專利名稱：注射用鹽酸莫西沙星粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種注射用鹽酸莫西沙星粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
莫西沙星是拜耳公司研制的第四代廣譜8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，是近年來臨床應(yīng)用比較廣泛的抗菌藥物，也是一類較新的合成抗菌藥。

莫西沙星于1999年12月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，1997年在我國申請臨床研究。作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及重組所需的細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮抗菌作用。具有濃度依賴性的殺菌活性，最低抑菌濃度和最低殺菌濃度基本一致，對內(nèi)酰胺和大環(huán)內(nèi)酯抗生素耐藥的細(xì)菌亦有效。莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌有廣譜抗菌活性。主要用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。莫西沙星還可用于治療幽門螺旋桿菌引起的胃腸疾病，有研究表明，對幽門螺旋桿菌具有較高根除率。莫西沙星+雷貝拉唑鈉腸溶片+阿莫西林三聯(lián)法治療幽門螺旋桿菌感染成功率更高，可用于治療應(yīng)用傳統(tǒng)方法治療失敗的病例。莫西沙星不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、肝膽系統(tǒng)反應(yīng)、心血管系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、過敏性休克反應(yīng)、低血糖反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)及運(yùn)動失調(diào)反應(yīng)等。目前莫西沙星已被制備成多種劑型合產(chǎn)品，包括鹽酸莫西沙星片(商品名拜復(fù)樂)，莫西沙星注射液，莫西沙星膠囊劑，復(fù)方莫西沙星滴耳液，滴耳劑，滴鼻劑，莫西沙星栓
坐寸o拜耳公司研制的莫西沙星產(chǎn)品主要是鹽酸莫西沙星氯化鈉注射劑，但注射液運(yùn)輸不便，占地面積較大，不利于儲存；另一方面，氯化鈉注射液具有配伍局限性，一些特異質(zhì)體質(zhì)患者如:心力衰竭患者、肺水腫患者、腦水腫、顱內(nèi)壓增高者、妊娠高血壓綜合癥等,不能采用氯化鈉注射液；而且，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和專利報道，鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液常出現(xiàn)穩(wěn)定性問題，即鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液在長時間的生產(chǎn)及儲存過程中，產(chǎn)生亞可視的顆粒，原因是鹽酸莫西沙星與葡萄糖在金屬離子存在下，三者作用產(chǎn)生不溶顆粒。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決這些問題，本發(fā)明提供了一種注射用鹽酸莫西沙星凍干粉針制劑。凍干粉針制劑，是將藥物與試劑混合后，經(jīng)過濾除菌干燥形成的塊狀或粉狀物品。與注射液相比，無菌保存和動力學(xué)方面均比液體更加穩(wěn)定，且便于保存和運(yùn)輸。本發(fā)明提供的凍干粉針劑，加入注射溶媒后溶解迅速，溶解后不出現(xiàn)亞可視的顆粒，溶液澄明度好，用藥安全，從根本上解決了鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液穩(wěn)定性問題。本發(fā)明提供的凍干粉針劑更便于與其他注射溶劑相配伍，例如:葡萄糖注射液、甘露醇注射液等等，而不單純局限于氯化鈉注射液。為特異性體質(zhì)以及其他不能采用氯化鈉注射液的患者提供了更多的選擇，也為以后開發(fā)更多的配伍溶劑提供一種可能性。本發(fā)明注射用鹽酸莫西沙星粉針制劑，性狀穩(wěn)定，在高溫、光照條件下皆無明顯變化。本發(fā)明另一目的是提供鹽酸莫西沙星凍干粉針制劑的制備方法，制備步驟如下:A.鹽酸莫西沙星溶液的配制:將鹽酸莫西沙星和賦形劑加入溶劑中，加溫攪拌溶解，用氫氧化鈉和鹽酸進(jìn)行PH調(diào)節(jié)，定容。B.吸附和過濾:一定量的活性炭攪拌下進(jìn)行吸附，過濾脫碳；微孔濾膜過濾。C.灌裝，凍干:含量檢驗(yàn)合格的中間體進(jìn)行灌裝，裝入西林瓶；按照設(shè)定程序進(jìn)行凍干處理。D.壓蓋和包裝。(I)溶解 pH 值
用氫氧化鈉和鹽酸調(diào)節(jié)莫西沙星溶液的PH值，不同pH值條件下莫西沙星溶解度不同。一般PH越大則莫西沙星溶解度越高，但另一方面，堿性條件時，制品長時間放置穩(wěn)定性較差，有關(guān)物質(zhì)含量增加。經(jīng)過試驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，將PH值調(diào)至7.0±0.5時，既能保證其穩(wěn)定性，又能使溶解度在該條件下大于100mg/ml，能夠滿足本制劑規(guī)格下的溶解度要求。經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證后:在pH7.0條件下溶液穩(wěn)定性良好，含量和有關(guān)物質(zhì)(總雜和單雜)無明顯變化。綜合，將鹽酸莫西沙星凍干制劑的規(guī)格定為200mg/2ml/瓶。(2)凍干賦形劑的篩選
賦形劑主要是甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖等，從成形性和復(fù)溶性兩方面進(jìn)行考察。以山梨醇作為賦形劑粘度較大，真空干燥過程中，水分很難升華，凍干結(jié)束后，水分仍未完全除去，導(dǎo)致凍干制劑萎縮塌陷；葡萄糖為賦形劑，無明顯的支撐作用，凍干過程制劑發(fā)生萎縮；乳糖作為賦形劑時，成形性較好 但是最終無法完全溶解，即復(fù)溶性差；選用甘露醇作為賦形劑，可以滿足兩種需求，考慮選用低濃度的甘露醇或甘露醇和葡萄糖作為混合賦形劑。不同濃度的甘露醇或甘露醇+葡萄糖進(jìn)行賦形效果考察。甘露醇作為賦形劑，用量加至10% (g/mL)或以上時，成形性好，但復(fù)溶較慢；但當(dāng)甘露醇用量為3%時，經(jīng)常會出現(xiàn)凍干產(chǎn)品萎縮塌陷的現(xiàn)象；用5%甘露醇作為賦形劑，成形性和復(fù)溶性都較好。用甘露醇與葡萄糖作為混合賦形劑時，加入葡萄糖后，水分升華較慢，葡萄糖加入量越大，溶液越粘，水分越不易除去，所以實(shí)驗(yàn)過程中，偶爾會出現(xiàn)水分未完全除去的現(xiàn)象，制得的凍干餅較粘，不是疏松的狀態(tài)，所以葡萄糖用量不能超過5%。因此，選用5%_10%甘露醇作為賦形劑時，成形性和復(fù)溶性較好，加入或者不加入葡糖糖，葡萄糖用量不超過5%。(3)配制溫度
將200mg莫西沙星即218.17g鹽酸莫西沙星溶于2ml水中，不同溫度下所需時間不同。室溫及30°C條件下溶解一般需要30min，40°C條件下20min左右，50°C條件需要10_15min，60°C水浴條件下，將鹽酸莫西沙星加入到氫氧化鈉(0.5mol/L的NaOH溶液和注射用水混合)溶液中，再用0.5mol/L鹽酸溶液調(diào)pH至7.0的過程中，藥物開始析出，出現(xiàn)沉淀。因此配制溫度選用40-50°C。攪拌時間為15min。(4)賦形劑加入順序
根據(jù)文獻(xiàn)報道，鹽酸莫西沙星與糖或糖醇及金屬離子三者相互作用，長時間放置，不穩(wěn)定，易形成不溶顆粒。以下考察甘露醇的加入順序?qū)θ芤悍€(wěn)定性的影響，具體操作如下:①先加甘露醇:將處方量的鹽酸莫西沙星與甘露醇加入到適量NaOH溶液中，4(T50°C攪拌15分鐘至主藥溶解，再加入適量0.5mol/L鹽酸溶液，調(diào)pH至7.0左右，加注射用水定
容至全量。②后加甘露醇:稱量處方量的鹽酸莫西沙星置于適量NaOH溶液中，4(T50°C攪拌15分鐘至主藥溶解，再加入處方量的甘露醇，用適量0.5mol/L鹽酸溶液，調(diào)pH至7.0左右，加注射用水定容至全量。測量該兩種方式配制的鹽酸莫西沙星溶液的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果表明，含量及有關(guān)物質(zhì)(單雜和總雜)沒有明顯區(qū)別，單雜含量0.021-0.028%，總雜含量0.05-0.08%。所以為了操作方便，確定采用方案①將甘露醇與鹽酸莫西沙星一起加入到注射用水中。(5)過濾、吸附
用活性炭進(jìn)行吸附除細(xì)菌內(nèi)毒素，活性炭用量在0-0.5% (r/K,總體積百分率)范圍內(nèi)，試驗(yàn)選取為0.15%，吸附時間定為15min。吸附溫度不高于50°C。將鹽酸莫西沙星溶液過
0.22微米濾膜，主藥含量沒有降低。即濾膜對主藥幾乎無吸附。(6)凍干條件
凍干階段一般先預(yù)凍存，再進(jìn)行逐步升溫升華。進(jìn)行三組升華條件進(jìn)行優(yōu)化。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸莫西沙星注射用凍干粉針制劑。
2.權(quán)利要求1所述凍干粉針制劑，其特征在于:凍干賦形劑選用甘露醇，或甘露醇+葡萄糖，甘露醇用量5%-10%，葡萄糖用量0-5%。
3.權(quán)利要求1所述凍干粉針制劑，其特征在于:鹽酸莫西沙星溶液的配制溫度選用40-50°C，攪拌時間為15min。
4.制備權(quán)利要求1所述粉針制劑，其特征在于包括以下步驟: (1)鹽酸莫西沙星溶液的配制:將鹽酸莫西沙星和賦形劑加入溶劑中，加溫攪拌溶解，用氫氧化鈉和鹽酸進(jìn)行pH調(diào)節(jié),定容； (2)吸附和過濾:一定量的活性炭攪拌下進(jìn)行吸附，過濾脫碳；微孔濾膜過濾； (3)灌裝，凍干:含量檢驗(yàn)合格的中間體進(jìn)行灌裝，裝入西林瓶；冷凍干燥處理； (4)壓蓋和包裝。
5.權(quán)利要求4所述制備方法，鹽酸莫西沙星溶液的配制pH值為7.0±0.5。
6.權(quán)利要求4所述制備方法，采用0-0.5% (ff/h總體積百分率)活性炭進(jìn)行吸附。
7.權(quán)利要求4所述制備方法，采用0.22 y m微孔濾膜過濾。
8.權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于:凍干條件為預(yù)凍存-40°C，3h;升華階段-20°C，18h ;再干燥 25°C，3h。
9.權(quán)利要求1所述的鹽酸莫西沙星粉針制劑，其特征在于:可室溫保存，無需避光。
10.權(quán)利要求1 所述的鹽酸莫西沙星粉針制劑，其特征在于:產(chǎn)品總雜質(zhì)含量為0.0001-0.1%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用莫西沙星凍干粉針制劑及其制備方法。本發(fā)明凍干粉針制劑，純度高，總雜不高于0.1%；性狀穩(wěn)定，在高溫、光照條件下皆無明顯變化。與注射液相比性質(zhì)更加穩(wěn)定，便于運(yùn)輸和保存。
文檔編號A61K9/19GK103230372SQ201310016569
公開日2013年8月7日 申請日期2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月17日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬, 熊小崴 申請人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關(guān)屹