專利名稱：新的抗抑郁劑的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供式(Ⅰ)的新化合物及其酸加成鹽和它們的制備方法，
式中R1為C1-C3亞烷基，n、p、q各獨(dú)立地為0、1或2，Y、X各獨(dú)立地代表低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、CF3、鹵素、或當(dāng)p或q為2且各個(gè)Y或各個(gè)X在相鄰芳基碳原子上時(shí)，這兩個(gè)X或Y基團(tuán)可一同構(gòu)成亞甲二氧基，R2，R3各獨(dú)立地代表H、低級(jí)烷基、芳烷基，或R2與R3與同它們相連的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基。
R1為包括1～3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈構(gòu)型的兩價(jià)亞烷基，包括例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-和-CH(CH3)CH2-。R1為-CH2-時(shí)，或(Ⅰ)化合物為芳氧基二氫茚胺(indanamine)衍生物;R1為-CH2CH2-時(shí)，式(Ⅰ)化合物為芳氧基-1，2，3，4-四氫萘胺衍生物;R1為-CH2CH2CH2-時(shí)，式(Ⅰ)化合物為芳氧基-5，6，7，8-苯并環(huán)庚烯胺衍生物。
q分別為1或2時(shí)，或(Ⅰ)化合物的芳氧基部分芳環(huán)的任何可能位置上可以有1或2個(gè)取代基;該芳環(huán)上也可以沒(méi)有取代基(q為0時(shí))，X每次可以獨(dú)立地選取q為2時(shí)，芳氧基部分是被相同或不相同的取代基雙-取代的。與此類似，稠合環(huán)部分的4、5、6、7位上可以單一或雙一取代(當(dāng)P分別為1或2時(shí))或不取代的(當(dāng)P為0)。Y可以獨(dú)立地選取，故當(dāng)p為2時(shí)，該稠合環(huán)部分被相同的或不同的取代基雙取代。R2、R3可以是兩個(gè)獨(dú)立的基團(tuán)，也可以同與其相連的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基。
本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指含1～6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的烷基;術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”指連在適宜芳碳上被單個(gè)氧原子取代的低級(jí)烷基;術(shù)語(yǔ)“囟素”指氟、氯、溴、碘取代基;術(shù)語(yǔ)“亞甲二氧基”指連接在相鄰芳碳原子上的-O-CH2-O-部分，術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指通過(guò)C1-C4亞烷基橋與氮原子相連的芳環(huán)，例如，“芳烷基”包括，但不限于，芐基等基團(tuán)。
R2和/或R3為CO2Me或CO2Et(即羧基的甲酯或乙酯)的化合物是可用于制備式(Ⅰ)化合物的新中間體。這些酯可按與下述制備式Ⅰ)化合物的類似方法制備，也可按本技術(shù)領(lǐng)域中所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式(Ⅰ)化合物可以游離胺或其酸加成鹽的形式應(yīng)用。術(shù)語(yǔ)“酸加成鹽”包括有機(jī)或無(wú)機(jī)的酸加成鹽，包括如與鹽酸、草酸等酸制備的鹽。例如，按本技術(shù)領(lǐng)域中熟知的常用方法，可將X或Y為CF3的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。
本領(lǐng)域中的技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)并理解，鑒于芳氧基部分與胺基部分的存在，式(Ⅰ)化合物可以順式或反式立體異構(gòu)形式存在?？梢岳斫獗景l(fā)明既分別包括順式或反式異構(gòu)體，也包括二者的混合物。
一般地說(shuō)，式(Ⅰ)化合物可通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域中的相似化學(xué)反應(yīng)制備，具體制備路線的選擇取決于多種因素。例如，反應(yīng)劑的易得性及成本、某些一般反應(yīng)對(duì)于具體化合物的適用性等等，都是本技術(shù)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員十分了解的因素;這些因素在選擇制備任何具體式(Ⅰ)化合物的合成方法時(shí)都需予以考慮。制備這些化合物時(shí)，可用本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知及了解的標(biāo)準(zhǔn)方法。
例如，式(Ⅰ)化合物可按圖示A中所示的通常合成路線方便地得到。
＊取代基Yp、Xq、R1、R2、R3的含義同前所述一般說(shuō)來(lái)，式(Ⅰ)化合物可以這樣制得使適當(dāng)取代的氨基酮(2)與三異丁硼氫鋰(L-Selectride
)(硼氫化三-O-異丁基鋰(lithiumtri-O-isobutyl borohydride)，Aldrich產(chǎn)品)反應(yīng)，得氨基醇(3)，通常所得的氨基醇(3)基本上是純的順式異構(gòu)體。再使氨基醇(3)的鈉衍生物(使(3)與NaH在二甲亞砜(DMSO)中反應(yīng)而制成)與適當(dāng)取代的芳基氟(F-Ar Xq)在DMSO存在下反應(yīng)，得相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。所生成的式(Ⅰ)化合物一般也基本上是純的順式異構(gòu)體，或者是順?lè)串悩?gòu)體混合物。
另外，式(Ⅰ)化合物可按下法制備使適當(dāng)取代的氨基酮(2)與硼氫化鈉(NaBH4)反應(yīng)，得成氨基醇(4)，為基本上純的反式異構(gòu)體。然后按上面所述，將氨基醇(4)的鈉衍生物與適當(dāng)取代的芳基氟化物反應(yīng)，得到式(Ⅰ)化合物。也可以將氨基醇(4)與適當(dāng)取代的芳醇(HO-ArX)在三苯膦(φ3P)和重氮二甲酸二乙酯(Et OOCN＝NCOOEt)存在下反應(yīng)。按該方法可以得到基本上純的順式或反式異構(gòu)體或二者的混合物。
如欲從式(Ⅰ)化合物的順?lè)戳Ⅲw異構(gòu)體的混合物中拆分出各立體異構(gòu)體，可按本技術(shù)領(lǐng)域中所熟知及了解的標(biāo)準(zhǔn)方法和技術(shù)來(lái)拆分。
以下各實(shí)例用以說(shuō)明根據(jù)圖示A所示的方法所使用制備式(Ⅰ)化合物的合成方法。這些實(shí)例僅為了說(shuō)明，而絲毫不限制本發(fā)明。實(shí)例中所有溫度都指的是攝氏度;“Anal.Calcdfor…”表示“元素分析，按…計(jì)算”;“Fd”表示“實(shí)例”;“Bp.”表示“沸點(diǎn)”;“m.p.”表示“熔點(diǎn)”。
實(shí)例1順-2，3-二氫-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺步驟A順-2，3-二氫-2-(N，N-二甲基氨基甲基)茚-1-醇把25ml 1M三異丁硼氫鋰(L-Selectride
)溶液加到冰冷的、2.25g(0.01mol)2，3-二氫-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-1H-茚-1-酮鹽酸鹽在50ml無(wú)水四氫呋喃(THF)中的混懸液內(nèi)?；旌衔飻嚢?.5小時(shí)，用5ml 10% NaOH溶液分解。減壓蒸去溶劑，混合物在乙醚與水之間分配。分出醚層，用稀鹽酸提取。將酸提取液堿化后得一油狀物，在將此油狀物提取到乙酸乙酯(Ac OEt)中。蒸發(fā)并在90～100°/0.4mm進(jìn)行球形管(Kugelrohr)蒸餾，得0.92g(48%)氨基醇。
Anal.Calcd for C12H17NOC＝75.35;H＝8.96，;N＝7.32FdC＝74.86;H＝9.00;N＝7.25按照和上面所述相似的方法，可制得下例氨基醇順-2，3-二氫-2-(N-甲基-N-芐基氨基)甲基-1H-茚-1-醇Bp135-140°/0.3mmAnal.Calcd for C18H21NOC＝80.86;H-7.92;N-5.24FdC＝80.68;H＝7.95;N＝5.21順-6-氯-2，3-二氫-2-(N，N-二甲基氨基)甲基-1H-茚-1-醇
Bp118-121°/0.3mmAnal.Calcd for C12H16ClNOC＝63.85;H＝7.15;N＝6.21FdC＝63.80;H＝7.30;N＝6.31順-2，3-二氫-2-(4-嗎啉基)甲基-1H-茚-1-醇Bp119-127°/0.3mmAnal.Calcd.for C14H19NO2C＝72.07;H＝8.21;N＝6.00FdC＝71.81;H＝8.15;N＝5.77反-2-二甲氨基甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇Bp127-35°/0.4mmAnal.Calcd for C13H19NOC＝76.05;H＝9.33;N＝6.82FdC＝75.83;H＝9.21;N＝6.50反-2，3-二氫-2-二甲氨基甲基-茚-1-醇m.p.65-67°Anal.Calcd.for C12H17NOC＝75.35;H＝8.96;N＝7.32FdC＝75.32;N＝8.96;N＝7.26反-2，3-二氫-6-氟-2-二甲氨基甲基-茚-1-醇m.p.93-95°Anal.Calcd.for C12H16FNOC＝68.87;H＝7.71;N＝6.69FdC＝69.02;H＝7.84;N＝6.57
順-2，3-二氫-6-甲氧基-2-二甲氨基甲基茚-1-醇Bp102-110°/0.3mAnal.Calcd for C13H15NO2C＝70.55;H-8.66;N＝6.33FdC＝70.23;H＝8.86;N＝6.20順-2，3-二氫-6-氟-二甲氨基甲基茚-1-醇Bp90-93°/0.3mAnal.Calcd.for C12H16FNOC＝68.87;H＝7.71;N＝6.60FdC＝68.82;H＝7.82;N＝6.52順-2，3-二氫-5-氟-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-1H-茚-1-醇順-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-(N，N-二甲基氨基)甲基-6-甲氧基-1H-茚-1-醇順-2，3-二氫-2-(N-乙基-N-甲基氨基)甲基-5，6-二甲氧基-1H-茚-1-醇順-6-(N，N-二甲基氨基)甲基-5，6，7，8-四氫苯并環(huán)庚烯-5-醇順-2，3-二氫-6-氟-2-(4-甲基哌嗪基)甲基-1H-茚-1-醇順-2，3-二氫-2-(1-吡咯烷基)-1H-茚-1-醇順-2，3-二氫-2-(N，N-二甲基氨基)乙基-1H-茚-1-醇步驟B順-2，3-二氫-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺在氮?dú)庀掠糜驮?5°加熱0.75gNaH的油分散液與10ml二甲基亞砜(DMSO)的化合物30分鐘，然后冷卻到室溫。加入順-2，3-二氫-2-(N，N-二甲基氨基甲基)茚-1-醇(1.91g，0.01mol)，混合物攪拌15分鐘。加入3.5ml2-氟苯甲醚，混合物90°加熱過(guò)夜。冷卻并用水稀釋后，將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中。該胺用硅膠色譜法分離，用10%乙酸乙酯/己烷洗脫。在123-125°/0.4mm時(shí)進(jìn)行球形管蒸餾，得純胺。
Anal.Calcd.for C19H23NO2C＝76.73;H-7.80;N-4.71FdC＝76.62;H＝7.99;N＝4.98按照同上面所述相似的方法，可制得下列式(Ⅰ)化合物順-2，3-二氫-N-甲基-N-芐基-1-(4-三氟甲基苯氧基)-1H-茚-2-甲胺鹽酸鹽mp218°Anal.Calcd.for C25H24F3NO·HClC＝67.03;H＝5.63;N＝3.13FdC＝67.16;H＝5.57;N＝3.16順-2，3-二氫-N，N-二甲基-1-苯氧基-1H-茚-2-甲胺Bp110-115°/0.3mmAnal.Calcd for C18H21NOC＝80.86;H＝7.92;N＝5.24FdC＝80.58;H＝7.93;N＝5.01
順-2，3-二氫-N，N-二甲基-1-(4-三氟甲基苯氧基)-1H-茚-2-甲胺鹽酸鹽mp178-180°Anal.Calcd for C19H20F3NO·HClC＝61.37;H＝5.69;N＝3.77FdC＝61.23;H＝5.79;N＝3.70順-1，2，3，4-四氫-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-2-萘-甲胺Bp135-140°/0.4mmAnal.Calcd.for C20H25NO2C＝77.13;H＝8.09;N-4.50FdC＝77.02;H＝8.05;N＝4.52順-4-｛[2，3-二氫-1-(2-甲氧苯氧基)-1H-茚-2-基]甲基｝嗎啉草酸鹽mp144-145°Anal.Calcd.for C21H25NO3·C2H2O4C＝64.32;H＝6.34;N-3.26FdC＝64.08;H＝6.47;N＝3.19
順-1-(3，4-二氯苯氧基)-2，3-二氫-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺鹽酸鹽mp192-193°Anal.Calcd for C18H19Cl2NO·HClC＝58.00;H＝5.41;N-3.76FdC＝58.11;H＝5.49;N＝3.68順-6-氯-2，3-二氫-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺馬來(lái)酸鹽mp141-143°Anal.Calcd.for C19H22ClNO2·C4H4O4C＝61.67;H＝5.85;N＝3.13FdC＝61.39;H＝5.97;N＝3.01順-2，3-二氫-N，N-二甲基-1-(2-甲基苯氧基)-1H-茚-2-甲胺草酸鹽順-2，3-二氫-N，N-二甲基-1-苯氧基-1H-茚-2-胺順-2，3-二氫-1-(3，4-二甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺順-5-(4-氟苯氧基)-5，6，7，8-四氫苯并環(huán)庚烯-6-甲胺順-1-(3-氯苯氧基)-2，3-二氫-3，3-N，N-四甲基-6-甲氧基-1H-茚-2-甲胺實(shí)例2順式及反式-1，2，3，4-四氫-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-2-萘甲胺攪拌8.21g(0.04mol)反-1，2，3，4-四氫-2-(N，N-二甲基氨基甲基)萘-1-醇、11.54g(0.044mol)三苯膦、5.46g(0.044mol)2-甲氧基苯酚和100ml苯的混合物，用時(shí)約45分鐘滴加7.83g(0.004mol)95%重氮二甲酸二乙酯在25ml苯中的溶液。2小時(shí)后，過(guò)濾混合物，用3%冷鹽酸提取。酸提取液用稀NaOH液堿化，并將分離出的油狀物提取到乙醚中。除去溶劑，殘油進(jìn)行硅膠色譜分離。
用1∶1乙醚-氯仿洗脫，得反式異構(gòu)體一1.20g，Bp135-38°/0.4mm.
Anal.Calcd for C20H25NO2C＝77.13;H＝8.09;N-4.50FdC＝77.15;H＝8.21;N＝4.56用乙醚洗脫，得順式異構(gòu)體2.64g，Bp135-40°/0.4mmAnal.Calcd.for C20H25NO2C＝77.13;H＝8.09;N＝4.50FdC＝77.02;H＝8.05;N＝4.52。
實(shí)例3順式和反式-2，3-二氫-1-(2-甲氧苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-胺草酸鹽用油浴60℃加熱1.0gNaH(50%油懸浮液)和25mlDMSO的混合物半小時(shí)。將混合物冷卻，加入2.22g(0.013mol)順-2，3-二氫-2-N，N-二甲基氨基-1H-茚-1-醇。攪拌10分鐘后，加入3.3g(0.026mol)2-氟苯甲醚，混合物于90°加熱21小時(shí)。冷卻后，把混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)后剩余的油狀物，進(jìn)行硅膠色譜分離。用乙酸乙酯洗脫，得反式異構(gòu)體，在乙醚中將其變?yōu)椴菟猁}(0.72g，m.p.172-173°)。
Anal.Calcd.for C18H21NO2·C2H2O4C＝64.33;H-6.21;N＝3.75FdC＝64.23;H＝6.29;N＝3.72順式異構(gòu)體用9∶1乙酸乙酯-CH3OH洗脫，并在乙醚中將其轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}(0.92g，m.p.149-150°)FdC＝64.16;H＝6.27;N＝3.80前面反應(yīng)式中的原料，即適當(dāng)取代的氨基酮(2)及芳基氟/芳醇，都容易由通常使用的反應(yīng)劑得到;需要時(shí)可以用本技術(shù)領(lǐng)域中的普通人員所熟知并了解的標(biāo)準(zhǔn)合成路線、方法和技術(shù)對(duì)這些反應(yīng)劑進(jìn)行修飾。
例如，制備n為0的式(Ⅰ)化合物所用的適宜氨基醇中間體，可按同Huebner等人所述(見(jiàn)丁.Org.Chem.35，1149(1970))相似的方法制得。
制備n為0、1或2的式(Ⅰ)化合物用的適宜的氨基酮原料可按和US.P.2，947，756中所述相似的方法制得。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提出了一種為有需要的患者治療抑郁癥的方法，該方法包括給予一種或多種式(Ⅰ)化合物的有療效的抗抑郁劑量。此外，本發(fā)明還提供了為患者需要的突觸上對(duì)去甲腎上腺素或血清素或兩者的攝取之抑制方法，該方法包括給予有療效抗抑制量的一種或多種式(Ⅰ)化合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員一般都接受下述觀點(diǎn)對(duì)抑郁癥患者給予能抑制突觸對(duì)去甲腎上腺素?cái)z取的化合物(如去郁敏)和能抑制突觸對(duì)血清素(5-羥色胺或5-HT)攝取的化合物[如氟苯氧丙胺(fluoxetine)]會(huì)產(chǎn)生抗抑郁的作用。
本文所用術(shù)語(yǔ)“患者”是指患有抑郁癥的溫血?jiǎng)游铮绮溉閯?dòng)物。狗，貓，大鼠，小鼠，馬，牛，羊及人都被理解為在該詞含意范圍內(nèi)的動(dòng)物的例子。
術(shù)語(yǔ)“抑郁癥”是指臨床特征為精神病綜合癥的一種疾病或一種不正常狀態(tài)或情況，例如沮喪情緒，精神性運(yùn)動(dòng)阻滯，失眠，丟失體重等類似情況。臨床診斷醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和已知方法，很容易診斷出抑郁癥。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員也了解抑郁癥。
據(jù)認(rèn)為對(duì)抑制突觸上去甲腎上腺素或血清素?cái)z取而有生物效應(yīng)的化合物與治療抑郁癥患者時(shí)起到的療效之間有一個(gè)總的關(guān)系。本文所用術(shù)語(yǔ)“治療抑郁癥”是指能減緩抑郁癥患者一種或多種抑郁癥的臨床體征和癥狀的抗抑郁作用。
本發(fā)明提供的化合物能夠抑制突觸對(duì)去甲腎腺素和血清素的攝取，因此可用于對(duì)抑郁癥患者的治療。盡管式(Ⅰ)化合物都能抑制突觸對(duì)去甲腎上腺素或血清素的攝取，但是可以證明各個(gè)化合物在使用濃度或劑量相同或完全不同時(shí)的抑制作用。因此，一些式(Ⅰ)化合物可按突觸對(duì)去甲腎上腺素的攝取基本被抑制，而突觸對(duì)血清素的攝取基本不被抑制的劑量治療抑郁癥。相反，一些式(Ⅰ)化合物可按突觸對(duì)血清素的攝取基本被抑制，而對(duì)去甲腎上腺素的攝取基本不被抑制的劑量治療抑郁癥。式(Ⅰ)的其它化合物可按突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素的攝取基本均被抑制的劑量治療抑郁癥。
采用本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員了解并熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法和技術(shù)可容易地測(cè)定試驗(yàn)化合物在抑制突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素?cái)z取時(shí)的濃度或劑量。例如，按照Dudley等人的方法[J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834-840(1981)]可測(cè)定大鼠在一定劑量下的抑制程度。
有療效的抑制劑量是指該劑量能有效地基本上抑制突觸對(duì)去甲腎上腺素或血清的攝取，或?qū)烧叩臄z取。本領(lǐng)域的技術(shù)人員，使用常規(guī)范圍探示技術(shù)以及上述試驗(yàn)方法中得到的類似結(jié)果能夠容易地測(cè)出有療效的抑制劑量。有療效的抑制劑量一般與有療效的抗抑郁劑量相同。
由看病的診斷醫(yī)師(本行業(yè)中的技術(shù)人員)和通過(guò)使用常規(guī)技術(shù)及在類似條件下得到的觀察結(jié)果，能夠容易地測(cè)定出有療效抗抑郁劑或抑制劑量。在測(cè)定有療效劑量時(shí)，診斷醫(yī)師要考慮多種因素，這些因素包括(但不限定于這些)哺乳動(dòng)物的種類;其大小，年齡和一般健康情況;所涉及的具體疾病;疾病的嚴(yán)重程度或涉及程度;各個(gè)患者的應(yīng)答性;具體給與的化合物;給與的方式;所用制劑的生物藥效率特征;所選擇的劑量方案;其它藥物的一起使用;及其它有關(guān)的情況。
在治療抑郁癥或抑制突觸對(duì)去甲腎上腺素和/或血清素的攝取時(shí)，可以任何使式(Ⅰ)化合物在生物上可行的方式服用有效量的該化合物，其中包括口服和腸胃外服用途徑。例如可以經(jīng)口服，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮膚，鼻內(nèi)，直腸及類似方法服用式(Ⅰ)化合物。一般口服較好。
式(Ⅰ)化合物的有療效抗抑郁或抑制量可以在約0.1mg/公斤體重/天(mg/kg/天)至約100/mg/kg/天的范圍內(nèi)變化。推薦用量可以約為1至10mg/天。
可以以任何形式給與本發(fā)明化合物，獲得所需效果。本發(fā)明化合物在液體時(shí)一般是游離胺。該化合物可以單獨(dú)服用，或與藥用載體或賦形劑組合成藥物組合物形式服用。組合物的比例及其性能由所選擇的化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，所選擇的給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐而定。本發(fā)明化合物本身有效時(shí)，也可以其酸加成鹽(這些鹽是可藥用的)的形式配制和服用，這樣做的目的是為了得到穩(wěn)定性，容易結(jié)晶，增加溶解度等類似情況。
在另一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中含有存在于混合物中或與一種或多種藥用載體或賦形劑聯(lián)用的治療有效量的式(Ⅰ)化合物。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指適宜的有療效的抗抑郁的或抑制的量。
藥物組合物可按藥物領(lǐng)域中已熟知的方法制備。載體或賦形劑應(yīng)是能做為活性組份媒介或介質(zhì)的固體，半固體或液體物質(zhì)。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域中已知的。該藥物組合物可適于口服或腸胃外服用，可以片劑，膠囊劑，栓劑，溶液，懸浮液等用于患者。
本發(fā)明化合物可以與(例如)惰性稀釋劑或可食載體一起口服，也可以包上膠囊或壓制成片。對(duì)于口服治療，該化合物可以與賦形劑摻混，以片劑，錠劑，膠囊劑，劑，懸浮液，糖漿，糯米紙囊劑，口香糖等形式使用。這些制劑應(yīng)至少含4%本發(fā)明化合物(即活性組份)，但是其含量也可以根據(jù)具體劑形變化。適宜的含量可以是制劑單位的4%至約70%(重量)。存在于組合物中本發(fā)明化合物的量應(yīng)滿足適宜的劑量。根據(jù)本發(fā)明所制備的較好的組合物和制劑應(yīng)使一個(gè)口服劑量單位形式含5.0～300mg本發(fā)明化合物。
片劑，丸劑，膠囊劑，錠劑等類似制劑也可以含一種或多種下列輔藥粘結(jié)劑，如微晶纖維素，黃蓍樹(shù)膠或明膠;賦形劑，如淀粉或乳糖;崩解劑，如藻酸，伯拉摩膠(Primogel)玉米淀粉等類似物;潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或斯帝塔(Sterotex)，滑脫劑，如膠體二氧化硅;甜味劑，如蔗糖或糖精;或調(diào)味劑，如薄荷，水揚(yáng)酸甲酯或橙子香料。劑量單位形式為膠囊劑時(shí)，除上述類型的物質(zhì)外，還可含液體載體，如聚乙二醇或脂肪油。其它的劑量單位形式可以含其它能改變劑量單位外形的各種材料，例如包衣。因此，片劑或丸劑的包衣可以用糖，紫膠或其它腸溶包衣劑。糖漿里除含本發(fā)明化合物外，還可含做為甜味劑的蔗糖，及某些防腐劑，染料，著色劑和調(diào)味劑。用于制備上述各種組合物的材料應(yīng)是藥物純的，并且其使用量是無(wú)毒的。
如果治療時(shí)采用腸胃外服藥，可以將本發(fā)明化合物混配成溶液或懸浮液。這些制劑至少含0.1%重量的本發(fā)明的化合物，但也可以在0.1%至約50%重量范圍內(nèi)變化。這類組合物中本發(fā)明化合物的存在量應(yīng)滿足合適的藥量。按本發(fā)明制備出的較好的組合物和制劑應(yīng)使一個(gè)胃腸外劑量單位含5.0～100mg本發(fā)明化合物。
溶液或懸浮液也可以含一種或多種下列輔劑無(wú)菌稀釋液，如注射用水，鹽溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它緩沖溶劑;抗菌劑，如芐醇，對(duì)羥苯甲酸甲酯;抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑，如乙二胺四乙酸;緩沖劑，如乙酸酯，檸檬酸酯或磷酸酯;及調(diào)節(jié)張力的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外制劑可包裝在由玻璃或塑料制成的安瓿，一次性注射器或多次劑量小瓶?jī)?nèi)。
如同任一組結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物具有特定的通性一樣，式Ⅰ化合物在臨床應(yīng)用中有其較好的基團(tuán)和構(gòu)型。
一般優(yōu)選的是對(duì)突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素?cái)z取以實(shí)質(zhì)上等效抑制劑的形式而起作用的式(Ⅰ)化合物。以基本相同濃度或以基本相同劑量抑制突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素?cái)z取的那些抑制劑，為實(shí)質(zhì)上等效抑制劑(即對(duì)突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素的攝取有療效的抑制劑量基本上是相等的)。
此外，較好的式(Ⅰ)化合物中，R2是甲基，R3是羥基或者R2和R3分別是甲基。n等于1的化合物一般較好。R1是-CH2-或-CH2CH2-的化合物較好。P和q是零的化合物一般也較好。對(duì)P是1的化合物，Y較好是氯。對(duì)q是1的化合物，X較好是CF3，甲氧基和氯。
下列化合物是本發(fā)明特別推薦的例子2，3-二氫-1-(2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基-1H-茚-2-甲胺，2，3-二氫-N-甲基-2-[4-三氟甲基)苯氧基]-1H-茚-2-甲胺鹽酸鹽。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)需治的患者治療抑郁癥的方法提出一種改進(jìn)。它包括抑制抑郁癥患者的突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素的攝取。這個(gè)改進(jìn)的治療方法是通過(guò)服用對(duì)突觸上去甲腎上腺素和血清素的攝取都能起抑制作用的治療有效抑制劑量的化合物，或者通過(guò)聯(lián)合使用治療有效制劑量的，能對(duì)突觸對(duì)去甲腎上腺素的攝取起抑制劑作用的化合物(a)和能對(duì)突觸上血清素?cái)z取起抑制劑作用的化合物(b)進(jìn)行治療。
如上所述，一般認(rèn)為在抑制突觸對(duì)去甲腎上腺素的攝取(如去郁敏)或突觸對(duì)血清素的攝取(如氟苯氧丙胺)能起生物效應(yīng)的化合物，與治療抑郁癥患者所起的療效之間有一種關(guān)聯(lián)。在突觸間隙中去甲腎上腺素或血清素?cái)z取的抑制被認(rèn)為影響β-腎上腺素能受體的瀑布式調(diào)節(jié)作用，而此作用與用于治療抑郁癥的化合物的臨床效果的發(fā)生關(guān)系密切。本申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)，抑制抑郁癥患者的突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素的攝取對(duì)μ-腎上腺素能受體的瀑布式調(diào)節(jié)作用起到有利的協(xié)同作用。因此認(rèn)為，這種治療是抑郁癥治療中的一個(gè)重大改進(jìn)。
在下述一種治療的一個(gè)4天和14天療程之后，測(cè)量大鼠大腦皮層膜的μ-腎上腺素能受體的數(shù)目a)鹽水對(duì)照[腹膜內(nèi)注射(i.p)]b)去郁敏(5mg/kg/天，i.p.)c)氟苯氧丙胺(10mg/kg/天，i.p.)或(10mg/kg，每日二次，i.p.)d)去郁敏(5mg/kg/天，i.p.)氟苯氧丙胺(10mg/kg/天，i.p.)或(10mg/kg，每日二次，i.p.)將Sprague-Dawley雄性大白鼠(175-200g)隨機(jī)分配，按指出的內(nèi)容進(jìn)行上述四項(xiàng)治療中的一項(xiàng)，療程為4天或14天。最后一次治療后24小時(shí)，將動(dòng)物處死，剝離大腦皮層膜。用Bylund和Snyder的方法[Mol.Pharmacol.12，568(1976)]，通過(guò)測(cè)定[3H]二氫烯丙心安([3H]-DHA)所結(jié)合的量，測(cè)算出這些膜的β-腎上腺素能受體數(shù)。表1中的結(jié)果表明，用去郁敏和氟苯氧丙胺組合處理比單獨(dú)用去郁敏或氟苯氧丙胺處理得到的對(duì)β-腎上腺素能受體的瀑布式調(diào)節(jié)作用大得多。此外，組合由處理產(chǎn)生了對(duì)瀑布式調(diào)節(jié)的協(xié)同作用，而這個(gè)作用比起預(yù)期的去郁敏和氟苯氧丙胺對(duì)β-降腎上腺素能受體的瀑布式調(diào)節(jié)所產(chǎn)生的僅限于疊加的作用大得多。
按照本行中熟練的技術(shù)人員了解并熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法，如Dudley等人描述的方法[J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834(1981)]，可以容易地鑒別出對(duì)突觸對(duì)去甲腎上腺素的攝取起抑制劑作用和/或?qū)ν挥|上血清素的攝取起抑制劑作用的化合物。這些化合物的有療效抑制量可按上述方法測(cè)定。這里使用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合治療”是指在基本同一時(shí)間服用對(duì)突觸對(duì)去甲腎上腺素?cái)z取起抑制劑作用的化合物和對(duì)突觸上血清素?cái)z取起抑制劑作用的化合物。
表1用去郁敏和氟苯氧丙胺組合處理對(duì)大鼠皮層β-受體的效應(yīng)處理 [3H]-DHA %對(duì)照特異結(jié)合(毫沙摩爾/mg蛋白質(zhì))A)鹽水41.8±1.4-去郁敏35.9±1.2＊86氟苯氧丙胺37.9±1.891去郁敏+氟苯氧丙胺26.5±1.2＊+64B)鹽水54.6±3.1-去郁敏49.2±2.490氟苯氧丙胺51.8±1.795去郁敏+氟苯氧丙胺40.0±0.9＊73A)按標(biāo)明的內(nèi)容服用去郁敏(5mg/kg，i.p.)和氟苯氧丙胺(10mg/kg，i.p.)14天。每組六只動(dòng)物。數(shù)值指平均±SEM。
B)按標(biāo)明的內(nèi)容服用去郁敏(5mg/kg，i.p.)和氟苯氧丙胺(10mg/kg，每日二次，i.p.)4天。每組六只動(dòng)物。數(shù)值指平均±SEM。
＊對(duì)鹽水P＜0.05
+對(duì)去郁敏P＜0.05下面的例子是根據(jù)本發(fā)明在聯(lián)合治療中能與突觸去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑一起使用的對(duì)突觸上血清素?cái)z取的抑制劑氟苯氧丙胺，托馬西汀(tomoxetine)，雪他羅潘(citalopram)，齊密立定(zimelidine)，吡咯西汀(piroxitine)和氯哌三唑酮等類似物。
下面的例子是根據(jù)本發(fā)明在聯(lián)合治療中能與對(duì)突觸血清素?cái)z取抑制劑一起使用的突觸去甲腎上腺素?cái)z取的抑制劑去郁敏，去甲替林(nortryptaline)等。
當(dāng)然，一些化合物(如本發(fā)明的一些化合物)即對(duì)突觸對(duì)去甲腎上腺素的攝取起抑制作用，也對(duì)突觸上血清素的攝取起抑制劑作用。應(yīng)理解服用這類起兩種抑制劑作用的化合物也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。較好的是服用對(duì)突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素的攝取基本起等效的抑制劑作用的化合物。
在治療抑郁癥時(shí)，為了實(shí)現(xiàn)上述改進(jìn)，可按上面對(duì)本發(fā)明化合物描述的同樣方式令患者服用一種或多種對(duì)突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素的攝取起抑制劑作用的化合物。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物及其與酸加成鹽的方法
式中R1為C1-C3亞烷基，n、p、q各獨(dú)立地為0、1或2，Y、X各獨(dú)立地代表低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、CF3、鹵素、或當(dāng)p或q為2且各個(gè)Y或各個(gè)X在相鄰芳基碳原子上時(shí)，這兩個(gè)X或Y基團(tuán)可一同構(gòu)成亞甲二氧基，R2，R3各獨(dú)立地代表H、低級(jí)烷基、芳烷基，或R2與R3與同它們相連的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基，該方法包括，將苯并環(huán)烷胺-1-醇的適當(dāng)取代的鈉衍生物與適當(dāng)取代的芳基氟化物反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的苯并環(huán)烷胺-1-醇是2，3-二氫-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-茚-1-醇，芳基氟化物是2-氟苯甲醚。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的苯并環(huán)烷胺-1-醇是2，3-二氫-2-(N-甲基氨基甲基)茚-1-醇，芳基氟化物是4-氟-三氟甲基苯。
4.制備下式化合物及其與酸加成鹽的方法
式中R1為C1-C3亞烷基，n、p、q各獨(dú)立地為0、1或2，Y、X各獨(dú)立地代表低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、CF3、鹵素、或當(dāng)p或q為2且各個(gè)Y或各個(gè)X在相鄰芳基碳原子上時(shí)，這兩個(gè)X或Y基團(tuán)可一同構(gòu)成亞甲二氧基，R2，R3各獨(dú)立地代表H、低級(jí)烷基、芳烷基，或R2與R3與同它們相連的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基，該方法包括，將苯并環(huán)烷胺-1-醇的適當(dāng)取代的鈉衍生物與適當(dāng)取代的芳醇在三苯膦及重氮二甲酸二乙酯存在下反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類芳氧基二氫茚胺的新化合物，這類化合物可用作抗抑郁劑和突觸對(duì)去甲腎上腺素和血清素?cái)z取的抑制劑。本發(fā)明還提供了改進(jìn)治療抑郁癥的方法，該方法包括抑制突觸上血清素和腎上腺素的攝取。
文檔編號(hào)A61P25/26GK1033043SQ8810647
公開(kāi)日1989年5月24日 申請(qǐng)日期1988年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月14日
發(fā)明者朱爾斯·弗里德曼, 馬克·W·達(dá)德利 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司