專利名稱：復(fù)方聯(lián)苯雙酯滴丸的處方及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎的藥物的技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的滴丸制劑的配方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
聯(lián)苯雙酯本品為我國創(chuàng)制的治療肝炎的降酶藥物，是合成五味子丙素的一種中間體。為4，4-二甲基-5，6-5′，6′-二次甲二氧-2，2′-二甲酸甲酯聯(lián)苯。按干燥品計算，含C20H18O10應(yīng)為97.0～103.0％。是《藥典》收載的抗肝炎藥。
藥理實驗證明，本品能增強(qiáng)肝臟解毒功能，減輕肝臟的病理損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生并保護(hù)肝細(xì)胞，從而改善肝功能。
通過臨床自身對照和對照組對比結(jié)果，本品近期降丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶作用肯定，服藥1月后呈大幅度降酶。但本品遠(yuǎn)期療效較差。有統(tǒng)計表明，半年以內(nèi)反跳者占50％以上。
因此，減少降酶反跳現(xiàn)象進(jìn)而提高遠(yuǎn)期療效是當(dāng)務(wù)之急。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了減少降酶反跳現(xiàn)象，克服以上藥物的缺點，在復(fù)方聯(lián)苯雙酯片劑和沖劑的基礎(chǔ)上發(fā)明了復(fù)方聯(lián)苯雙酯滴丸。提供一種由聯(lián)苯雙酯和肌苷為有效部位和有效成分、溶出速度快、溶出量大、生物利用度高、藥效持久不易反跳的藥物，以及這種藥物的制備工藝。
本品吸收速度及療效的發(fā)揮均較復(fù)方聯(lián)苯雙酯片劑和沖劑為優(yōu)，用于慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，也可用急性肝炎及因藥物引起的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的藥物，是由聯(lián)苯雙酯和肌苷為有效成分添加適量乳糖或維生素C等成分制成的滴丸。
本發(fā)明的治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的藥物，其配比是由下述重量組分的原料制成聯(lián)苯雙酯5～50份肌苷5～200份聚乙二醇20～750份配方中可適量添加乳糖和維生素C等成分。
本發(fā)明的治療急、慢性肝炎的藥物，所述的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇12000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、聚乙二醇600、聚乙二醇400等。
本發(fā)明的藥物的制備工藝，依次按以下步驟進(jìn)行①聯(lián)苯雙酯與聚乙二醇混合均勻，加熱至基質(zhì)溶化后，高速攪拌，保溫30分鐘，使之成為混合均勻的熔化液；②將以上溶化液與肌苷熔融。
③將以上溶化液轉(zhuǎn)移至滴丸裝置的處于真空狀態(tài)的儲液罐中，使其在70-85℃保溫30分鐘，同時以10-20轉(zhuǎn)/分速度攪拌；④冷卻柱中加入冷卻液二甲基硅油，冷凝液最下端的溫度控制在10～15℃；⑤滴頭內(nèi)徑為2-5mm，外徑為3-8mm，滴速為30滴/分鐘，將溶化液滴入冷凝液中，收集滴丸，除去表面的冷凝液，篩選干燥即得。
滴丸是固體分散技術(shù)的一種新劑型，水難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)，分散在另一種水溶性載體材料中呈固體分散體，這是一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)。將藥物形成分子分散體，可以大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高其生物利用度，成為高效、速效制劑。該制劑是利用熔融法制備固體分散體最適宜的劑型，因此我們將復(fù)方聯(lián)苯雙酯片劑和沖劑改為滴丸劑。
制備本發(fā)明的滴丸，我們選擇水溶性高分子化合物聚乙二醇作為載體。該載體材料分子量大，分子是由兩列平行的螺旋鏈狀所組成，經(jīng)熔融后再凝固時，螺旋的空間造成品格的缺損，這種缺損可改變晶體的性質(zhì)，在熔融時，藥物可插入螺旋鏈中形成填充型固態(tài)溶液，即以分子狀態(tài)進(jìn)行分散。這種分散體的溶出速率高，吸收好。固體分散體的制備方法，我們選擇熔融法，藥物與載體的溶化溫度約85℃，保溫溫度約80℃，冷凝液的溫度10℃左右，當(dāng)溶化液滴入冷凝液中時，由于驟冷，粘度迅速增大，便阻滯了已經(jīng)分散了的聯(lián)苯雙酯和肌苷再聚集結(jié)晶，成為無定形狀態(tài)或亞穩(wěn)態(tài)，其溶解度和溶出度速率都比多晶型的其他狀態(tài)大。綜上所述，選用水溶性的聚乙二醇作為載體，采用熔融法制備滴丸，由于載體提高了藥物高度分散性及對藥物的抑晶性，對藥物的溶出產(chǎn)生了促進(jìn)作用，達(dá)到了提高聯(lián)苯雙酯生物利用度，提高其療效的目的。
1、發(fā)明的滴丸與原劑型復(fù)方聯(lián)苯雙酯片劑崩解時限的比較按照中國藥典2000年版一部附錄XIIA崩解情況時限檢查法進(jìn)行檢查，1小時內(nèi)原劑型均沒有完全崩解，而本發(fā)明的滴丸，均在8分鐘內(nèi)全部溶散，對比結(jié)果表明，滴丸的崩解時限僅為原劑型復(fù)方聯(lián)苯雙酯片劑崩解時限的五分之一。
2.本發(fā)明的滴丸與原劑型復(fù)方聯(lián)苯雙酯片劑體外溶出度的對比研究按照中國藥典2000年版二部，附錄XC溶出度測定法第一法(轉(zhuǎn)籃法)規(guī)定儀器及方法進(jìn)行測定。結(jié)果表明，本發(fā)明的滴丸溶出的速度和程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于復(fù)方聯(lián)苯雙酯片劑。30分鐘時滴丸的溶出度達(dá)到75.0％，為片劑的25倍以上。綜上所述，本發(fā)明的滴丸的體外溶出度速度比片劑快，溶出量比片劑多，還有利于機(jī)體的吸收，從而提高藥物的生物利用度，保證藥物的療效。
3、小結(jié)與評價本發(fā)明的滴丸的體外溶出的速度比片劑快，溶出量比片劑大，有利于機(jī)體的吸收，從而提高了藥物的生物利用度，保證了療效。同時，本發(fā)明具有制備工藝先進(jìn)，成品率高，成本低的優(yōu)點。
具體實施方式
實施例一處方聯(lián)苯雙酯15.4g肌苷9.6g乳糖40g聚乙二醇260g實施例二處方聯(lián)苯雙酯15g肌苷100g維生素C 50g聚乙二醇660g制備工藝取聯(lián)苯雙酯，置容器內(nèi)與聚乙二醇4000混合均勻，加熱至基質(zhì)溶化；高速攪拌，保溫30分鐘，使之成為混合均勻的熔化液；將以上溶化液與肌苷、乳糖或維生素C熔融。將以上熔化液轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)的處于真空狀態(tài)的儲液罐中，80℃保溫30分鐘；冷卻柱中加入冷卻液二甲基硅油，冷凝液的出口溫度為10℃；滴頭內(nèi)徑為3mm，外徑為5mm；將熔化液以每分鐘30滴的滴速滴入冷凝液中，收集滴丸，篩選烘干即得。
權(quán)利要求
1.復(fù)方聯(lián)苯雙酯滴丸的處方，其特征在于它的有效成分和有效部位是由下述重量配比的組分組成聯(lián)苯雙酯5～50份肌苷5～200份聚乙二醇20～750份可以適量添加乳糖或維生素C等成分
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方聯(lián)苯雙酯滴丸的處方，其特征在于其中各組分的重量配比是聯(lián)苯雙酯15份肌苷100份維生素C 50份聚乙二醇660份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方聯(lián)苯雙酯滴丸的處方，其特征在于其中各組分的重量配比是聯(lián)苯雙酯15.4份肌苷9.6份乳糖40份聚乙二醇260份
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的復(fù)方聯(lián)苯雙酯滴丸的處方，其特征在于所述的藥劑是滴丸。
5.一種制作權(quán)利要求4所述的復(fù)方聯(lián)苯雙酯滴丸的制備工藝，其特征在于(1)聯(lián)苯雙酯為干燥的細(xì)粉；(2)肌苷為干燥的細(xì)粉；(3)按國家標(biāo)準(zhǔn)選購基質(zhì)；將上述有效成分按權(quán)利要求1-3任何一項所述比例分別在溶媒中溶解，將基質(zhì)加熱至80-90℃熔化；然后將藥物加入到基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢枞廴谠谝黄?。儲液罐保溫?0-85℃，然后注入滴制筒中，調(diào)整真空負(fù)壓裝置，定時定量滴入5～15℃的冷卻劑中，在表面張力的作用下，自然收縮成丸，篩選干躁后即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方聯(lián)苯雙酯滴丸的制備工藝，其特征在于所用的藥物的有效成分加入溫度80-90℃已充分熔化的基質(zhì)中攪拌熔融。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇12000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、聚乙二醇600、聚乙二醇400等。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油等。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的藥物及其制備工藝。該藥物制備以聯(lián)苯雙酯和肌苷為主要成分，與適宜的基質(zhì)按照一定的工藝技術(shù)制作而成。本發(fā)明的滴丸制劑與其它劑型相比，工藝流程短，生產(chǎn)成本低，藥物起效快，處方及制作方法獨特，生物利用度高，藥效持久不易反跳，治療效果顯著。
文檔編號A61K9/20GK1875964SQ20051007872
公開日2006年12月13日 申請日期2005年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月7日
發(fā)明者孫民富 申請人:孫民富