專利名稱：鏈烷磺酰苯胺衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的新方法，更具體地講，它涉及一種可用較少的步驟和良好的收率制得具有抗炎和止痛作用的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的方法。
本發(fā)明的方法可以用下述反應(yīng)式表示
在上述各式中，R1為低級烷基，R2為氰基、氨甲?；虻图夋溚轷；?，R3和R4各為鹵素原子，A為-O-或-S-，X為鹵素原子，M為氫原子、堿金屬或銅。
N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)是已知的(例如參見EP 0273369 A2和EP 0292979 A2)，從這些歐洲公報(bào)還知道，所述的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)或其鹽具有抗炎和止痛作用。
同時，N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)或其鹽可以例如通過下述的一些步驟來制備。
在各式中，R1、R2、R3、R4、A和X如上所定義。
參考上述反應(yīng)方法，如果企圖省掉氧化步驟(2)即將苯胺衍生物[B]的氨基轉(zhuǎn)化成硝基的步驟，而代之以直接使所述的苯胺衍生物與化合物[Ⅱ′]反應(yīng)，來制備化合物[E]，那么肯定不會得到所需化合物，因?yàn)楸桨费苌颷B]中的氨基是高度活潑的。即使將該氨基用保護(hù)基保護(hù)起來，在十分劇烈的條件下與化合物[Ⅱ′]進(jìn)行的反應(yīng)(3)(通常稱之為烏爾曼反應(yīng))也必然伴隨著保護(hù)基的除去(脫保護(hù))，所以不能得到相應(yīng)的化合物[E]。因此，預(yù)先進(jìn)行將苯胺衍生物的氨基轉(zhuǎn)化成硝基的氧化步驟(2)是必要的，然后，在上述烏爾曼反應(yīng)(3)之后將硝基再轉(zhuǎn)化成氨基的還原步驟(4)也是必要的。這樣，先有技術(shù)方法的缺點(diǎn)不僅在于反應(yīng)步驟多，而且在于所需化合物的收率低。
在上述情形下已完成的本發(fā)明提供了一種用較少的步驟和良好的收率制備這些N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)的方法。
因此，本發(fā)明的目的是如上所述提供一種用較少的步驟和良好的收率制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)的方法，該方法是直接使鄰鹵代的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅰ)或其鹽與化合物(Ⅱ)或其鹽反應(yīng)，而省去了先有技術(shù)方法中的預(yù)備步驟，即將氨基轉(zhuǎn)化成硝基的步驟、隨后的二酚(或二硫酚)醚合成步驟、硝基再轉(zhuǎn)化成氨基的還原步驟以及鏈烷磺?；襟E。此外，雖然先有技術(shù)方法要求大約140°的高溫來進(jìn)行硝基苯衍生物和酚(或硫酚)衍生物的反應(yīng)，而在實(shí)施本發(fā)明時，化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)之間的反應(yīng)可以在大約120℃或120℃以下令人滿意地進(jìn)行，因而可以抑制原料和目的化合物的降解。這些作用一起顯著地增加了總收率(先有技術(shù)方法中為大約25-30%)，而本發(fā)明方法為36.5-40%)。
本發(fā)明的制備式(Ⅲ)的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的方法可以通過使式(Ⅰ)化合物或其鹽與式(Ⅱ)化合物或其鹽反應(yīng)來進(jìn)行。
式(Ⅰ)化合物或其鹽是新的，可以如下制備先使下面所示的式(Ⅳ)苯胺衍生物或其在氨基上的活性衍生物或其鹽與下面所示的式(Ⅴ)鏈烷磺酸或其在磺基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)，得到下面所示的式(Ⅵ)化合物或其鹽，然后使所述的化合物(Ⅵ)或其鹽鹵化。這就使得可以用較少的步驟和良好的收率制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)或其鹽
(在上述各式中，R1、R2和X如上所定義)。
下面詳細(xì)解釋包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義，并給出其優(yōu)選實(shí)例。
上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物中的任何化合物的鹽是指可藥用的無毒鹽。作為具體實(shí)例，可列舉的有堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽;與堿形成的鹽，例如，與無機(jī)堿形成的鹽如銨鹽，以及與有機(jī)堿形成的鹽如有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽和N，N′-二芐基乙二胺鹽)。
式(Ⅳ)化合物的氨基活性衍生物包括常規(guī)使用的那些，例如，由化合物(Ⅳ)與甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或三甲基甲硅烷基乙酰胺反應(yīng)形成的甲硅烷基衍生物;異氰酸酯類;異硫氰酸酯類;以及由所述氨基與羰基化合物反應(yīng)形成的席夫堿或其烯胺形式的互變異構(gòu)體。所述的羰基化合物有，例如，醛類化合物如乙醛、異戊烯醛、苯甲醛、水楊醛、苯乙醛、對硝基苯甲醛、間氯苯甲醛、對氯苯甲醛、羥基萘醛、糠醛或噻吩甲醛;或酮類化合物如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙酰丙酮或乙酰乙酸乙酯。
作為合適的式(Ⅳ)的苯胺衍生物的鹽，可提及的有無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽等以及有機(jī)酸鹽如甲酸鹽、乙酸鹽、2，2，2-三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
合適的式(Ⅴ)的鏈烷磺酸的磺基活性衍生物包括酰鹵和酸酐。作為這類活性衍生物的優(yōu)選實(shí)例，可提及的有酰鹵如酰氯和酰溴、與取代的磷酸或硫酸如二烷基磷酸或二烷基硫酸形成的混合酸酐以及取代磺酸如鏈烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)的對稱酸酐。這類活性衍生物應(yīng)該根據(jù)要引入的基團(tuán)R1而適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇。
參考上述各式，“低級”指1-6個碳原子，除非另有說明。因此，“低級烷基”包括含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。其中特別優(yōu)選含有1-4個碳原子的那些基團(tuán)。最優(yōu)選的是甲基。
“低級鏈烷?；钡膬?yōu)選實(shí)例包括直鏈或支鏈的鏈烷?；?，甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；⑽祯；愇祯；?、新戊?；图乎；Ｆ渲?，較優(yōu)選的是含有1-4個碳原子的鏈烷?；?。最優(yōu)選的是乙?；?。
作為“鹵素”，可提及的是氟、氯、溴和碘。
作為“堿金屬”，可提及的是鈉、鉀和鋰。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅲ)及其鹽可以通過使化合物(Ⅰ)或其鹽與化合物(Ⅱ)或其鹽進(jìn)行反應(yīng)來制備，正如下述反應(yīng)式所說明的那樣。
該反應(yīng)用不對該反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑在反應(yīng)催化劑存在下進(jìn)行。作為用于該反應(yīng)的溶劑的優(yōu)選實(shí)例，可提及的有芳胺類例如吡啶、喹啉、甲基吡啶、二甲基吡啶、羥基喹啉或一、二或三(聚氧烷基)胺類等。催化劑的優(yōu)選實(shí)例是銅催化劑如銅粉、氯化銅、碘化銅、氧化銅、乙酸銅、還原銅、阮內(nèi)銅、烏爾曼銅和其它銅催化劑。較優(yōu)選的是氯化亞銅。通常，該反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行。作為所述堿的優(yōu)選實(shí)例，可提及的有無機(jī)堿例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等;堿金屬的碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等;堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等;和堿金屬的磷酸鹽如磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等;以及有機(jī)堿例如堿金屬的醇鹽如甲醇鈉、乙醇鉀等;和三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等。較優(yōu)選的是碳酸鉀。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間的要求并不嚴(yán)格。然而，一般來說，在110-120℃下進(jìn)行3-7小時，該反應(yīng)便可達(dá)到令人滿意的程度。
這樣得到的目的化合物(Ⅲ)可以其游離形式或需要時以其可藥用鹽形式分離出來。分離該化合物的可藥用鹽形式時，將所需化合物用堿處理，由此可以得到目的化合物(Ⅲ)的相應(yīng)的鹽。所述堿的實(shí)例有無機(jī)堿如堿金屬化合物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬化合物(如氫氧化鈣、氫氧化鎂等)、氨等;或有機(jī)堿(如三乙胺、二環(huán)己基胺等)。
這樣得到的目的化合物(Ⅲ)的鹽可以按本身已知的常規(guī)方法重新轉(zhuǎn)化成游離化合物。
這樣得到的目的化合物(Ⅲ)或其鹽可用常規(guī)方法純化。
作為上述反應(yīng)的起始原料的化合物(Ⅰ)可以是通過任何方法制備的。然而，最有利地是用下述反應(yīng)方法制備化合物(Ⅰ)，其中的起始原料是苯胺衍生物(Ⅳ)或其鹽。
反應(yīng)溫度要求并不嚴(yán)格，反應(yīng)可以在冷卻、常溫或者溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
該反應(yīng)最好在無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下進(jìn)行。所述無機(jī)堿的實(shí)例有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。所述有機(jī)堿的實(shí)例有三乙胺、吡啶、二甲基苯胺或N-甲基嗎啉。
將化合物(Ⅵ)轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅰ)的鹵化反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑例如甲苯、二甲苯、苯甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷中進(jìn)行。該反應(yīng)也可以在任何其它不對該反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
用于該反應(yīng)的鹵化試劑可以是例如溴、氯、碘、磺酰氯、亞硫酰氯、N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺。
該反應(yīng)溫度要求并不嚴(yán)格，該反應(yīng)可以在冷卻、常溫或者溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1(1-1)4′-乙?；?N-甲磺酰苯胺的合成在20-25℃和攪拌條件下，用大約30分鐘時間將甲磺酰氯(143.2g，1.25mol)滴加到135.2g(1.00mol)4′-氨基苯乙酮和126.4g(1.25mol)N-甲基嗎啉在1350ml二氯甲烷中的混合物中。滴加完畢后，將所得混合物在同樣的溫度下進(jìn)一步攪拌1小時。
另外將108.0g(2.70mol)氫氧化鈉溶于1350ml水中，制備水溶液。在25-30℃和攪拌條件下，將上述得到的反應(yīng)混合物滴加到該水溶液中。滴加完畢后，將所得混合物在同樣的溫度下再攪拌15分鐘。然后，分出水層，加入270ml水再次提取有機(jī)層。合并水層和水提取液，向其中加入3380ml乙酸乙酯，然后在18-25℃和攪拌條件下向所得混合物中滴加270ml 35%的鹽酸。分出有機(jī)層，用270ml水洗滌，然后減壓濃縮至406ml，得到195.2g(收率90.3%)的4′-乙?；?N-甲磺酰苯胺，為白色結(jié)晶。
NMR(DMSO-d6，δ)2.55(3H，s)，3.15(3H，s)，7.22-7.98(4H，m)MS(m/e)213(M+)，198，119(1-2)4′-乙?；?2′-溴-N-甲磺酰苯胺的合成在13-15℃和攪拌下，用1小時將溴(63.9g)滴加到由42.7g(0.20mol)上述(1-1)中得到的4′-乙?；鵑-甲磺酰苯胺、853ml冰醋酸和284ml水組成的混合物中。滴加完畢后，將所得混合物再在同樣的溫度下攪拌6小時。
另外，將25.0g亞硫酸氫鈉溶于125ml水中制備水溶液。在不高于15℃的溫度下將上述得到的反應(yīng)混合物滴加到所述水溶液中。在減壓下將該反應(yīng)混合物濃縮至128ml，然后滴加1280ml水，過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶沉淀，減壓干燥，得到57.5g(收率98.3%)的4′-乙?；?2′-溴代-N-甲磺酰苯胺。為白色結(jié)晶。
NMR(DMSO-d6，δ)2.53(3H，s)，3.18(3H，s)，7.58-8.19(3H，m)(1-3)4′-乙?；?2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺的合成將由50g(0.171mol)的上述在(1-2)中制得的4′-乙酰基-2′-溴代-N-甲磺酰苯胺、26.7g(0.205mol)的2，4-二氟苯酚、12.71g(0.128mol)的氯化亞銅、56.67g(0.411mol)的碳酸鉀粉末和250ml吡啶組成的混合物在回流(118℃)下攪拌7小時。
另外，預(yù)先制備1l二氯甲烷和1l 17.5%鹽酸的混合物。在35℃或35℃以下，向該混合物中滴加上述得到的反應(yīng)混合物。分出有機(jī)層，加到裝填有100gr-氧化鋁的柱上。通過下述方法純化洗脫液，用乙醇重結(jié)晶，得到24.24g(41.5%)的4′-乙酰基-2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺，為白色結(jié)晶。
mp117-118℃NMR(DMSO-d6，δ)2.50(3H，s)，3.18(3H，s)，7.16-7.83(4H，m)，9.94(1H，s)MS(m/e)341(M+)，326，262(純化方法)將有機(jī)層加到柱中后，用兩份200ml二氯甲烷(共400ml)洗脫。減壓下將洗脫液濃縮至250ml，在25-30℃下，將該濃縮液滴加到13.7g氫氧化鈉在500ml水中的溶液中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌1小時，然后滴加100ml 24%的氫氧化鈉水溶液，將溫度維持在5℃的同時，將所得混合物攪拌過夜(約15小時)。
過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶沉淀物，倒入預(yù)先制得的300ml二氯甲烷和300ml水的混合物中，得到懸浮體。在20-25℃下，向該懸浮體中滴加12ml 35%的鹽酸。分出有機(jī)層，用150ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后，用大約10分鐘時間滴加到300ml 5%的氫氧化鉀水溶液中。然后，分出水層。用50ml水再次提取有機(jī)層。合并水層和水提取液，加入1.5g粉狀活性炭后，在20-25℃下攪拌1小時。濾去粉狀活性炭，向?yàn)V液中加入200ml乙醇，在25-30℃下滴加15ml35%的鹽酸，將所得混合物攪拌1小時，然后再滴加15ml 35%的鹽酸。過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶沉淀物，減壓干燥，得到26.61g(收率45.6%)白色結(jié)晶。
將15g這些白色結(jié)晶、0.75g粉狀活性炭和75ml乙醇的混合物在78℃下攪拌30分鐘，然后濾去活性炭，將濾液在3-8℃下攪拌2小時，收集產(chǎn)生的結(jié)晶沉淀物，干燥，得到13.67g(收率91.9%)所需產(chǎn)物，為白色結(jié)晶。
按照與實(shí)施例1的方法相似的方法，制備下列化合物。
實(shí)施例24′-氰基-2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺mp185-187℃IR(液體石蠟)3330，2250，1610，1585，1510cm-1NMR(CDCl3+CD3OD，δ)3.14(3H，s)，6.9-7.8(6H，m)實(shí)施例33-(2，4-二氟苯硫基)-4-(甲磺酰氨基)-苯甲酰胺mp176-178℃IR(液體石蠟)3420，3250，3200，1660，1615cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.13(3H，s)，7.1-8.1(8H，m)，9.50(1H，s)MS(m/e)358(M+)實(shí)施例43-(2，4-二氟苯氧基)-4-(甲磺酰氨基)-苯甲酰胺mp147-150℃IR(液體石蠟)3460，3280，3170，1680，1615，1585，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)3.10(3H，s)，5.94(2H，寬)，6.8-7.9(7H，m)MS(m/e)342(M+，基峰)
實(shí)施例54′-乙?；?2′-(2，4-二氟苯硫基)-N-甲磺酰苯胺mp114-117℃IR(液體石蠟)3250，1680，1595，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)2.55(3H，s)，3.02(3H，s)，6.7-8.3(7H，m)MS(m/e)357(M+)，278，43(基峰)實(shí)施例64′-氰基-2′-(2，4-二氟苯硫基)-N-甲磺酰苯胺mp134-135℃IR(液體石蠟)3240，2240，1595，1485cm-1NMR(CDCl3，δ)3.05(3H，s)，6.7-8.0(7H，m)MS(m/e)340(M+)，261，241實(shí)施例7將4′-氰基-2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺(15g)溶于氫氧化鈉(2g)在水(70ml)中的溶液中。濾去不溶物，將濾液濃縮至干。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，過濾該溶液。將濾液在室溫下攪拌，濾出沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，得到無色結(jié)晶狀的4′-氰基-2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺鈉鹽(14.8g)。
mp267-268℃IR(液體石蠟)2240，1600，1500，1330，1250，1120cm-1NMR(CD3OD，δ)2.89(3H，s)，6.8-7.6(6H，m)
權(quán)利要求
1.一種制備下述通式所示的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的方法，
式中R1為低級烷基，R2為氰基、氨甲?；虻图夋溚轷；珹為-O-或-S-，及R3和R4各為鹵素原子，該方法包括，使下述兩個通式所示的化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，
式中X為鹵素原子，及R1和R2分別如上所定義，
式中R3和R4分別如上所定義，M為氫原子、堿金屬或銅，及A如上所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為甲基，R2為乙?；?，R3和R4各為氟，及A為-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，R1為甲基，R2為氰基，R3和R4各為氟，及A為-O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為甲基，R2為氨甲酰基，及R3和R4各為氟，及A為-S-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、或4的方法，其中所述反應(yīng)在芳族胺溶劑中在銅催化劑和堿存在下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑為吡啶，所述銅催化劑為氯化亞銅，而所述堿為碳酸鉀。
全文摘要
公開了一種以較少的步驟和良好的收率制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的新方法，所述化合物具有抗炎和止痛作用。
文檔編號A61K31/18GK1056100SQ9110273
公開日1991年11月13日 申請日期1991年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月27日
發(fā)明者殘華淳彥, 椋田隆司, 平林敏 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社