知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物、其藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(I)(II)所示，本發(fā)明還提供了上述知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物的藥物組合物及其應(yīng)用，這些新合成的化合物通過針對AD相關(guān)靶點(diǎn)的活性測試，很多顯示出優(yōu)于先導(dǎo)化合物的活性。對于治療老年癡呆癥十分具有實(shí)用價值。彌補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)中知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物的不足，十分具有意義。
【專利說明】知母皂巧元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物、其藥物組合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別設(shè)及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體是指知母皂巧元結(jié) 構(gòu)修飾的衍生物、其藥物組合物及其應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默?。ˋD)是一種最常見的老年癡呆癥，是一種與年齡高度相關(guān)，W進(jìn)行 性認(rèn)知障礙和記憶損傷為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病。早期的癥狀經(jīng)常被錯誤的認(rèn)為 是與年齡有關(guān)的問題或是壓力的臨床表現(xiàn)。癥狀前期，最常見的是記憶與閱讀能力的減退。 隨著病情的發(fā)展，將會出現(xiàn)困惑、易怒、情緒不穩(wěn)定、語言障礙W及長期的記憶喪失等癥狀， 甚至身體機(jī)能逐漸喪失最終導(dǎo)致死亡。
[0003] 到目前為止，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究表明該病與腦內(nèi)的老年斑 塊與神經(jīng)纖維纏結(jié)有關(guān)。目前的治療僅僅緩解阿爾茨海默病的癥狀，而不能減緩它素亂的 進(jìn)程。迄今，人們已經(jīng)提出了很多關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理的假說，包括己酷膽堿能假 說、Tau蛋白假說、淀粉樣多膚（A0)假說和能量代謝假說。
[0004] 氧化應(yīng)激是阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制之一，它通過產(chǎn)生自由基和氧化物來損傷細(xì) 胞。它打破了活性氧與抗氧化體系之間的平衡，從而使機(jī)體過度氧化，造成機(jī)體損傷。
[0005] 在人體內(nèi)，自由基的過量產(chǎn)生是有害的，它們很容易與醋類、核酸反應(yīng)，損害細(xì)胞 功能。氧化過程能夠損傷細(xì)胞系統(tǒng)進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞膜性質(zhì)的改變，如離子運(yùn)輸、酶活性、蛋白 質(zhì)交聯(lián)等甚至可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森癥、屯、臟衰 竭、癌癥W及其他疾病的重要原因之一。
[0006] 最近幾年，從對實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟惔竽X研究數(shù)據(jù)得出的結(jié)論表明；氧化應(yīng)激在阿爾 茨海默病和帕金森癥患者大腦內(nèi)神經(jīng)元變性方面起著重要作用。在患者體內(nèi)增強(qiáng)的氧化應(yīng) 激也間接支持該一觀點(diǎn)，其中氧化應(yīng)激增強(qiáng)的表現(xiàn)有：大腦表皮傳輸元素化、A1、化等數(shù)量 的增加，脂質(zhì)過氧化程度增加，不飽和脂肪酸數(shù)量減少，自由基的激增，蛋白質(zhì)、DNA氧化程 度的加重，能量代謝的減少，超氧化物歧化酶（SOD-1)在神經(jīng)纖維、老年斑中數(shù)量的增加。
[0007] 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制有多種假說，比如己酷膽堿能假說、淀粉樣多膚假說、能 量代謝假說、自由基損傷假說等。因此存在多種治療阿爾茨海默病的方法，比如己酷膽堿醋 酶抑制劑（AchEI)、基于Tau蛋白的治療、淀粉樣蛋白抑制劑、0-分泌酶抑制劑、丫-分泌 酶抑制劑、抗炎和神經(jīng)保護(hù)療法。
[000引研究發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物成分中有很多具有清除自由基的功能（如茶多酪、黃銅、生物 堿、醬體化合物等）。我國地大物博、植被眾多，該就為我們從天然產(chǎn)物中尋找抗氧化劑提供 了便利條件。
[0009] 知母是我國常見的中藥之一，它是百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bunge.的干燥塊莖，具有消渴熱中、除邪氣、消除肢體浮腫之功效，為常用的滋陰藥之一。它 的提取物已經(jīng)被證明具有利尿、抗糖尿病、抗血小板凝集、抗真菌等生物活性，而且也表現(xiàn) 出對環(huán)腺巧酸磯酸二醋酶的抑制作用。藥效實(shí)驗(yàn)證明知母皂巧元及其衍生物是一種新型的 能改善學(xué)習(xí)記憶能力的藥物，它不同與W往的己酷膽堿醋酶抑制劑或M受體的激動劑、括 抗劑。它能夠使降低的腦M受體密度提高到接近正常水平，在體內(nèi)作用緩慢而持久。
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍 生物的結(jié)構(gòu)式如式（I)所示， V ± / ?
其中，所述的R1為以下基團(tuán)中的任意一種，所述的以下基團(tuán)包括：
馬為C ^C8直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基中的一種， 馬為C ^C8直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基中的一種， &為C ^C8取代或未取代直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基中的一種， 尺5、1?6為札 &為H、C ^C8為直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基中的一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，其特征在于， 當(dāng)馬為取代的芳基時，取代的芳基選自C1-C4不飽和烷基、烷氧基中的一種； 當(dāng)馬為取代的芳基時，取代的芳基選自C1-C^鏈或支鏈烷基、鹵素中的一種； 當(dāng)R4為取代烷基時，取代烷基為胺基或氰基中的一種，當(dāng)R4為取代芳基時，取代芳基為 鹵素或胺基中的一種；
B 芳基時，取代芳基為C ^C4不飽和烷基、烷氧基、氰基、羥基、鹵素或胺基、 中的一種，其中馬、馬為C ^C8為直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基 中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，其特征在于，當(dāng)R 8、R9為取代 芳基時，取代芳基為C1-C4不飽和烷基、烷氧基、羥基中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂 苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物為以下化合物中的一種，



5. -種知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍 生物的結(jié)構(gòu)式如式（Π )所示，
其中，所述的R1為以下基團(tuán)中的任意一種，所述的以下基團(tuán)包括： 馬為鹵素，
馬為H或者C ^C8直鏈或支鏈的烷基，取代或未取代的芳基， X為O或NH，&為C ^C8取代或?yàn)橹辨溁蛑ф湹耐榛?、取代或未取代的芳基或芳雜環(huán)中 的一種， 1?5為H時，R 6為C「(^取代或?yàn)橹辨溁蛑ф湹耐榛?br> 6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，其特征在于，當(dāng)R 3為取代的 芳基時，取代的芳基為C1-C4飽和烷基中的一種； R4為取代芳基時，取代芳基為鹵素或烷氧基或硝基中的一種； R6為取代烷基時，取代烷基為羥基、取代或未取代的芳基或芳雜環(huán)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，其特征在于，當(dāng)R 6為取代芳 基時，取代芳基為芳雜環(huán)胺基，RjP R6連接在一起形成一個含有C、N、O的雜環(huán)G，所述雜環(huán) G是飽和的并且有取代基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，其特征在于，所述的知母皂 苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物為以下化合物中的一種，

? · *-
O
9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所 述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的藥學(xué)上可接受的載 體。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4或8所述的知母皂苷元結(jié)構(gòu)修飾的衍生物在制備治療抗老年癡呆 疾病藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/58GK104513289SQ201510042229
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2015年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月27日
【發(fā)明者】馬磊, 王蕊, 周南南, 徐婷, 趙建宏, 張?bào)K, 張忠國, 徐劉昕, 楊雅琴, 熊加偉, 尹歡歡, 潘輝 申請人:華東理工大學(xué)