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分。Ar優(yōu)選地是單環(huán)芳基或雜芳基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)非干擾性的取代基如羥基、烷氧基、硫基、氨基、鹵素等等所取代。Ar更優(yōu)選地是一種未被取代的5-或6-元芳基或雜芳基如苯基、環(huán)戊二烯基、吡啶基、嘧啶基(pyrimadinyl)、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基等等。下標(biāo)“n”是0或1，意味著連接部分L可以存在或不存在。n優(yōu)選地是1并且L通常是一種低級(jí)亞烷基連接如亞甲基或亞乙基，其中所說(shuō)的連接可以包括雜原子如O、N或S。Ar最優(yōu)選地是苯基，n是1，并且L是亞甲基，從而使得該芳族醇是芐醇。
該芳族酸酯或酮必須是可生物相容的，應(yīng)當(dāng)能與聚合物形成一種粘性凝膠，并且可以限制水吸收進(jìn)入到該植入物中。與芳族醇相似，適宜的芳族酸酯和酮將基本限制植入物對(duì)水的吸收，并且如上所述的那樣，其可以被描述為在水中不可混溶，即在水中具有最多7％的溶解度或混溶性。該溶劑醇的水溶解度優(yōu)選地為5重量％或更低，更優(yōu)選3重量％或更低，并且更優(yōu)選1重量％或更低。該溶劑在水中的溶解度最優(yōu)選地等于0.5重量％或更低。
該芳族酸酯或酮可以選自芳族酸的低級(jí)烷基和芳烷基酯、以及芳基和芳烷基酮。雖然并不是必需的，但該芳族酸酯和酮一般分別具有結(jié)構(gòu)式(II)或(III) 在式(II)的酯中，R1是被取代或未被取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，優(yōu)選地是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，更優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)的芳基或雜芳基(其可任選地被一個(gè)或多個(gè)非干擾性取代基如羥基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、鹵素等等所取代)，還更優(yōu)選5-或6-元芳基或雜芳基如苯基、環(huán)戊二烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、或異噻唑基，并且最優(yōu)選5-或6-元芳基。R2是烴基或雜原子-取代的烴基，一般為低級(jí)烷基或被取代或未被取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基或被取代或未被取代的芳烷基或雜芳烷基，更優(yōu)選低級(jí)烷基或單環(huán)或二環(huán)的芳烷基或雜芳烷基(可任選地被一個(gè)或多個(gè)非干擾性取代基如羥基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、鹵素等等取代)，還更優(yōu)選低級(jí)烷基或5-或6-元芳烷基或雜芳烷基，并且最優(yōu)選任選地被一個(gè)或多個(gè)另外的具有結(jié)構(gòu)-O-(CO)-R1的酯基取代的低級(jí)烷基或5-或6-元芳基。最優(yōu)選的酯是苯甲酸和鄰苯二甲酸衍生物。
在式(III)的酮中，R3和R4可以選自上面所確定的R1和R2中的任何一種。
具有所必需的溶解性的溶劑可以選擇的現(xiàn)有技術(shù)確認(rèn)的苯甲酸衍生物非限制性地包括1，4-環(huán)己烷二甲醇二苯甲酸酯、二甘醇二苯甲酸酯、一縮二丙二醇二苯甲酸酯、聚丙二醇二苯甲酸酯、丙二醇二苯甲酸酯、二甘醇苯甲酸酯和一縮二丙二醇苯甲酸酯摻合物、聚乙二醇(200)二苯甲酸酯、苯甲酸異癸酯、新戊二醇二苯甲酸酯、甘油三苯甲酸酯、季戊四醇四苯甲酸酯、枯基苯基苯甲酸酯、三甲基戊二醇二苯甲酸酯。
具有所必需的溶解性的溶劑可以選擇的現(xiàn)有技術(shù)公認(rèn)的鄰苯二甲酸衍生物包括鄰苯二甲酸烷基芐基酯、鄰苯二甲酸二-枯基-苯基酯、鄰苯二甲酸二丁氧基乙基酯、鄰苯二甲酸二甲基酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸丁基辛基酯、鄰苯二甲酸二異庚基酯、鄰苯二甲酸丁基辛基酯、鄰苯二甲酸二異壬基酯、鄰苯二甲酸壬基十一烷基酯、鄰苯二甲酸二辛基酯、鄰苯二甲酸二異辛基酯、鄰苯二甲酸二辛基酯、混合醇鄰苯二甲酸酯、二-(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯、直鏈庚基、壬基、鄰苯二甲酸酯、線性庚基、壬基、十一烷基鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸直鏈壬基酯、鄰苯二甲酸直鏈壬基十一烷基酯、直鏈二壬基、二癸基鄰苯二甲酸酯(二異癸基鄰苯二甲酸酯)、鄰苯二甲酸雙十一烷基酯、鄰苯二甲酸雙十三烷基酯、鄰苯二甲酸十一烷基十二烷基酯、鄰苯二甲酸癸基十三烷基酯、鄰苯二甲酸二辛酯和鄰苯二甲酸二癸酯的摻合物(50/50)、鄰苯二甲酸丁基芐基酯、鄰苯二甲酸二環(huán)己基酯。
最優(yōu)選的溶劑是苯甲酸的衍生物并且非限制性地包括苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正-丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸仲-丁酯、苯甲酸叔-丁酯、苯甲酸異戊酯和苯甲酸芐酯，尤其最優(yōu)選苯甲酸芐酯。
除該水不可混溶的溶劑(溶劑混合物)外，該組合物還可以包含一種或多種另外可混溶的溶劑(“混合溶劑”)，前提是該類另外的溶劑不是低級(jí)鏈烷醇?？梢耘c主要溶劑(主要溶劑組)相溶和混溶的混合溶劑可以與水具有高混溶性并且所得的混合物仍然表現(xiàn)出顯著限制水吸收到該植入物中的性質(zhì)。該類混合物將被稱為“混合溶劑混合物”。有用的混合溶劑混合物在水中的溶解度可以高于主要溶劑本身，一般為0.1重量％到高至50重量％，并且包括50重量％在內(nèi)，優(yōu)選高至30重量％并包括30重量％，并且最優(yōu)選高至10重量％并包括10重量％，而不會(huì)對(duì)本發(fā)明的植入物所表現(xiàn)出來(lái)的限制水分吸收的性質(zhì)產(chǎn)生有害影響。
可用于混合溶劑混合物中的混合物溶劑是可以與主要溶劑或溶劑混合物混溶的那些溶劑，并且非限制性地包括三醋精、甘油二乙酸酯，甘油三丁酸酯，枸櫞酸三乙酯，枸櫞酸三丁酯，乙酰基枸櫞酸三乙酯、乙?；蹤此崛□?、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、礦物油、聚丁烯、液體硅氧烷、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、碳酸亞乙酯、丁內(nèi)酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、環(huán)亞甲基甘油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、glycofurol、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸、和1-十二烷基氮雜環(huán)-庚-2-酮、以及其混合物。
該溶劑或溶劑混合物能溶解所說(shuō)的聚合物從而形成一種能維持所溶解或分散的有益物質(zhì)顆粒并在釋放前將其與應(yīng)用環(huán)境分離開(kāi)的粘性凝膠。本發(fā)明的組合物提供了具有低突釋指數(shù)的植入物。通過(guò)使用增溶或增塑該聚合物但是基本限制該植入物的吸水性的溶劑或混合溶劑混合物來(lái)控制吸水。
該溶劑或溶劑混合物的存在量一般為該粘性凝膠的約95至約5重量％，優(yōu)選約75至約15重量％，并且最優(yōu)選約65％至約20重量％。在某些實(shí)施方案中，該溶劑包含芳族醇(式I)、芳族酸酯(式II)和酮(式III)的混合物。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，該溶劑選自芳族醇、苯甲酸的低級(jí)烷基和芳烷基酯。本發(fā)明最優(yōu)選的溶劑是芐醇、苯甲酸芐酯和苯甲酸的低級(jí)烷基酯，優(yōu)選苯甲酸乙酯。芳族醇與該酯或酮的重量比一般為約1％至約99％，優(yōu)選為約10％至約90％，優(yōu)選為約20％至約80％，優(yōu)選約25％至約75％，常常在約50％的范圍內(nèi)。
在混合完成后約1-2天，用Haake電流計(jì)在1秒-1的剪切速率和25℃下測(cè)得通過(guò)將聚合物和溶劑混合所形成的粘性凝膠一般表現(xiàn)出約100至約200,000泊，優(yōu)選約500至約50,000泊，常常約1,000至約50,000泊的粘度。可以用常規(guī)的低剪切裝置如Ross雙行星式混合器混合約10分鐘至約1小時(shí)來(lái)將該聚合物與溶劑混合，但是根據(jù)所制備組合物的特定物理特性，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇更短或更長(zhǎng)的混合周期。因?yàn)槌ＯＭ麑⒃撝踩胛镆钥勺⑸浣M合物的形式進(jìn)行給藥，所以當(dāng)形成為粘性凝膠的植入物時(shí)的平衡因素是該聚合物、溶劑、觸變劑和有益物質(zhì)組分具有足夠低的粘度以使其可以在施加壓力的情況下通過(guò)一種小直徑，例如，16號(hào)和更高，優(yōu)選20號(hào)和更高，更優(yōu)選22號(hào)和更高，更優(yōu)選24號(hào)和更高型號(hào)的針。如果必需的話，可以用這里所述的乳化劑來(lái)調(diào)節(jié)用于注射的凝膠的粘度。該類組合物還應(yīng)具有足夠的形穩(wěn)性從而使其可以定位保留并且如果需要的話可以被除去。本發(fā)明特定的凝膠或凝膠樣組合物滿足了該類需求。
C.觸變劑觸變劑，即賦予該聚合物凝膠觸變性的物質(zhì)選自低級(jí)鏈烷醇。低級(jí)鏈烷醇指的是包含2-6個(gè)碳原子并且是直鏈或支鏈的醇。該類醇例如可以是乙醇、異丙醇等等。重要的是，該類觸變劑不是聚合物溶劑。(見(jiàn)例如，在原位形成用于蛋白的控釋的可生物降解的聚-丙交酯-共-乙交酯系統(tǒng)，Lambert，W.J.，and Peck，K.D.，Journal of ControlledRelease，33(1995)189-195)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，向該聚合物和聚合物溶劑的聚合物溶液中加入觸變數(shù)量的觸變劑提供了與之前所述的儲(chǔ)庫(kù)組合物相比具有令人吃驚的顯著改善的剪切稀化行為和進(jìn)一步降低的注射力的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物。令人吃驚地是，僅需要向該聚合物和聚合物溶劑的聚合物溶液中加入十分少量的觸變劑在該凝膠由注射器進(jìn)行分散時(shí)就可以獲得所需的注射力降低。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)小于聚合物溶劑和觸變劑組合重量15重量％的觸變劑數(shù)量就十分令人滿意。該觸變劑的存在量可以為溶劑和觸變劑組合重量的0.01至15重量％，優(yōu)選0.1至5重量％，并常常為0.5至5重量％。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明的觸變劑不能組成通過(guò)簡(jiǎn)單降低該組合物的組分濃度來(lái)降低粘度的純粹的稀釋劑或聚合物溶劑。使用常規(guī)稀釋劑可以降低粘度，但是，當(dāng)將該稀組合物注射時(shí)也可能會(huì)造成之前所述的突釋作用。相反，通過(guò)選擇觸變劑從而使得在注射時(shí)，該觸變劑對(duì)最初系統(tǒng)的釋放性幾乎沒(méi)有影響來(lái)對(duì)本發(fā)明可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物進(jìn)行制備以避免突釋作用。在被注射到個(gè)體后第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)，該系統(tǒng)釋放了粘性凝膠中所存在有益物質(zhì)中的40％或更低重量。更優(yōu)選地，在植入后第一個(gè)24小時(shí)，30％或更低重量的有益物質(zhì)被釋放，并且所植入的組合物具有12或更低，優(yōu)選8或更低的突釋指數(shù)。
D.有益物質(zhì)該有益物質(zhì)可以是任選地與基本不會(huì)對(duì)本發(fā)明所獲得的結(jié)果產(chǎn)生不利影響的可藥用載體和另外的成分如抗氧劑、穩(wěn)定劑、滲透促進(jìn)劑等等聯(lián)用的任何生理學(xué)或藥理學(xué)活性物質(zhì)或藥理學(xué)物質(zhì)。該有益物質(zhì)可以是已知可以被傳遞到人或動(dòng)物體并且優(yōu)選可溶于水而不是該聚合物溶解溶劑中的任何物質(zhì)。這些物質(zhì)包括藥物、藥品、維生素、營(yíng)養(yǎng)物等等。所包括的符合這些描述的物質(zhì)類型有低分子量化合物、蛋白質(zhì)、肽、遺傳物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)物、維生素、食品補(bǔ)充物、性殺菌劑、生育力抑制劑和助生育力劑。
可以由本發(fā)明傳遞的藥物包括作用于外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、synopticsites、神經(jīng)效應(yīng)器連接部位、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。適宜的物質(zhì)可以選自例如，藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、聚核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑、抗生素類物質(zhì)、化療劑、免疫抑制劑、包括抗炎的皮質(zhì)類固醇在內(nèi)的抗炎劑、抗增生劑、抗有絲分裂劑、生成血管的物質(zhì)、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長(zhǎng)因子、抗體、眼睛藥物、和這些類物質(zhì)的代謝物、類似物(包括合成和被取代的類似物)、衍生物(包括通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法具有其它大分子的聚集軛合物/融合物和具有無(wú)關(guān)的化學(xué)部分的共價(jià)軛合物)片斷、和純化、獨(dú)立、重組和化學(xué)合成變型。
本發(fā)明組合物可以傳遞的藥物的實(shí)例非限制性地包括普魯卡因、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、可卡因、鹽酸可卡因、氯普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、丙美卡因、鹽酸丙美卡因、哌羅卡因、鹽酸哌羅卡因、己卡因、鹽酸己卡因、納依卡因、鹽酸納依卡因、benzoxinate、鹽酸benzoxinate、環(huán)美卡因、鹽酸環(huán)美卡因、硫酸環(huán)美卡因、利多卡因、鹽酸利多卡因、bupivicaine、鹽酸bupivicaine、mepivicaine、鹽酸甲哌卡因、丙胺卡因、鹽酸丙胺卡因、二丁卡因和鹽酸二丁卡因、依替卡因、苯佐卡因、丙氧卡因、達(dá)克羅寧、普莫卡因、奧布卡因、乙二磺酸丙氯拉嗪(prochlorperzine)、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因酰胺、硫酸苯丙胺、鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸benzamphetamine、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲嗪、氯化氨甲酰甲膽堿、氯化醋甲膽堿、鹽酸匹魯卡品、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、碘化異丙酰胺、氯化三乙己苯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌醋甲酯、膽茶堿、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、馬來(lái)酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來(lái)酸硫乙哌丙嗪、茴茚酮(anisindone)、二苯茚酮赤蘚醇四硝酸酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌醇、阿司匹林鋁、甲氨蝶呤、醋磺胺異唑、乙琥紅霉素、氫化可的松、醋酸氫化皮甾酮(hydrocorticosterone acetate)、醋酸可的松、地塞米松以及其衍生物如倍他米松、曲安西龍、甲基睪酮、17-S-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲基醚、潑尼松龍、17α-羥基孕酮醋酸鹽、19-去甲-孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮(norethisterone)、norethiederone、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿司匹林、消炎痛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸異山梨酸酯、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西米替丁、可樂(lè)定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長(zhǎng)春蔓胺、地西泮、酚芐明、地爾硫卓、米力農(nóng)、頭孢孟多酯鈉、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲滅酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利(lisinolpril)、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、tetratolol、米諾地爾、氯氮、地西泮、阿米替林、和丙咪嗪。另外的實(shí)例有蛋白質(zhì)和肽類，其非限制性地包括成骨蛋白、胰島素、秋水仙堿、高血糖素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺和垂體激素、降鈣素、腎素、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、促卵泡成熟激素、絨毛膜促性腺激素、促性腺激素釋放激素、牛生長(zhǎng)激素、豬生長(zhǎng)激素、催產(chǎn)素、加壓素、GRF、生長(zhǎng)激素抑制素、賴氨酸加壓素、促胰酶素、黃體化激素、LHRH、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑、醋酸亮丙瑞林、干擾素如干擾素α-2a、干擾素α-2b、和共有干擾素、白介素、生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、紅細(xì)胞生成素(EPO)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-II(IGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)、干擾素-α(INF-α)、干擾素-β(INF-β)、干擾素-γ(INF-γ)、干擾素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CGF)、血管細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板生成素(TPO)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、得自神經(jīng)膠質(zhì)的neurotropin因子(GDNF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、睫狀親神經(jīng)因子(CNTF)、成骨蛋白(bone morphogeneic proteins)(BMP)、凝結(jié)因子、人胰腺激素釋放因子、這些化合物的類似物和衍生物、以及這些化合物可藥用的鹽、或其類似物或衍生物。
可以由本發(fā)明組合物傳遞的藥物的另外的實(shí)例非限制性地包括抗增殖劑/抗有絲分裂劑(包括天然產(chǎn)品如長(zhǎng)春花生物堿(即長(zhǎng)春花堿，長(zhǎng)春新堿、和長(zhǎng)春瑞濱)、紫杉醇、epidipodophyllotoxins(即依托泊苷、替尼泊苷))、抗生素(更生霉素，放線菌素D，柔紅霉素，阿霉素和伊達(dá)比星)、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博萊霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶類(全身代謝L-天門(mén)冬酰胺和剝奪不具有合成自己的天門(mén)冬酰胺能力的細(xì)胞的L-天門(mén)冬酰胺酶)；抗血小板劑如G(GP)IIbIIIa抑制劑和玻璃粘附蛋白受體拮抗劑；抗增殖劑/抗有絲分裂的烷化劑如氮芥類物質(zhì)(雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺和甲基蜜胺(六甲蜜胺和噻替派)、烷基磺酸鹽-白消安、nirtosoureas(卡莫司汀(BCNU)和類似物、鏈佐星)、trazenes-dacarbazinine(DTIC)；抗增殖劑/抗有絲分裂的抗代謝物如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷、和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)的抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司它汀和2-氯去氧腺苷(克拉屈濱))；鉑配位絡(luò)合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝劑(肝素、合成的肝素鹽和其它凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(如組織纖溶酶原活化劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗轉(zhuǎn)移劑；抑制分泌的物質(zhì)(breveldin)；抗炎劑如腎上腺皮脂甾族化合物(可的索、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松、和地塞米松)、非甾族物質(zhì)(水楊酸衍生物即阿司匹林；對(duì)-氨基苯酚衍生物即對(duì)乙酰氨基酚)；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸、和依托度酸(etodalac))、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸、和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲滅酸、和甲氯芬那酸)、烯醇型酸(吡羅昔康、騰諾息卡、保泰松、和oxyphenthatrazone)、萘普酮、金化合物(金諾芬、金硫葡萄糖、硫代蘋(píng)果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢菌素A、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；生成血管的物質(zhì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)；血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸以及其組合；細(xì)胞周期抑制劑、mTOR抑制劑、和生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑、這些化合物的類似物和衍生物、以及這些化合物可藥用的鹽、或其類似物或衍生物。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該有益物質(zhì)包括趨化生長(zhǎng)因子、增生性生長(zhǎng)因子、刺激生長(zhǎng)因子、和轉(zhuǎn)化肽生長(zhǎng)因子，包括下面生長(zhǎng)因子族的基因、前體、轉(zhuǎn)移后變型、代謝物、結(jié)合蛋白、受體、受體激動(dòng)劑和拮抗劑表皮生長(zhǎng)因子(EGFs)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGFs)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)、成纖維細(xì)胞-生長(zhǎng)因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF、EGFs)、紅細(xì)胞生成素(EPOs)、血管生成素(ANGs)、胎盤(pán)衍生生長(zhǎng)因子(PIGFs)、和低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑(HIFs)。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)與該類物質(zhì)用于局部應(yīng)用的化療劑一起給藥可以避免全身副作用或?qū)⑷砀弊饔米钚』??？梢詫焺┑谋景l(fā)明的凝膠直接注射到腫瘤組織中以用于該化療劑在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的持續(xù)傳遞。在一些情況中，特別是在將腫瘤切除后，可以將該凝膠直接植入到所產(chǎn)生的空穴中或者可以以涂層的形式將其應(yīng)用到剩余的組織上。在手術(shù)后將該凝膠植入的情況中，其可以利用具有更高粘性的凝膠，這是因?yàn)槠洳槐赝ㄟ^(guò)小直徑針。可以用本發(fā)明的操作傳遞的代表性化療劑包括，例如，卡鉑、順鉑、紫杉醇、BCNU、長(zhǎng)春新堿、喜樹(shù)堿、依托泊苷(etopside)、細(xì)胞因子、核酶、干擾素、寡核苷酸和可以抑制腫瘤基因的翻譯和轉(zhuǎn)錄的寡核苷酸序列、上述物質(zhì)的功能性衍生物、以及通常公知的化療劑如這些在US 5,651,986中所描述的物質(zhì)。本發(fā)明的應(yīng)用特別是可用于水溶性化療劑如例如順鉑和卡鉑以及紫杉醇的水溶性衍生物的持續(xù)傳遞。本發(fā)明可以將突釋作用最小化的這些特性在所有類型的水溶性有益物質(zhì)的給藥中都特別有利，對(duì)于臨床有用和有效但是具有不利副作用的這些化合物更是特別有利。
就上述沒(méi)有提及的程度而言，還可以使用在上述US 5,242,910中所描述的有益物質(zhì)。本發(fā)明的一個(gè)特定優(yōu)點(diǎn)是可以將一些難以微囊化或加工成微球的被混入到病毒和非病毒性載體中物質(zhì)如蛋白，例如酶溶菌酶、和cDNA、以及DNA混入到本發(fā)明的組合物中而不會(huì)存在由于接觸高溫和常常存在于其它加工技術(shù)中的變性溶劑而造成的變性。
該有益物質(zhì)優(yōu)選地以平均粒度為約0.1至約250微米，優(yōu)選約1至約200微米并且常常為30至125微米的微粒的形式被混入到由聚合物和溶劑所形成的粘性凝膠中。例如，已經(jīng)通過(guò)將包含50％蔗糖和50％小雞溶菌酶(以干重為基礎(chǔ))以及10-20％hGH和15-30mM醋酸鋅的混合物的水性混合物噴霧干燥或冷凍干燥來(lái)制備平均粒度為約5微米的微粒。在附圖所示的某些實(shí)例中已經(jīng)使用了該類微粒。還可以用使用適宜冷凍和干燥周期的常規(guī)冷凍干燥方法來(lái)形成不同尺度的有益物質(zhì)微粒。
為了形成有益物質(zhì)微粒在由聚合物和溶劑所形成的粘性凝膠中的混懸液或分散體，可以在周?chē)h(huán)境下使用任何常規(guī)的低剪切裝置如Ross雙行星式混合器。在這種方法中，可以在有益物質(zhì)基本不降解的情況下獲得有益物質(zhì)的有效分布。
所說(shuō)的有益物質(zhì)一般以占所說(shuō)聚合物、溶劑、和有益物質(zhì)聯(lián)合數(shù)量約0.1％至約50重量％，優(yōu)選約1％至約40％，更優(yōu)選約2％至約30％，并且常常為2至20重量％的數(shù)量溶解或分散于所說(shuō)的組合物中。根據(jù)組合物中所存在有益物質(zhì)的數(shù)量，可以獲得不同的釋放性和突釋指數(shù)。更特定地，對(duì)于給定的聚合物和溶劑而言，通過(guò)調(diào)節(jié)這些組分的數(shù)量和有益物質(zhì)的數(shù)量，可以獲得與有益物質(zhì)從該組合物的擴(kuò)散相比更依賴于聚合物的降解的釋放性，或者反之亦然。在這方面，在較低的有益物質(zhì)負(fù)載比例下，通常獲得反映聚合物降解的釋放性，其中隨著時(shí)間的流逝，釋放速率增加。在較高的負(fù)載比例下，通常得到由有益物質(zhì)的擴(kuò)散所造成的釋放曲線，其中隨著時(shí)間的流逝，釋放速率降低。在中等負(fù)載比例下，可以得到組合釋放，從而使得如果需要的話，可以獲得基本恒定的釋放速率。為了將突釋最小化，優(yōu)選占整個(gè)凝膠組合物即聚合物、溶劑和有益物質(zhì)30％重量或更低重量的有益物質(zhì)負(fù)載量，并且更優(yōu)選20％或更低的負(fù)載量。
將對(duì)釋放速率和有益物質(zhì)負(fù)載量進(jìn)行調(diào)節(jié)以在所需的傳遞時(shí)間內(nèi)提供有益物質(zhì)治療有效的傳遞。該有益物質(zhì)優(yōu)選地將以高于有益物質(zhì)在水中的飽和濃度的濃度存在于聚合物凝膠中從而提供一種有益物質(zhì)可以由其進(jìn)行分散的藥物儲(chǔ)庫(kù)。雖然有益物質(zhì)的釋放速率取決于特定情況，如被給藥的有益物質(zhì)，但可以在約24小時(shí)至約180天，優(yōu)選24小時(shí)至約120天，更優(yōu)選24小時(shí)至約90天，常常為3天至約90天的時(shí)期內(nèi)得到約0.1微克/天至約30毫克/天，優(yōu)選約1微克/天至約20毫克/每天，更優(yōu)選約10微克/天至約10毫克/天的釋放速率。
此外，可以通過(guò)調(diào)節(jié)所注射儲(chǔ)庫(kù)凝膠的數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)有益物質(zhì)的劑量。如果傳遞發(fā)生在更短的時(shí)間內(nèi)，則可以傳遞更高的數(shù)量。一般而言，如果可以耐受更高的突釋，則可以使用更高的釋放速率。例如在該凝膠組合物被手術(shù)植入的情況中，或者在當(dāng)同時(shí)進(jìn)行用于治療疾病狀態(tài)或另外的情況的手術(shù)時(shí)被用作“遺留”儲(chǔ)庫(kù)的情況中，其可以提供如果該植入物被注射的話將被正常給藥的更高劑量。此外，可以通過(guò)調(diào)節(jié)所植入的凝膠或所注射的可注射凝膠的體積來(lái)控制有益物質(zhì)的劑量。在植入到個(gè)體體內(nèi)后第一個(gè)24小時(shí)中，該系統(tǒng)優(yōu)選釋放40％重量或更低重量的存在于該粘性凝膠中的有益物質(zhì)。在植入到個(gè)體體內(nèi)后第一個(gè)24小時(shí)中，更優(yōu)選地釋放30％或更低重量的有益物質(zhì)，并且所植入的組合物具有12或更低，優(yōu)選8或更低的突釋指數(shù)。
任選的另外組分該凝膠中可以存在其它組分，在一定程度上需要存在這些成分或者其可以為該組合物提供有用的性質(zhì)，所說(shuō)的這些組分如聚乙二醇、吸濕劑、穩(wěn)定劑(例如表面活性劑如吐溫20、吐溫80等等，糖類如蔗糖、海藻糖(treholose)等等，鹽類，抗氧劑)、成孔劑、膨脹劑(如山梨醇、甘露醇、甘油等等)、螯合劑(如二價(jià)金屬離子，包括鋅、鎂、鈣、銅等等)、緩沖劑(如磷酸鹽、acetane、琥珀酸鹽、組氨酸、TRIS等等)等等。當(dāng)該組合物包含在水性環(huán)境中可溶解或不穩(wěn)定的肽或蛋白時(shí)，其十分希望在該組合物中包含可以是例如穩(wěn)定劑的溶解度調(diào)節(jié)劑。在US 5,654,010和5,656,297中對(duì)各種調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了描述，其公開(kāi)內(nèi)容在這里被引入作為參考。例如，在hGH的情況中，其優(yōu)選包含一定數(shù)量的二價(jià)金屬鹽，優(yōu)選鋅鹽?？梢耘c有益物質(zhì)形成絡(luò)合物或締合從而提供穩(wěn)定作用或調(diào)節(jié)釋放作用的該類調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑的實(shí)例包括金屬陽(yáng)離子，優(yōu)選二價(jià)金屬陽(yáng)離子，其可以以碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸鈣、醋酸鎂、硫酸鎂、醋酸鋅、硫酸鋅、氯化鋅、氯化鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、其它抗酸劑等等。所用該類物質(zhì)的數(shù)量將取決于所形成絡(luò)合物的性質(zhì)(如果存在任何絡(luò)合物的話)、或者有益物質(zhì)和該物質(zhì)之間的締合性質(zhì)。通?？梢允褂眉s100∶1至1∶1，優(yōu)選10∶1至1∶1的溶解度調(diào)節(jié)劑或穩(wěn)定劑與有益物質(zhì)的摩爾比。
成孔劑包括當(dāng)與體液接觸時(shí)可以溶解、分散或分解從而在該聚合物基質(zhì)中產(chǎn)生一些孔或通道的可生物相容的物質(zhì)。一般可以方便地用水溶性有機(jī)或非有機(jī)物質(zhì)如糖類(例如，蔗糖、葡萄糖)、水溶性鹽(例如，氯化鈉、磷酸鈉、氯化鉀、和碳酸鈉)、水溶性溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇以及水溶性聚合物(例如，羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等等)作為成孔劑。該類物質(zhì)的存在量可以為聚合物重量的約0.1％至約100％重量，但是一般小于聚合物重量的50％重量，并且更典型地小于聚合物重量的10-20％。
實(shí)用性和給藥該植入物的給藥方法并不限于注射，但是注射常常是優(yōu)選的傳遞方式。在該植入物將以遺留產(chǎn)品形式進(jìn)行給藥的情況中，其可以被成形為適合安放到手術(shù)結(jié)束后存在的體腔中的形式或者其可以以可流動(dòng)的凝膠形式通過(guò)將該凝膠刷涂或鋪到殘余的組織或骨上而被應(yīng)用。該類應(yīng)用可以使得凝膠中有益物質(zhì)的負(fù)載量高于用可注射組合物時(shí)一般所存在的濃度。
不含有益物質(zhì)的本發(fā)明的組合物可用于傷口愈合、骨修復(fù)和其它結(jié)構(gòu)支撐目的。
為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明的各方面進(jìn)行理解，根據(jù)下面的實(shí)施例得到了之前所述的附圖中所述的結(jié)果。
實(shí)施例1如下那樣制備用于該組合物可注射儲(chǔ)庫(kù)中的凝膠基質(zhì)。將一個(gè)玻璃容器在一種Mettler PJ3000自頂裝料天平上稱皮重。將聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)(以50∶50 ResomerRG502(PLGA RG 502)形式獲得)稱重到該玻璃容器中。將該包含PLGA的玻璃容器稱皮重并向其中加入相應(yīng)的溶劑。被表示為百分比形式的各聚合物/溶劑組合的數(shù)量如下面的表1所述。將該聚合物/溶劑混合物用不銹鋼方頭刮刀手動(dòng)攪拌，得到一種包含白色聚合物微粒的粘稠的琥珀色糊狀物質(zhì)。將該包含聚合物/溶劑混合物的容器密封并將其放置在溫度受控的被平衡至39℃的恒溫箱中。當(dāng)其成為一種澄清的均勻的琥珀酸凝膠時(shí)，將該聚合物/溶劑混合物從恒溫箱中取出。培養(yǎng)時(shí)間間隔范圍為1至4天，其取決于溶劑和聚合物類型以及溶劑和聚合物比例。
其后，將該混合物在烘箱(65℃)中放置30分鐘。注意到當(dāng)從烘箱中被取出時(shí)，PLGA-504溶解于該混合物中。
用下面的溶劑或混合物以及下面的聚合物制備另外的儲(chǔ)庫(kù)凝膠基質(zhì)，所說(shuō)的溶劑或混合物為苯甲酸芐酯、芐醇、丙二醇、和乙醇，所說(shuō)的聚合物為聚(D，L-丙交酯)ResomerL104，PLA-L104、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG503、聚L-丙交酯MW 2,000(ResomerL 206、ResomerL 207、ResomerL 209、ResomerL 214)；聚D，L丙交酯(ResomerR 104、ResomerR 202、ResomerR 203、ResomerR 206、ResomerR 207、ResumerR 208)；聚L-丙交酯-共-D，L-丙交酯90∶10(ResomerLR 209)；聚D-L-丙交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG 752、ResomerRG755、ResomerRG 756)；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG 858)；聚L-丙交酯-共-碳酸三亞甲基酯70∶30(ResomerLT 706)；聚二噁烷酮(ResomerX 210)(BoehringerIngelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)；DL-丙交酯/乙交酯100∶0(MEDISORBPolymer 100 DL High，MEDISORBPolymer 100 DLLow)；DL-丙交酯/乙交酯85/15(MEDISORBPolymer 8515 DL High、MEDISORBPolymer 8515 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525 DL High、MEDISORBPolymer 7525 DLLow)；DL-丙交酯/乙交酯65/35(MEDISORBPolymer 6535 DL High、MEDISORBPolymer 6535 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL High、MEDISORBPolymer 5050 DLLow)；和DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL2A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL 3A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL4A(3))(Medisorb Technologies International L.P.，Cincinatti，OH)；和聚D，L-丙交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL丙交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；和聚DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(BirminghamPolymers，Inc.，Birmingham，AL)。典型的凝膠基質(zhì)如下面的表1所述。
表1

實(shí)施例2對(duì)用不同溶劑制備的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)的流變行為進(jìn)行了試驗(yàn)。根據(jù)實(shí)施例1所概述的方法制備包含50重量％聚合物(PLGA RG502)和50重量％溶劑(芐醇)的基質(zhì)。為了進(jìn)行比較，還制備包含苯甲酸芐酯(例如，制劑5)或苯甲酸芐酯與乙醇聯(lián)合(例如，制劑7)的溶劑。表2列出了試驗(yàn)中所用的制劑。
表2

在各種剪切速率下對(duì)制劑5、6和7的粘度進(jìn)行了試驗(yàn)。如圖1所示的那樣，與分別使用苯甲酸芐酯(例如，制劑5)以及苯甲酸芐酯和作為觸變劑的乙醇(例如，制劑7)的制劑相反，當(dāng)用芐醇作為溶劑(例如，制劑6)時(shí)，觀察到了顯著的剪切稀化行為。
實(shí)施例3計(jì)算對(duì)實(shí)施例2所確定三種制劑的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)進(jìn)行分散所需的注射力。在室溫下，將該制劑以1ml/分鐘的速度通過(guò)一種24-號(hào)針進(jìn)行注射。如圖2所示，當(dāng)用芐醇作為溶劑(例如，制劑6)時(shí)，與分別使用苯甲酸芐酯(例如，制劑5)和苯甲酸芐酯以及作為觸變劑的乙醇(例如，制劑7)的制劑相反，觀察到注射力顯著降低。由于該剪切稀化行為，用芐醇作為溶劑的制劑(例如，制劑6)、以及使用苯甲酸芐酯和作為觸變劑的乙醇的制劑(例如，制劑7)在維持了等于或高于使用苯甲酸芐酯的制劑(例如，制劑5)的粘度的同時(shí)在低剪切速率下表現(xiàn)出尤其顯著注射力降低；從而在注射到動(dòng)物體內(nèi)后維持了儲(chǔ)庫(kù)的完整性。
實(shí)施例4評(píng)估了對(duì)于一系列基質(zhì)而言將該儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)進(jìn)行分散所需的注射力。將包含各種重量％PLGA RG 502的制劑與下面的溶劑相結(jié)合100％苯甲酸芐酯；75重量％苯甲酸芐酯，25重量％芐醇；和100％芐醇。所加入溶劑的數(shù)量為使得該制劑的總量至100％，例如，如果PLGA-502的使用量為45重量％，則所用的溶劑量為55重量％。然后，對(duì)使這些制劑在室溫下以1ml/分鐘的速度通過(guò)一種24-號(hào)針?biāo)仨毜淖⑸淞M(jìn)行試驗(yàn)。如圖3所看到的那樣，芐醇為儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)制劑提供了靈活性，從而與包含苯甲酸芐酯的相似制劑相比，在維持合理低的注射力的情況下使得可以制備具有更高PLGA分子量的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)。此外，如圖4所示那樣，對(duì)于該制劑中任何給定的PLGA-502百分比而言，隨著芐醇的百分比增加，注射力降低。
實(shí)施例5對(duì)本發(fā)明所述的用作為觸變劑的乙醇和芐醇一起制備的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)的流變行為進(jìn)行了試驗(yàn)。分別根據(jù)實(shí)施例1所概述的方法制備包含50重量％聚合物(PLGA RG502)和作為溶劑的芐醇以及作為觸變劑的5和10％乙醇的基質(zhì)制劑(如，制劑9和10)。為了進(jìn)行比較，還制備了僅包含芐醇的溶劑(例如，制劑8)。表3列出了該試驗(yàn)所用的制劑。在各種剪切速率下對(duì)制劑8、9和10的粘度進(jìn)行試驗(yàn)。如圖5所示，與僅使用芐醇的制劑(例如，制劑8)相比，當(dāng)用乙醇作為觸變劑與溶劑芐醇一起使用時(shí)(例如，制劑9 & 10)，觀察到了更顯著的剪切稀化行為。
表3

1＝PLGA RG502聚合物(MW 16,000)實(shí)施例6計(jì)算對(duì)實(shí)施例5所確定三種制劑的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)進(jìn)行分散所需的注射力。在室溫下，將該制劑以1ml/分鐘的速度通過(guò)一種24-號(hào)針進(jìn)行注射。如圖6所示，與僅使用芐醇的制劑(例如，制劑8)相比，當(dāng)將作為觸變劑的乙醇與溶劑芐醇一起使用(例如，制劑9和10)時(shí)觀察到注射力進(jìn)一步降低。
實(shí)施例7對(duì)本發(fā)明所述的用作為觸變劑的乙醇以及苯甲酸芐酯和芐醇的混合物所制備的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)的流變行為進(jìn)行試驗(yàn)。根據(jù)實(shí)施例1所概括的方法分別制備包含50重量％聚合物(PLGA RG502)和作為溶劑的苯甲酸芐酯和芐醇混合物以及作為觸變劑的5和10％乙醇的基質(zhì)制劑(例如，制劑12-15)。為了進(jìn)行比較，還制備不含有作為觸變劑的乙醇的溶劑的混合物(例如，制劑11)。表4列出了試驗(yàn)中所用的制劑。
在各種剪切速率下對(duì)制劑11-15的粘度進(jìn)行試驗(yàn)。如圖7和8所示，與使用苯甲酸芐酯和芐醇但是不使用作為觸變劑的乙醇的制劑(例如，制劑11)相比，當(dāng)將作為觸變劑的乙醇與作為溶劑的苯甲酸芐酯和芐醇一起使用時(shí)(例如，圖7中的制劑12 & 13和圖8中的制劑14 & 15)，觀察到了更顯著的剪切稀化行為。
表4

1＝PLGA RG502聚合物(MW 16,000)。
實(shí)施例8計(jì)算對(duì)實(shí)施例7所確定三種制劑的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)進(jìn)行分散所需的注射力。在室溫下，將該制劑以1ml/分鐘的速度通過(guò)一種24-號(hào)針進(jìn)行注射。如圖9和10所示，與使用所說(shuō)的混合物但是不使用作為觸變劑的乙醇的制劑(例如，制劑11)相比，當(dāng)將作為觸變劑的乙醇與作為溶劑的苯甲酸芐酯和芐醇混合物一起使用時(shí)(例如，圖9中的制劑12 & 13和圖10中的制劑14 & 15)，觀察到注射力進(jìn)一步降低。由于使用芐醇作為溶劑和/或用乙醇作為觸變劑的制劑的剪切稀化表現(xiàn)出顯著降低注射力并同時(shí)維持了等于或高于僅使用苯甲酸芐酯的制劑在低剪切速率下所表現(xiàn)出的粘度；因此，當(dāng)被注射到動(dòng)物體內(nèi)后維持了該儲(chǔ)庫(kù)的完整性。
實(shí)施例9hGH微粒制備如下那樣制備人生長(zhǎng)激素(hGH)微粒(任選地包含醋酸鋅)用濃縮/透析選擇器透濾(diafiltering)裝置將hGH水溶液(5mg/ml)(BresaGen Corporation，Adelaide，澳大利亞)濃縮至10mg/mL。將該進(jìn)行了透濾的hGH溶液用5倍體積的磷酸鹽緩沖溶液(pH7.6)進(jìn)行洗滌。然后通過(guò)用常規(guī)技術(shù)噴霧干燥或冷凍干燥來(lái)形成hGH微粒。用設(shè)定為下面參數(shù)的Yamato Mini噴霧干燥器將包含hGH(5mg/ml)的磷酸緩沖溶液(5或50mM)(并且當(dāng)制備絡(luò)合Zn的微粒時(shí)還任選地包含各種水平的醋酸鋅(0至30mM))噴霧干燥

得到粒度范圍為2-100微米的hGH微粒。
用Durastop μP冷凍干燥器根據(jù)下面的冷凍和干燥循環(huán)由包含hGH(5mg/mL)的tris緩沖溶液(5或50mMpH7.6)來(lái)制備冷凍干燥微粒

實(shí)施例10HGH-硬脂酸微粒制備如下那樣制備人生長(zhǎng)激素(hGH)微粒將冷凍干燥的hGH(3.22克，Pharmacia-Upjohn，Stockholm，瑞典)和硬脂酸(3.22克，純度為95％，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)混合并研磨。將該進(jìn)行了研磨得材料在13mm圓形沖模中用10,000磅的壓力壓縮5分鐘。將所壓制的片劑進(jìn)行研磨并將其用70目篩進(jìn)行篩分，然后用400目篩篩分，得到粒度范圍為38-212微米的微粒。
實(shí)施例11布比卡因-硬脂酸微粒制備如下那樣制備布比卡因微粒將鹽酸布比卡因(100克，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)用63-125微米篩篩分。將該布比卡因微粒和硬脂酸(100克，純度為95％，Sigma-AldrichCorporation，St.Louis，MO)混合并研磨。將該進(jìn)行了研磨得材料在13mm圓形沖模中以5,000磅的壓力壓縮5分鐘。將所壓制的片劑進(jìn)行研磨并用120目篩，然后用230目篩進(jìn)行篩分，得到粒度范圍為63-125微米的微粒。
實(shí)施例12藥物負(fù)載量將如上所述那樣制備的包含有益物質(zhì)/硬脂酸的壓縮微粒以10-20重量％的數(shù)量加入到一種凝膠制劑中并將其手動(dòng)混合直至該干粉被完全潤(rùn)濕。然后，用帶有所附的方頭金屬刮刀的Caframo機(jī)械攪拌器通過(guò)常規(guī)混合將該乳狀的淺黃色微粒/凝膠混合物仔細(xì)混合。所得的制劑如下面的表5所述。將最后均勻的凝膠制劑轉(zhuǎn)移到3、10或30cc用于儲(chǔ)存或分配的用完即可丟棄的注射器中。
表5

1＝PLGA RG-502聚合物(MW 16,000)；2＝PLGA-L/G 50/50聚合物(MW 22,600)；3＝具有酯端基的PLGA L/G 50/50(MW 8,000)；4＝具有酸端基的PLGA L/G 50/50(MW 10,000)；a＝5％hGH，5％SA；
b＝10％布比卡因；c＝10％布比卡因，10％SA。
根據(jù)上述方法制備許多有代表性的可植入的凝膠并對(duì)有益物質(zhì)的體外釋放與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系進(jìn)行試驗(yàn)并且還用大鼠進(jìn)行體內(nèi)研究以通過(guò)測(cè)定與時(shí)間有關(guān)的有益物質(zhì)血清或血漿濃度來(lái)測(cè)定有益物質(zhì)的釋放。
實(shí)施例13hGH體內(nèi)研究按照一種開(kāi)放方案用大鼠進(jìn)行體內(nèi)研究來(lái)測(cè)定在將hGH通過(guò)本發(fā)明的植入系統(tǒng)全身給藥時(shí)hGH的血清水平。將儲(chǔ)庫(kù)凝膠hGH制劑裝填到定制的0.5cc用完即可丟棄的注射器中。將用完即可丟棄的18號(hào)1″針連接到該注射器上并用一種循環(huán)浴將其加熱至37℃。將儲(chǔ)庫(kù)凝膠hGH制劑注射到免疫抑制的大鼠體內(nèi)并在注射后第1hr、4hr、1、2、4、7、10、14天；21和28天采集血清樣品。在進(jìn)行分析前，將所有的血清樣品都儲(chǔ)存在4℃下。用一種放射免疫試驗(yàn)(RIA)對(duì)該樣品完整的hGH含量進(jìn)行分析。在該研究結(jié)束時(shí)，將大鼠安樂(lè)死以進(jìn)行粗略的臨床觀測(cè)并且將該儲(chǔ)庫(kù)取回進(jìn)行完整性觀測(cè)。
圖11 & 12說(shuō)明了典型的由包括本發(fā)明的這些儲(chǔ)庫(kù)組合物在內(nèi)的各種儲(chǔ)庫(kù)組合物在大鼠體內(nèi)所獲得的人生長(zhǎng)激素(“hGH”)的體內(nèi)釋放性。使用芐醇的儲(chǔ)庫(kù)制劑(例如，制劑18和19)的體內(nèi)釋放性與對(duì)照制劑(不使用芐醇，例如，制劑16和17)相當(dāng)。因此，本發(fā)明的儲(chǔ)庫(kù)組合物在不損害有益物質(zhì)體內(nèi)釋放性的情況下顯著降低了注射力。
在該研究結(jié)束時(shí)(即在第28天)，將該儲(chǔ)庫(kù)從大鼠體內(nèi)取出。通常回收一種與各動(dòng)物所注射的儲(chǔ)庫(kù)相當(dāng)?shù)膯螇K的完整的圓形儲(chǔ)庫(kù)。
實(shí)施例14布比卡因體內(nèi)研究按照一種開(kāi)放方案用大鼠進(jìn)行體內(nèi)研究(每組4只大鼠)來(lái)測(cè)定通過(guò)本發(fā)明的植入系統(tǒng)將布比卡因全身給藥時(shí)布比卡因的血漿水平。將布比卡因儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑裝填到0.5cc用完即可丟棄的注射器中。將用完即可丟棄的18號(hào)針連接到該注射器中并用一種循環(huán)浴將其加熱至37℃。將布比卡因儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑注射到大鼠體內(nèi)并以所指定的時(shí)間間隔(在第1小時(shí)、第4小時(shí)和第1、2、5、7、9和14天)取血并用LC/MS對(duì)布比卡因進(jìn)行分析。在該研究結(jié)束時(shí)(即，在第14天)，將大鼠安樂(lè)死以進(jìn)行粗略的臨床觀測(cè)并將該儲(chǔ)庫(kù)回收以進(jìn)行完整性觀測(cè)。
圖13、14 & 15說(shuō)明了典型的由包括本發(fā)明的這些儲(chǔ)庫(kù)組合物在內(nèi)的各種儲(chǔ)庫(kù)組合物所獲得的布比卡因地體內(nèi)釋放性。使用芐醇的儲(chǔ)庫(kù)制劑的體內(nèi)釋放性與對(duì)照制劑(不使用芐醇)相當(dāng)。因此，本發(fā)明的儲(chǔ)庫(kù)組合物在不損害有益物質(zhì)體內(nèi)釋放性的情況下顯著降低了注射力。
在該研究結(jié)束時(shí)(即在第14天)，將該儲(chǔ)庫(kù)從大鼠體內(nèi)取出。通?；厥盏揭环N與各動(dòng)物所注射的儲(chǔ)庫(kù)相當(dāng)?shù)膯螇K的完整的圓形儲(chǔ)庫(kù)。
實(shí)施例15hGH在儲(chǔ)庫(kù)制劑中的穩(wěn)定性將hGH儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑儲(chǔ)存在5℃下。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，將該hGH凝膠儲(chǔ)庫(kù)制劑(0.3ml)用冷有機(jī)溶劑(二氯甲烷/丙酮50/50混合物，5℃，3×3ml)進(jìn)行處理以將聚合物和溶劑從該儲(chǔ)庫(kù)制劑中萃取出來(lái)。將所得的殘余的hGH溶解于PBS緩沖劑(2ml，pH 7.4)中并用分子排阻色譜法(SEC)對(duì)hGH的純度進(jìn)行分析。圖16說(shuō)明了hGH在5℃下在包括本發(fā)明hGH儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑在內(nèi)的各種hGH儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑中的穩(wěn)定性與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系。hGH在包含芐醇的儲(chǔ)庫(kù)制劑(例如，制劑18和25)中的穩(wěn)定性與不含芐醇的對(duì)照制劑(例如，制劑16和17)相當(dāng)。因此，本發(fā)明的儲(chǔ)庫(kù)制劑在不損害有益物質(zhì)，例如hGH穩(wěn)定性的情況下顯著降低了注射力。
實(shí)施例16影響注射力的參數(shù)下面的參數(shù)在預(yù)定的溫度下影響了給定制劑的注射力注射器的半徑(r)；針的內(nèi)徑(R)；針長(zhǎng)度(L)；注射速度(Q)。用具有一個(gè)用于確認(rèn)的近中心點(diǎn)的分級(jí)階乘設(shè)計(jì)方法(8次試驗(yàn))來(lái)測(cè)定這四個(gè)參數(shù)對(duì)注射力的影響。在表6中對(duì)該方案的細(xì)節(jié)進(jìn)行了概括(試驗(yàn)1-9)。用下面的制劑對(duì)注射力進(jìn)行試驗(yàn)制劑(n＝3)負(fù)載有溶菌酶微粒(10重量％30μm)的包含PLGA RG502/BB/BA(40/45/15重量％)的基質(zhì)。用JMP軟件(其與Power Law預(yù)測(cè)十分相似)來(lái)確定注射力和試驗(yàn)參數(shù)之間的相關(guān)性F=0.028·r2.475·L0.770·Q0.716R2.630]]>表6

a使用具有下面型號(hào)的針24G(ID＝0.292mm)，25G(ID＝0.241mm)和27G(ID＝0.191mm)；b使用具有下面長(zhǎng)度的針0.5英寸(12.7mm)，1英寸(25.4mm)，2英寸(50.8mm)；c兩種不同的注射器(Hamilton)250μL(ID＝2.30mm)；500μL(ID＝3.25mm)。
實(shí)施例17藥物粒度和負(fù)載量對(duì)儲(chǔ)庫(kù)制劑注射力的影響有益物質(zhì)即藥物的粒度和負(fù)載量是可能影響該儲(chǔ)庫(kù)制劑的注射力的另外的因素。用溶菌酶儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑來(lái)測(cè)定藥物粒度和負(fù)載量對(duì)該儲(chǔ)庫(kù)制劑注射力的影響。用27號(hào)，2″針對(duì)包含不同數(shù)量(5-30％負(fù)載量)和粒度(5-50μm)溶菌酶的本發(fā)明的各種溶菌酶儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑的注射力進(jìn)行試驗(yàn)。將注射速度設(shè)定為50μl/min。在表7中對(duì)所試驗(yàn)的制劑進(jìn)行了概述。如圖17所述的那樣，該儲(chǔ)庫(kù)制劑的注射力隨著藥物微粒負(fù)載量的增加而增加。在10重量％的微粒負(fù)載量下，不管該凝膠制劑的組成如何，與相應(yīng)的凝膠制劑相比，注射力增加約50％。該注射力顯然與凝膠制劑中芐醇的數(shù)量成比例，還表明芐醇顯著降低了本發(fā)明儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑的注射力。
表7

實(shí)施例18PDGF預(yù)制劑制備如下那樣制備各種血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)的預(yù)制劑透析制備下面的緩沖劑來(lái)進(jìn)行透析如下那樣制備組氨酸緩沖劑(10mM，pH6，2L)。將L-組氨酸(3.10g)稱重到容量瓶(2L)中。向該燒瓶中加入Milli-Q水(1800ml)并對(duì)該混合物進(jìn)行攪拌直至固體溶解。向其中加入HCl(0.1N，8mi)，檢查pH并將其調(diào)至6。將該溶液用Milli-Q水稀釋至2L的體積。如下那樣制備琥珀酸鹽緩沖劑(10mM，pH6，2L)。將琥珀酸(5.91g)稱重到一個(gè)容量瓶(250ml)中并向其中加入Milli-Q水(250ml)從而得到琥珀酸溶液(0.2M)。將NaOH溶液(4g，50％w/w)量入到容量瓶(250ml)中并用Milli-Q水對(duì)其進(jìn)行稀釋從而得到NaOH溶液(0.2M)。將該琥珀酸溶液(0.2M，100ml)與NaOH溶液(0.2M，165ml)和Milli-Q水(1600ml)在一個(gè)容量瓶(2L)中進(jìn)行混合，檢查pH并將其調(diào)至6。將該溶液用Milli-Q水稀釋至2L的體積。
將PDGF-BB本體溶液，即PDGF在醋酸緩沖劑中的水溶液在室溫下解凍。將各等分試樣的PDGF-BB溶液稀釋至適宜用1cm路徑長(zhǎng)度400nm至250nm比色杯進(jìn)行UV吸收測(cè)量的濃度。記錄280nm下的吸收并用log(吸收度)對(duì)log(波長(zhǎng))外推來(lái)對(duì)400至330nm范圍內(nèi)的光散射進(jìn)行校正。用0.574ml/mg*cm的消光系數(shù)來(lái)測(cè)定PDGF-BB濃度。用MilliporeTangential Flow Filtration系統(tǒng)(具有一種貯器(100ml)和PelliconXL PLCCC 5000 MWCO再生的纖維素膜)濃縮該P(yáng)DGF-BB溶液，并且將該蛋白分成兩份。根據(jù)制造商的教導(dǎo)，將一半蛋白再用該組氨酸緩沖液(10mM，pH6)透濾；并將第二份蛋白用琥珀酸鹽緩沖劑(10mM，pH6)透濾。在透濾后，如上所述那樣將得自各部分的等分試樣適宜進(jìn)行稀釋，并用反相和分子排阻高壓液相色譜法(HPLC)對(duì)其進(jìn)行分析。根據(jù)MilliporeTFF的指導(dǎo)將該蛋白溶液從該TFF系統(tǒng)中取出。
PDGF-BB預(yù)-制劑通過(guò)向上述進(jìn)行了透濾的PDGF-BB溶液中加入不同的賦形劑例如蔗糖、吐溫20、醋酸鋅或其組合來(lái)制備各種PDGF-BB預(yù)-制劑；將該溶液用組氨酸或琥珀酸酯進(jìn)行緩沖從而使得PDGF-BB在該溶液中的終濃度為約5mg/ml(如表8和9所述)。將這些溶液在下述條件下冷凍干燥從而得到干PDGF-BB制劑。
冷凍干燥冷凍干燥周期是以2.5℃/min的速度平衡至4℃的架溫度開(kāi)始的，并且在該溫度保持30分鐘。然后，使該溫度以2.5℃/min的速度降至-50℃并將其在該溫度下保留3小時(shí)。對(duì)于最初的干燥周期而言，應(yīng)用真空并如下所述的那樣增加架溫度(i)以0.14℃/min至-20℃保留24小時(shí)；(ii)以0.14℃/min至-15℃保留24小時(shí)；和(iii)以0.14℃/min至0℃保留12小時(shí)。對(duì)于第二次干燥循環(huán)而言，其涉及的架溫度的增加如下(i)以0.14℃/min至20℃保留12小時(shí)；和(ii)以0.14℃/min至30℃保留4小時(shí)。在干燥后，將架溫度降至0℃或4℃并將其保持在該溫度下直至將其從該儀器中取出。用成排的加塞器(shelf stoppering)給這些小瓶蓋上帽并終止運(yùn)行，然后將小瓶取出。
實(shí)施例19PDGF預(yù)制劑在該凝膠基質(zhì)中的初步穩(wěn)定性將表8和9中所列的所有冷凍干燥蛋白制劑混入到一種凝膠基質(zhì)中，所說(shuō)的凝膠基質(zhì)的組成為PLGARG 502/苯甲酸芐酯(BB)/芐醇(BA)40/45/15，該蛋白制劑的負(fù)載量約為10重量％。在將其在5℃下儲(chǔ)存1天后，如上面實(shí)施例15所述的那樣，將該混合物用二氯甲烷和丙酮的有機(jī)溶劑混合物(比例為50/50)進(jìn)行萃取。既用反相HPLC(rpHPLC)又用分子排阻色譜法(SEC)對(duì)該P(yáng)DGF-BB的純度進(jìn)行分析。在將其與凝膠基質(zhì)混合后該P(yáng)DGF-BB制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)被概括地列于表8和9中。一般而言，在混有實(shí)施例18所述的賦形劑和與本發(fā)明的凝膠基質(zhì)相混合的PDGF-BB中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可察覺(jué)的PDGF-BB降解。
表8

a＝PLGA RG502/BB/BA-40/45/15
表9

a＝PLGA RG502/BB/BA-40/45/15實(shí)施例20PDGF微粒的制備用與上面實(shí)施例18的方法相似的方法制備含有蔗糖的位于組氨酸緩沖劑中的PDGF-BB制劑和不含蔗糖的位于琥珀酸鹽緩沖劑中的PDGF-BB制劑(表10)將PDGF-BB本體溶液解凍。將該溶液合并并在一種圓柱量筒中測(cè)量體積。取一份，稀釋以適于UV吸收測(cè)量。在1cm徑長(zhǎng)的比色杯中記錄400至250nm下的吸收度。記錄280nm下的吸收度并用log(吸收度)對(duì)log(波長(zhǎng))外推來(lái)對(duì)400至330nm范圍內(nèi)的光散射進(jìn)行校正。用0.574ml/mg*cm的消光系數(shù)來(lái)測(cè)定PDGF-BB濃度。根據(jù)TFF的指導(dǎo)，用具有一種100ml貯器和Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO再生的纖維素膜的Millipore Tangential Flow Filtration系統(tǒng)濃縮(如果需要的話)，并將一半蛋白用10mM pH6的組氨酸緩沖液透濾；并將另一份濃縮(如果需要的話)和用10mM，pH6的琥珀酸鹽緩沖劑透濾。在透濾后，從各部分取出等分試樣并將其稀釋至適于UV吸收測(cè)量的濃度，并用反相和分子排阻HPLC對(duì)其進(jìn)行分析。根據(jù)Millipore TFF的指導(dǎo)將所有的蛋白溶液從該TFF系統(tǒng)中取出。對(duì)于位于10mM組氨酸中的PDGF-BB而言，加入蔗糖得到1∶1與蛋白的最終比例(PDGF-BB的終濃度為約5mg/ml)。對(duì)于位于10mM琥珀酸鹽(pH6)中的PDGF-BB而言，用10mM琥珀酸鹽進(jìn)行稀釋，得到約5mg/ml的最終蛋白濃度。將等分試樣的制劑放到冷凍干燥的玻璃小瓶中并將其在實(shí)施例18所述的條件下冷凍干燥，得到冷凍干燥的干PDGF-BB制劑。用瑪瑙乳缽和研棒對(duì)該冷凍干燥了的PDGF制劑進(jìn)行研磨。將該進(jìn)行了研磨的微粒用US#230目篩(63μm)進(jìn)行篩分并在US#500目篩(25μm)上對(duì)其進(jìn)行收集。
表10

實(shí)施例21PDGF儲(chǔ)庫(kù)制劑的制備分兩步制備所說(shuō)的PDGF儲(chǔ)庫(kù)制劑。第一步是用下述方法制備凝膠制劑。將適宜數(shù)量的預(yù)先進(jìn)行了輻射滅菌的PLGA RG 502和溶劑放到Keyence hybrid混合器筒體(由高密度聚亞乙基(HDPE)制成)中。將該混合筒體緊密密封，放到混合混合器(HM-501型，Keyence Corp.，日本)中將其在混合速度(旋轉(zhuǎn)速度為2000rpm，自轉(zhuǎn)速度為800rpm)下進(jìn)行混合(5-10分鐘)。
在玻璃注射器(10ml或25ml)中在室溫下進(jìn)行微粒在凝膠中的混合。首先對(duì)PDGF微粒和凝膠進(jìn)行稱重并將其轉(zhuǎn)移到注射器中。然后，用具有所連接的方頭金屬刮刀的Caframo機(jī)械混合器通過(guò)常規(guī)混合將該P(yáng)DGF微粒和凝膠混合物仔細(xì)進(jìn)行混合。在表11中列出了所得的制劑。
表11

a＝10％制劑41；b＝10％制劑42。
實(shí)施例22PDGF在該儲(chǔ)庫(kù)制劑中的穩(wěn)定性將PDGF儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑分別在5、25和40℃下存儲(chǔ)不同的時(shí)期。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，將該P(yáng)DGF-BB儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑(0.3ml)用冷有機(jī)溶劑(二氯甲烷/丙酮50/50的混合物，5℃，3×3.0ml)處理。將所得的殘余PDGF-BB溶解于PBS緩沖劑(約2ml，pH 7.4)中并用反相HPLC(rpHPLC)和分子排阻(SEC)HPLC進(jìn)行分析。圖18-20分別說(shuō)明了PDGF在包括本發(fā)明這些制劑在內(nèi)的各種儲(chǔ)庫(kù)制劑中的穩(wěn)定性(SEC得到的單體％)在5℃(圖18)、25℃(圖19)和40℃(圖20)下的時(shí)間函數(shù)關(guān)系。表12分別概括了由rpHPLC測(cè)定的PDGF在包括本發(fā)明這些制劑在內(nèi)的各種儲(chǔ)庫(kù)制劑中的化學(xué)穩(wěn)定性在5℃、25℃和40℃下與時(shí)間的時(shí)間函數(shù)關(guān)系。如圖18-20和表12所述的那樣，在所有溫度下進(jìn)行測(cè)定時(shí)，與不含蔗糖的PDGG儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑相比，證明包含蔗糖的PDGF儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑具有令人吃驚的良好穩(wěn)定性，其具有最小程度的單體含量損失和化學(xué)降解。蔗糖對(duì)本發(fā)明的各種儲(chǔ)庫(kù)制劑具有顯著的穩(wěn)定作用。
表12

實(shí)施例23得自該儲(chǔ)庫(kù)制劑的PDGF體外釋放如下那樣進(jìn)行PDGF由本發(fā)明PDGF儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑進(jìn)行的體外釋放。將該P(yáng)DGF儲(chǔ)庫(kù)凝膠制劑(80-120mg)裝填到一個(gè)茶包中并將其放置到一個(gè)20mL閃爍瓶中并向該小瓶中加入釋放介質(zhì)(5mL，磷酸鹽緩沖液(PBS)+0.1％吐溫20，pH7.4)。將該小瓶在37℃水浴中在溫和攪動(dòng)的情況下進(jìn)行培養(yǎng)。前5天每天都替換該介質(zhì)，然后一周替換兩次直至釋放持續(xù)時(shí)間結(jié)束。用分子排阻色譜法(SEC)HPLC來(lái)測(cè)量由該儲(chǔ)庫(kù)釋放的PDGF量。如圖21所示，可以在一個(gè)月內(nèi)獲得PDGF由本發(fā)明儲(chǔ)庫(kù)制劑進(jìn)行的緩釋。
權(quán)利要求
1.一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)可生物侵蝕的生物相容的聚合物；(b)足以增塑所說(shuō)的聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量的在25℃下水混溶性小于或等于7％的溶劑，其中所說(shuō)的溶劑是一種芳族醇；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
2.一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)一種可生物侵蝕的生物相容的聚合物；(b)選自芳族醇、芳族酸的酯、芳族酮、以及其混合物的溶劑，所說(shuō)的溶劑在25℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量存在；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH其中Ar是芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分。
4.如權(quán)利要求3所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，并且L是任選地包含至少一個(gè)雜原子的低級(jí)亞烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中Ar是單環(huán)芳基并且L是低級(jí)亞烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中Ar是苯基并且L是亞甲基。
7.如權(quán)利要求2所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的溶劑是芳族醇和芳族酸的酯的混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇并且所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸的低級(jí)烷基酯或芳烷基酯。
9.如權(quán)利要求8所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸芐酯并且所說(shuō)的芳族酸的低級(jí)烷基酯是苯甲酸乙酯。
10.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物。
11.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的聚合物是一種以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物。
12.如權(quán)利要求11所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的聚合物是一種至少兩種下面單體的共聚物乳酸、乙醇酸和己內(nèi)酯。
13.一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)約5重量％至約90重量％可生物侵蝕的生物相容的聚合物；(b)可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量的芳族醇，其在25℃下具有小于或等于7％的水混溶性，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
14.一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)約5重量％至約90重量％可生物降解的可生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，其重均分子量范圍為約1,000至約120,000；(b)可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量的芳族醇，其在25℃下具有小于或等于7％的水混溶性，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量少于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì).
15.一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)約5重量％至約90重量％可生物降解的可生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，其重均分子量范圍為約1,000至約120,000；(b)選自芳族醇、芳族酸的酯、以及其混合物的溶劑，所說(shuō)的溶劑在2 5℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量存在，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
16.如權(quán)利要求13、14或15中任意一項(xiàng)所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的聚合物為該組合物的約10重量％至約85重量％。
17.如權(quán)利要求16所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的聚合物為該組合物的約20重量％至約75重量％。
18.如權(quán)利要求13所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物。
19.如權(quán)利要求13、14或15中任意一項(xiàng)所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的聚合物是一種乳酸和乙醇酸的共聚物。
20.如權(quán)利要求19所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的聚合物是一種至少兩個(gè)下面單體的共聚物乳酸、乙醇酸和己內(nèi)酯。
21.如權(quán)利要求13、14或15中任意一項(xiàng)所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，并且L是任選地包含至少一個(gè)雜原子的低級(jí)亞烷基。
22.如權(quán)利要求21所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中Ar是單環(huán)芳基并且L是低級(jí)亞烷基。
23.如權(quán)利要求22所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中Ar是苯基并且L是亞甲基。
24.如權(quán)利要求13、14或15中任意一項(xiàng)所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇。
25.如權(quán)利要求15所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的溶劑是芳族醇和芳族酸的酯的混合物。
26.如權(quán)利要求25所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇并且所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸的低級(jí)烷基酯或芳烷基酯。
27.如權(quán)利要求26所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸芐酯并且所說(shuō)的芳族酸的低級(jí)烷基酯是苯甲酸乙酯。
28.如權(quán)利要求25所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)芳族醇與所說(shuō)芳族酸的酯的比例為約1重量％至約99重量％。
29.如權(quán)利要求27所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)芳族醇與所說(shuō)芳族酸的酯的比例為約20重量％至約80重量％。
30.一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)約5重量％至約90重量％的重均分子量為約1,000至約120,000的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物；(b)約5重量％至約90重量％在25℃下水混溶性小于或等于7％的芳族醇溶劑，其數(shù)量為足以增塑所說(shuō)的聚合物并與其形成一種凝膠；(c)與該聚合物溶液混合可以有效形成觸變組合物的觸變量的觸變劑，其中所說(shuō)的觸變劑是乙醇并且乙醇的數(shù)量大于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的0.01重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
31.如權(quán)利要求30所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇。
32.一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含(a)約5重量％至約90重量％重均分子量為約1,000至約120,000的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物；(b)約5重量％至約90重量％選自芳族醇、芳族酸的酯、以及其混合物的溶劑，所說(shuō)的溶劑在25℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量存在，(c)與該聚合物溶液混合可以有效形成觸變組合物的觸變量的觸變劑，其中所說(shuō)的觸變劑是乙醇并且乙醇的數(shù)量大于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的0.01重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)。
33.如權(quán)利要求32所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇并且所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸芐酯。
34.如前面權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中所說(shuō)的觸變劑是乙醇。
35.如權(quán)利要求34所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中乙醇的數(shù)量大于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的0.01重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％。
36.如權(quán)利要求34所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中乙醇的數(shù)量大于或等于0.1重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的5重量％。
37.如權(quán)利要求34所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其中乙醇的數(shù)量大于或等于0.5重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的5重量％。
38.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其還包括至少一種下面的物質(zhì)成孔劑；有益物質(zhì)的溶解度調(diào)節(jié)劑；和滲透劑。
39.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、聚核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑、抗生素類物質(zhì)、化療劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗增生劑、抗有絲分裂劑、生成血管的物質(zhì)、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長(zhǎng)因子、抗體、眼睛藥物、以及其代謝物、類似物、衍生物、和片斷。
40.如權(quán)利要求39所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)是生長(zhǎng)激素。
41.如權(quán)利要求39所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)是生長(zhǎng)因子。
42.如權(quán)利要求39所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)，其中所說(shuō)有益物質(zhì)的存在量為所說(shuō)聚合物、溶劑和有益物質(zhì)聯(lián)合數(shù)量的0.1至50重量％。
43.如權(quán)利要求39所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)為分散或溶解于該粘性凝膠中的微粒形式。
44.如權(quán)利要求43所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)為平均粒度為0.1至250微米的微粒形式。
45.如權(quán)利要求43所述的可注射的儲(chǔ)庫(kù)，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)為微粒形式，其中所說(shuō)的微粒還包含選自穩(wěn)定劑、膨脹劑、螯合劑和緩沖劑的組分。
46.一種將有益物質(zhì)給藥于個(gè)體的方法，其包括的步驟有(1)將一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物在位于個(gè)體內(nèi)部的部位給藥于個(gè)體，所說(shuō)的組合物包含(a)一種可生物侵蝕的生物相容的聚合物；(b)在25℃水混溶性小于或等于7％的足以增塑所說(shuō)的聚合物并與其形成一種凝膠的數(shù)量的溶劑，其中所說(shuō)的溶劑是一種芳族醇；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)；和(2)在該部位形成一種植入物，其中所說(shuō)的植入物在該部位提供了有益物質(zhì)的緩釋。
47.一種將有益物質(zhì)給藥于個(gè)體的方法，其包括的步驟有(1)將一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物在位于個(gè)體內(nèi)部的部位給藥于個(gè)體，所說(shuō)的組合物包含(a)一種可生物侵蝕的生物相容的聚合物；(b)選自芳族醇、芳族酸的酯、芳族酮、以及其混合物的溶劑，所說(shuō)的溶劑在25℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量存在；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)；和(2)在該部位形成一種植入物，其中所說(shuō)的植入物在所說(shuō)的部位提供了有益物質(zhì)的緩釋。
48.如權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的方法，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH其中Ar是芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，并且L是任選地包含至少一個(gè)雜原子的低級(jí)亞烷基。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中Ar是單環(huán)芳基并且L是低級(jí)亞烷基。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中Ar是苯基并且L是亞甲基。
52.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑是芳族醇和芳族酸的酯的混合物。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇并且所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸的低級(jí)烷基酯或芳烷基酯。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸芐酯并且所說(shuō)的芳族酸的低級(jí)烷基酯是苯甲酸乙酯。
55.如權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的方法，其中所說(shuō)的聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物。
56.如權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的方法，其中所說(shuō)的聚合物是一種以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所說(shuō)的聚合物是一種至少兩個(gè)下面單體的共聚物乳酸、乙醇酸和己內(nèi)酯。
58.一種將有益物質(zhì)給藥于個(gè)體的方法，其包含的步驟有(1)將一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物在位于個(gè)體內(nèi)部的部位給藥于個(gè)體，所說(shuō)的組合物包含(a)約5重量％至約90重量％可生物侵蝕的生物相容的聚合物；(b)可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量的芳族醇，其在25℃下具有小于或等于7％的水混溶性，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)；和(2)在該部位形成一種植入物，其中所說(shuō)的植入物在所說(shuō)的部位提供了有益物質(zhì)的緩釋。
59.一種將有益物質(zhì)給藥于個(gè)體的方法，其包含的步驟有(1)將一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物在位于個(gè)體內(nèi)部的部位給藥于個(gè)體，所說(shuō)的組合物包含(a)約5重量％至約90重量％可生物降解的可生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，其重均分子量范圍為約1,000至約120,000；(b)可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量的芳族醇，其在25℃下具有小于或等于7％的水混溶性，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分；(c)與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)；和(2)在該部位形成一種植入物，其中所說(shuō)的植入物在所說(shuō)的部位提供了有益物質(zhì)的緩釋。
60.一種將有益物質(zhì)給藥于個(gè)體的方法，其包含的步驟有(1)將一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物在位于個(gè)體內(nèi)部的部位給藥于個(gè)體，所說(shuō)的組合物包含(a)約5重量％至約90重量％可生物降解的可生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，其重均分子量范圍為約1,000至約120,000；(b)選自芳族醇、芳族酸的酯、以及其混合物的溶劑，所說(shuō)的溶劑在25℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量存在，其中所說(shuō)的芳族醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或雜芳基，n是0或1，并且L是一種連接部分；(c) 與所說(shuō)的聚合物溶液相混合從而可以有效形成一種觸變組合物的觸變數(shù)量的觸變劑，所說(shuō)的觸變劑選自基本由低級(jí)鏈烷醇組成的組并且所說(shuō)的數(shù)量小于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)；和(2)在該部位形成一種植入物，其中所說(shuō)的植入物在所說(shuō)的部位提供了有益物質(zhì)的緩釋。
61.如權(quán)利要求58、59或60中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說(shuō)的聚合物為該組合物的約10重量％至約85重量％。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所說(shuō)的聚合物為該組合物的約20重量％至約75重量％。
63.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所說(shuō)的聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物。
64.如權(quán)利要求58、59或60中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說(shuō)的聚合物是一種乳酸和乙醇酸的共聚物。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所說(shuō)的聚合物是一種至少兩個(gè)下面單體的共聚物乳酸、乙醇酸和己內(nèi)酯。
66.如權(quán)利要求58、59或60中任意一項(xiàng)所述的方法，其中Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，并且L是任選地包含至少一個(gè)雜原子的低級(jí)亞烷基。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中Ar是單環(huán)芳基并且L是低級(jí)亞烷基。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中Ar是苯基并且L是亞甲基。
69.如權(quán)利要求58、59或60中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇。
70.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑是芳族醇和芳族酸的酯的混合物。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇并且所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸的低級(jí)烷基酯或芳烷基酯。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸芐酯并且所說(shuō)的芳族酸的低級(jí)烷基酯是苯甲酸乙酯。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其中所說(shuō)芳族醇與所說(shuō)芳族酸的酯的比例為約1重量％至約99重量％。
74.如權(quán)利要求73所述的方法，其中所說(shuō)芳族醇與所說(shuō)芳族酸的酯的比例為約20重量％至約80重量％。
75.一種將有益物質(zhì)給藥于個(gè)體的方法，其包含的步驟有(1)將一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物在位于個(gè)體內(nèi)部的部位給藥于個(gè)體，所說(shuō)的組合物包含(a)約5重量％至約90重量％重均分子量為約1,000至約120,000的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物；(b)約5重量％至約90重量％在25℃下水混溶性小于或等于7％的芳族醇溶劑，其數(shù)量足以增塑所說(shuō)的聚合物并與其形成一種凝膠；(c)與該聚合物溶液混合可以有效形成觸變組合物的觸變量的觸變劑，其中所說(shuō)的觸變劑是乙醇并且乙醇的數(shù)量大于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的0.01重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)；和(2)在該部位形成一種植入物，其中所說(shuō)的植入物在所說(shuō)的部位提供了有益物質(zhì)的緩釋。
76.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇。
77.一種將有益物質(zhì)給藥于個(gè)體的方法，其包含的步驟有(1)將一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物在位于個(gè)體內(nèi)部的部位給藥于個(gè)體，所說(shuō)的組合物包含(a)約5重量％至約90重量％重均分子量為約1,000至約120,000的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物；(b)約5重量％至約90重量％選自芳族醇、芳族酸的酯、以及其混合物的溶劑，所說(shuō)的溶劑在25℃具有小于或等于7％的水混溶性，并且以可以有效增塑聚合物并與其形成凝膠的數(shù)量存在，(c)與該聚合物溶液混合可以有效形成觸變組合物的觸變量的觸變劑，其中所說(shuō)的觸變劑是乙醇并且乙醇的數(shù)量大于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的0.01重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％；和(d)有益物質(zhì)；和(2)在該部位形成一種植入物，其中所說(shuō)的植入物在所說(shuō)的部位提供了有益物質(zhì)的緩釋。
78.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所說(shuō)的芳族醇是芐醇并且所說(shuō)芳族酸的酯是苯甲酸芐酯。
79.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說(shuō)的觸變劑是乙醇。
80.如權(quán)利要求79所述的方法，其中乙醇的數(shù)量大于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的0.01重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的15重量％。
81.如權(quán)利要求79所述的方法，其中乙醇的數(shù)量大于或等于0.1重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的5重量％。
82.如權(quán)利要求79所述的方法，其中乙醇的數(shù)量大于或等于0.5重量％并小于或等于溶劑和觸變劑聯(lián)合重量的5重量％。
83.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其還包括至少一種下面的物質(zhì)成孔劑；有益物質(zhì)的溶解度調(diào)節(jié)劑；和滲透劑。
84.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、聚核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑、抗生素類物質(zhì)、化療劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗增生劑、抗有絲分裂劑、生成血管的物質(zhì)、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長(zhǎng)因子、抗體、眼睛藥物、以及其代謝物、類似物、衍生物、和片斷。
85.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)是生長(zhǎng)激素。
86.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)是生長(zhǎng)因子。
87.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所說(shuō)有益物質(zhì)的存在量為所說(shuō)聚合物、溶劑和有益物質(zhì)聯(lián)合重量的0.1至50重量％。
88.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)為分散或溶解于所說(shuō)的粘性凝膠中的形式。
89.如權(quán)利要求88所述的方法，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)為平均粒度為0.1至250微米的微粒形式。
90.如權(quán)利要求88所述的方法，其中所說(shuō)的有益物質(zhì)為微粒形式，其中所說(shuō)的微粒還包含選自穩(wěn)定劑、膨脹劑、螯合劑和緩沖劑的組分。
全文摘要
提供了一種可注射的儲(chǔ)庫(kù)組合物，其包含可生物侵蝕的生物相容的聚合物、在25℃下水混溶性小于或等于7％重量的數(shù)量足以增塑所說(shuō)的聚合物并與其形成一種凝膠的溶劑、觸變劑、和有益物質(zhì)。所說(shuō)的溶劑包括芳族醇、芳族酸的酯、芳族酮、或其混合物。該組合物大大改善了剪切稀化行為并降低了注射力，使得可以通過(guò)注射容易地將該組合物植入到患者的體表下。
文檔編號(hào)A61K47/30GK1668276SQ02829641
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月31日
發(fā)明者陳國(guó)華, P·R·豪斯頓, L·W·克萊納 申請(qǐng)人:阿爾薩公司