專利名稱：一種能抗血管生成的化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種抗血管生成的化合物及其用途。
背景技術(shù)：
血管生成(angiogenesis)與人類多種重大疾病高度相關(guān)，如惡性腫瘤，老年視黃斑變性(Age-related macular degeneration, AMD)，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis),風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis),糖尿病視網(wǎng)膜變性(Diabeticretinopathy)以及腫瘤轉(zhuǎn)移(Tumor metastasis)等[1]。隨著中國人口老齡化逐漸加劇，目前這些重大疾病已嚴(yán)重危害我國人民群眾的生命健康。1971年，哈佛大學(xué)Judah Folkman教授首次提出抗腫瘤血管療法，他認(rèn)為實(shí)體腫瘤的生長和擴(kuò)散依賴于腫瘤內(nèi)新血管的形成，并通過新生血管獲取養(yǎng)分；新血管的形成和生長，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[2_4]。經(jīng)過40年大量的基礎(chǔ)理論研究，目前基于這一療法，已有多個重磅專利新藥上市，如羅氏的Bevacizumab(商品名Avastin,2010年全球銷售額67億美元)，拜耳的Sorafenib (商品名Nexavar, 2010年全球銷售額9. 94億美元)，輝瑞的Sunitinib (商品名Sutent，2010年全球銷售額10. 7億美元)[5_6]。但這些藥物價(jià)格十分昂貴，均為外企醫(yī)藥巨頭壟斷。國內(nèi)目前只有I支真正意義的抗腫瘤血管生成藥物通過SFDA批準(zhǔn)上市(恩度，先聲藥業(yè)，2005年上市)，但年銷售額很少(2010年銷售額僅1. 5億人民幣)，尚無法參與全球競爭。其次，由于恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，RecombinantHuman Endostatin Injection)為大分子蛋白質(zhì)類藥物,生產(chǎn)這類高純度安全制劑需要很高的技術(shù)門檻，而且此類型的藥物在體內(nèi)的半衰期較短，從而限制了這些活性蛋白的臨床應(yīng)用。 老年視黃斑變性(Age-relatedmacular degeneration,簡稱 AMD)是一種累及眼底視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的變性眼疾。它因年齡增長而產(chǎn)生黃斑區(qū)變性，可引起中心視力急劇下降。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界超過3000萬人罹患此病。黃斑變性分為干性和濕性兩種。濕性老年視黃斑變性主要因?yàn)槊}絡(luò)膜血管異常生成，新生的無效微血管出現(xiàn)滲漏，血管滲漏的液體進(jìn)而破壞黃斑，導(dǎo)致中心視力顯著下降，影響生活質(zhì)量，甚至變盲。濕性老年視黃斑變性已經(jīng)成為65歲以上老年人失明的罪魁禍?zhǔn)住Ｖ委煗裥岳夏暌朁S斑變性的方法主要有光動力療法和抗血管藥物療法。光動力療法主要通過靜脈注入光敏藥物，繼而采用特定波長的非熱能激光照射脈絡(luò)膜新生血管病灶，將光敏藥物活化。用光動力療法治療濕性老年視黃斑變性，只能穩(wěn)定或降低濕性老年視黃斑變性視力下降的風(fēng)險(xiǎn)，并非對因治療，不能阻止復(fù)發(fā)的可能。一般需要多次治療。而且治療后要避光48小時，以免發(fā)生光敏反應(yīng)，造成皮膚灼傷，因此，給患者帶來很多痛苦。目前治療濕性老年視黃斑變性，已上市的藥物主要有輝瑞的哌加他尼鈉(Pegaptanib,商品名Macugen),諾華的蘭尼單抗(Ranibizumab,商品名Lucentis),拜耳的艾力亞(VEGF-Trap-eye，商品名Eylea)，這些藥物的價(jià)格非常昂貴，一般需要每月經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給藥，這種冗長的給藥過程很難被患者接受。因此，開發(fā)新型廉價(jià)的滴眼液來治療濕性老年視黃斑變性是未來的發(fā)展趨勢。綜上所述，在小分子化合物中尋求新的血管生成抑制劑來有效治療上述疾病已成為研發(fā)熱點(diǎn)，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的專利靶向抗血管生成小分子藥物迫在眉睫?？肆_散泰(英文名稱Closantel ;中文名稱克羅散泰；中文別名氯氰碘柳胺；氯氰柳胺；氯生太爾；化學(xué)名稱5' -Chloro-4' - (4-chloro- a -cyanobenzyl) -3, 5-diiodo-2' -methylsalicylanilide,分子式:C22H14Cl212N2O2,分子量:663. 07)是一種廣譜驅(qū)蟲藥，對多種吸蟲、線蟲和節(jié)肢動物的幼蟲均有良好的療效。克羅散泰是一種較強(qiáng)的氧化磷酸化解偶聯(lián)劑，可以抑制蟲體線粒體的磷酸化過程，從而阻止蟲體內(nèi)三磷酸腺甙(ATP)的合成，導(dǎo)致蟲體能量代謝的活力迅速減弱而最終死亡?？肆_散泰的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
2.—種藥物組合物，其特征在于包括權(quán)利要求1所述的化合物及藥學(xué)上可接受的輔料。
3.—種藥物制劑，其特征在于包括權(quán)利要求2所述的藥物組合物。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑為口服制劑或注射劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、微囊片劑、混懸劑、滴丸或口服液體。
6.權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗血管生成、抗腫瘤或治療老年視黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求2所述的藥物組合物在制備抗血管生成、抗腫瘤或治療老年視黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)所述的藥物制劑在制備抗血管生成、抗腫瘤或治療老年視黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能抗血管生成的化合物及其在抗血管生成藥物中的用途。利用斑馬魚血管生成模型進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的化合物能夠顯著抑制斑馬魚血管生成。因此，可以用于抗血管生成類、抗腫瘤作用或老年視黃斑變性藥物的制備。
文檔編號A61P27/02GK103054846SQ201210562409
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月18日
發(fā)明者李春啟, 吳轉(zhuǎn)斌, 朱曉宇, 朱鳳 申請人:杭州雷索藥業(yè)有限公司