專利名稱：應用二磺?；淄榉乐渭纳x的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及殺寄生蟲劑，且具體地涉及防治脊椎動物體外和體內寄生蟲的新方法和新型組合物。
人們早已認識到體外寄生蟲，如蚤、蜱、廄螫蠅等的防治是人類和動物健康領域的一個重要方面。傳統(tǒng)的治療方法為局部施用，如有名的牛浸洗，實際上這種治療方法目前仍然被廣泛應用?？墒?，較先進的研究已瞄準一些化合物，這些化合物可以給動物口服或非腸道給藥，單個的寄生蟲通過吸取治療動物的血液被毒殺，從而控制了寄生蟲的種群。
體內寄生蟲，或腸內寄生蟲的防治，也是人類和動物健康領域的一個重要方面。
盡管已應用了大量體外殺寄生蟲劑和體內殺寄生蟲劑，這些殺寄生蟲劑仍存在各種各樣的問題包括活性譜受限制、需要重復治療、而且在很多情況下，寄生蟲對藥物的抗性。因此有必要開發(fā)新的體內和體外殺寄生蟲劑以確保在很長一段時間內安全和有效地防治廣譜的寄生蟲。
此外，用一種治療藥劑同時控制體外和體內寄生蟲是有利的。例如，單一的殺寄生蟲劑容易給藥并易于同食物的攝入相結合，劑量也可更準確地控制，可去除干擾因素，且在某些情況下可鑒別和開發(fā)出增效的組合物。
因此需要開發(fā)防治寄生蟲的新方法，即通過提供一種組合物，當口服、非腸道或局部向人或動物給藥時可有效防治寄生蟲。本發(fā)明能夠滿足上述需要。
本發(fā)明的一個方面是提供了保護脊椎動物使之免受寄生蟲傷害的方法，該方法包括給動物施用有效量的下列式Ⅰ化合物的所述的活性劑
其中R1是下式的部分
其中R11為氰基;
R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?、-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;
R13為溴、氯或氟;
R14為碘或下式的基團
-R15n-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;
R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;
R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;如上述當R1含有一個或多個R11、R12或R14取代基時，R1上取代基的總數(shù)不超過3。
另外，該方法包括施用式Ⅰ化合物生理學上可接受的鹽類。
本發(fā)明另一方面提供了防治寄生蟲的方法，即通過服用含有式Ⅰ化合物和另外的已知殺寄生蟲劑的組合物來防治寄生蟲的方法。
除前述新方法之外，本發(fā)明涉及下述式Ⅱ定義的一些新化合物
其中R2、R3和R4如前述定義;而R1a為下式的部分
其中R11、R12和R14如前述定義，R13a為氯，和R13b為溴或氟;
同時具有下述限定(1)R1a至少含有一個取代基，(2)當R1a含有一個或多個R11、R12或R14取代基時，R1a上取代基的總數(shù)不超過3個，(3)如果R1a僅含有一個R12取代基，R1a或為多位被取代或為在鄰位或間位被取代，(4)如果R1a僅含有一個R13a取代基，R1a或為多位被取代或為鄰位或間位被取代。
在前述定義中的“多”意為三個或更多，而且，本發(fā)明包括式Ⅱ化合物生理學上可接受的鹽類。
本發(fā)明的一個目的是提供防治脊椎動物體內或體表寄生蟲的新方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于上述方法的新型化合物。
通過下述優(yōu)選實施方案的說明，本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點將更加明顯。
為促進對本發(fā)明原理的理解，下文論述了本發(fā)明優(yōu)選實施方案，并用具體的文字描述之。因此應理解，這些優(yōu)選實施方案及其描述并不限制本發(fā)明的范圍，例示的實施方案的一些變化和進一步的改進，以及如例示中說明的本發(fā)明原理的進一步應用，應當認為是本發(fā)明所屬領域技術人員通?？梢灶A見的。
本發(fā)明的目的是預防和治療寄主動物上的寄生蟲侵擾并提供了控制寄生生物的新方法。具體地說，本發(fā)明提供了通過施用一種一般稱作二磺?；淄轭惢衔镆苑乐渭纳x的方法。更具體地說本發(fā)明涉及通過施用一種或多種下述式Ⅰ的化合物而在脊椎動物中防治寄生蟲的方法
其中R1、R2、R3和R4如前述定義。
對攝取血液侵擾其寄主的以食血為生的生物，這種治療特別有效?！皵z取”不僅意為刺穿和從循環(huán)系統(tǒng)吸血的那些寄生生物，還包括那些消耗寄主組織或組織液因此不可避免地消耗血液或血液成分的寄生生物，典型地為節(jié)肢動物。
本發(fā)明化合物還可以以其它方法使用，在此方法中上述定義的同樣的活性劑作為“飼喂殺幼劑”使用。在此方法中，將化合物施于脊椎動物特別是溫血動物，以抑制生存在動物糞便中的寄生生物。典型的上述生物為在卵和幼蟲期的昆蟲。
因此，可以看出本方法可用于保護動物使之免受廣譜范圍的寄生生物的侵害。而且，應注意到保護作用對于存在寄生生物感染的動物是通過消滅其存在的寄生生物而獲得的，和/或對于寄生生物侵擾敏感的動物是通過預防寄生生物的侵擾而獲得的。因此，保護作用包括治療以消滅存在的侵染和預防將來的侵襲兩部分。
代表性的寄生生物包括下述扁形動物門吸蟲綱如華支睪吸蟲棘口吸蟲屬肝片吸蟲(肝吸蟲)巨大擬片吸蟲姜片蟲屬后殖吸蟲屬并殖吸蟲屬血吸蟲屬線形動物門
釣蟲血管圓線蟲屬無飾線蟲屬蛔蟲布魯絲蟲屬仰口線蟲屬古柏線蟲屬網(wǎng)尾線蟲屬(肺蟲)雙板線蟲屬惡絲蟲屬(心蟲)龍線蟲屬絲絨蟲屬Gaigeria球頭線蟲(Globocephalus urosubulatus)血矛線蟲屬后圓線蟲屬(肺蟲)肺蠕蟲(肺蟲)美洲板口線蟲盤尾絲蟲屬胃線蟲屬原圓線蟲屬(肺蟲)鬃絲蟲屬冠絲蟲屬比翼屬線蟲弓蛔線蟲屬弓蛔蟲屬毛線蟲屬鉤蟲(Uncinaria stenocephala)班氏吳策線蟲節(jié)肢動物門甲殼綱鲺屬魚虱屬蛛形綱美洲純眼蜱(德克薩斯蜱)斑點純眼蜱(墨西哥灣海岸蜱)波斯銳緣蜱(禽蜱)微小牛蜱(牛蜱)牛蠕螨犬蠕螨安氏革蜱(落山磯斑點致熱蜱)變異革蜱(美洲狗蜱)雞皮刺螨(雞螨)蓖子硬蜱(普通羊蜱)拔羽蜱鳥疥螨(knemidokoptes mutans)耳蜱(Otobius megnini)馬癢螨羊癢螨血紅扇頭蜱(棕色狗蜱)疥螨昆蟲綱伊蚊屬按蚊屬庫蚊屬脈毛蚊屬牛羽虱美洲旋錐蠅斑虻屬溫帶臭蟲犬節(jié)頭蚤貓節(jié)頭蚤庫蠓(蚋，毛蠓，蠓或no-see-ums)羊羽虱皮蠅屬(皮蠅)潛蚤屬(蚤)赤尾胃蠅大馬胃蠅馬鼻胃蠅舌蠅屬(舌蠅)攏血蠅驢盲虱牛盲虱體血虱(Haematopinus ovillus)豬虱Hydrotaea irritans(頭蠅)牛皮蠅紋皮蠅(踵蠅)體長顎虱(Linognathus ovillus)腳長顎虱(L.pedalis)犢長顎虱(長鼻牛虱)綠蠅屬(蛆蠅)羊虱蠅羊狂蠅(鼻馬蠅)黑花蠅(綠頭蒼蠅)鱗蚊屬獵蝽屬(獵蝽)墨蚊屬(墨蚊)水盲廄螫蠅虻屬(虻)寄生生物昆蟲的卵和幼蟲期生活于排泄物中典型地如家蠅(馬蠅)秋家蠅(面蠅)黑角蠅屬(螫蠅，牛蠅和其它蠅)。
在防治寄生蟲時，經(jīng)常使用殺寄生蟲劑的混合組合物以減少抗性的產生，增加寄生蟲防治的范圍并減少副作用的危險性。因此，本發(fā)明還涉及通過給藥式Ⅰ化合物，或其一種生理學上可接受的鹽類，和一種或多種已知殺寄生蟲混用的組合物，以防治脊椎動物中的寄生蟲的方法。本技術領域熟練人員可以知道，適用于本發(fā)明的已知殺寄生蟲劑包括抗蠕蟲劑(endectocides)和體外殺寄生蟲劑。優(yōu)選的混合組合物是與抗蠕蟲劑一起使用的。
與本化合物混用的代表性的已知殺寄生蟲劑包括下述抗蠕蟲劑丙硫咪唑芐酚寧丁萘脒蠅毒磷敵敵畏乙胺嗪epsiprantelfenbantel苯硫噠唑氟苯噠唑異阿凡曼菌素左咪唑甲苯咪唑米爾倍霉素噻烯氫嘧啶moxidectin
netobimin氯硝柳胺煙堿硝異硫氰二苯醚磺唑氨酯氯苯噠唑對二氮己環(huán)吡喹酮噻嘧啶ricobendazole四咪唑噻苯咪唑殺吸蟲劑clorsulonclosantel雙醋氨苯氧乙醚硝羥碘芐腈羥氯柳苯胺氯苯磺柳胺三氯苯咪唑體外殺寄生蟲劑順式氯氰菊酯二甲苯胺脒蠅毒磷殺螟菊酯氟氯氰菊酯三氟氯氰菊酯氯氰菊酯滅蠅胺溴氰菊酯二嗪磷除蟲脲敵惡磷倍硫磷氰戊菊酯氟氰菊酯氟氯苯醚菊酯異阿凡曼菌素烯蟲酯敵百蟲moxidectin二氯苯醚菊酯亞胺硫磷甲基嘧啶磷胺蟲畏殘殺威魚藤酮雙硫磷殺蟲畏上述混合組合物中優(yōu)選的已知殺寄生蟲劑為抗蠕蟲劑，且特別是下述丙硫咪唑，苯硫噠唑，氟苯噠唑，左咪唑，甲苯咪唑，噻烯氫嘧啶，磺唑氨酯，氯苯噠唑，對二氮己環(huán)，噻嘧啶，ricobendazole，噻苯咪唑，和三氯苯咪唑。
對所使用的本活性劑的量要求不嚴格，隨寄主的種類、寄生生物的種類、給藥途徑，是單劑量給藥還是多劑量給藥，和本技術領域熟練人員已知的其它因素的不同而變化。對于單劑量給藥，通常劑量為1.0mg/kg至50mg/kg，而優(yōu)選5mg/kg至40mg/kg的劑量一般有效。在寄主受到連續(xù)的寄生壓力的情況下，例如，寄主過一段時間就會周期性地受到寄生蟲侵擾時，通常優(yōu)選將本化合物以多于一次的劑量方式給藥。這種給藥方式可短暫地進行幾天或幾周，或者一個季節(jié)，或整個生活期。因此，在一段時間內提供釋放的持續(xù)釋放制劑通常是優(yōu)選的。當使用重復劑量時，該化合物可在低劑量下使用，如每天0.1至10mg/kg。上述所有劑量與可用式Ⅰ表示的母體化合物的量有關。當使用鹽時，需使用相應的稍高的量，以提供母體化合物所表明的量。作為例外，當鹽是具有殺寄生蟲活性的化合物如左咪唑時，式Ⅰ母體化合物的量將被降低。
為了防治攝取血液的寄生蟲，必須使本發(fā)明化合物以某種方式進入寄主循環(huán)系統(tǒng)并在其中釋放。然而已發(fā)現(xiàn)采用眾多手段中的任何一種即可獲得上述釋放，如肌內的、瘤胃內的、靜脈內、口腔、皮下的、和腦內給藥。如果在口腔或瘤胃內釋放化合物，在化合物通過瘤胃時，需要保護化合物。獲得上述保護作用的技術對本技術中熟練人員是已知的。
對一些釋放方式，如明膠膠囊，本化合物可使用純品。可是，對大多數(shù)釋放技術，本化合物與一種或多種生理學上可接受的載體一起配制。制劑技術是醫(yī)療和獸醫(yī)實踐中熟知的，且本技術領域熟練人員可很容易地選擇一種用于本發(fā)明。對于口腔釋放，化合物可配制成固體形式如咀嚼或非咀嚼片劑、膠囊劑和膏劑，或液體形式如漿液、水懸浮液、溶液、浸液等。本化合物也可配制成巨丸劑。用適當?shù)脑O計和配制方法，巨丸劑將保留在反芻的瘤胃中，并在一段時間內提供本發(fā)明化合物的連續(xù)釋放。
借助飼料、飲用水或礦物塊可將本化合物方便地向牲畜給藥。在飼料給藥的場合下，典型地將化合物和預混合物結合，隨后加入其它飼料成分以形成完整的飼料。該化合物也可配制成飲用水的一部分。
本化合物也可通過瘤胃內、肌肉內、靜脈內、皮下注射的形式給藥。典型地，化合物配制成自然脂質的賦形劑，如動物或植物油，能夠提供延緩釋放作用的非腸道制劑，也可用于釋放本化合物。
在前述所有制劑中，化合物與適于特定釋放方式的生理學上可接受的載體混合。對本化合物的濃度要求不嚴格，并隨特定的釋放方式的不同而變化。因此，濃度可在0.1至95%重量/體積范圍內，且在許多情況下為1至50%重量/體積。
本發(fā)明方法中，一些化合物優(yōu)于其它的化合物。例如，至今測試的優(yōu)選的化合物包括[((3，5-雙三氟甲基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]二氯甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;和[(五氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷。
特別優(yōu)選的化合物包括[((3，5-雙三氟甲基)苯基)磺酰基][(三氟甲基]磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;和[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠二氯甲烷。
如上面提到的，本發(fā)明化合物可以以其生理學上可接受的鹽類的形式使用。對鹽部分的同一性要求不嚴格，適合的鹽包括下述堿金屬鹽;
堿土金屬鹽;
銨鹽和取代銨鹽如單-、二-、三-或四-烷基銨鹽，上述鹽可含有總數(shù)1至40的碳原子，且優(yōu)選不超過25個碳原子;和堿性驅腸蟲劑，優(yōu)選為芐酚寧，乙胺嗪，左咪唑，噻烯氫嘧啶，煙堿，對二氮己環(huán)，和噻嘧啶。
與驅腸蟲劑形成的鹽是本發(fā)明優(yōu)選的方面，在該鹽中驅腸蟲劑有效的成鹽部分與主要具有體外殺寄生蟲活性的二磺?；淄榛パa。盡管上述互補作用也可通過二磺?；淄楹万屇c蟲劑的簡單混合獲得，但通常優(yōu)選使用鹽的形式。因此與驅腸蟲劑堿形成的鹽是本發(fā)明優(yōu)選的方面。該鹽中包括那些不包括在式Ⅱ中的式Ⅰ化合物，例如[苯基磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;和[(3-硝基-4-氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷。
因此，本發(fā)明的另一方面是上述一種或四種化合物與選自下列驅腸蟲劑堿形成的鹽類芐酚寧，乙胺嗪，左咪唑，噻烯氫嘧啶，
煙堿，對二氮己環(huán)，和噻嘧啶。
特別優(yōu)選的鹽是與左咪唑形成的鹽。
另外，含有式Ⅰ化合物和如上述定義的已知殺寄生蟲劑混合的組合物，也包括在本發(fā)明范圍內。優(yōu)選的混合組合物包括式Ⅰ相應的化合物和下列已知殺寄生蟲劑中的一種丙硫咪唑，苯硫噠唑，氟苯噠唑，左咪唑，甲苯咪唑，噻烯氫嘧啶，磺唑氨酯，氯苯噠唑，對二氮己環(huán)，噻嘧啶，ricobendazole，噻苯咪唑，和三氯苯咪唑。
如上述所示，上述組合物可以加強對寄生蟲的防治。
如上述所示，本發(fā)明組合物可被配制成在脊椎動物中完成治療釋放作用的制劑。對特定組合物的合適制劑由被防治的寄生蟲、被保護的寄主等決定，且本領域熟練技術人員不經(jīng)過實驗即可確定該制劑類型。
在一些情況下，式Ⅰ化合物是已知化合物，它們全部可以通過已知的合成方法制備。最通用的合成路線基本上是應用Zh.Org.Khim.，33(3)，920-928(1963)中的方法，如下述
在初反應中，苯硫醇和被取代的氯代甲烷縮合以制備中間體R1-S-CH2-S-R4該反應在反應介質中如低級烷醇中很容易進行，反應溫度大約為50至80℃。然后氧化所得中間體，使之轉化為相應的式Ⅰ化合物。優(yōu)選的氧化劑是30%過氧化氫的三氟乙酸溶液，可是，溶于乙酸中的三氧化鉻(CrO3)，也可用作氧化劑。通常采用的反應溫度大約為25至100℃。
其它合成技術亦可，并可用以制備許多種式Ⅰ化合物。上述技術之一如下述
對其中R4是三氟甲基的化合物需要使用該方法。在大約-100至-50℃的溫度下，反應物和丁基化鋰應在反應介質如乙醚中混合。另一種方法是在大約60至70℃的溫度下，在反應介質如四氫呋喃中，起始產物R1SO2CH3與和反應。
對許多種化合物，其它替代合成技術如下述
上述三種技術用來制備其中R2＝R3＝氫的式Ⅰ化合物。
如下述實施例3和4說明的，通過相應的R2＝R3＝氫的化合物的鹵化或烷基化作用，可制備R2和R3中的一個或兩個不是氫的那些化合物。其中R1含有R12取代基的化合物，優(yōu)選地是通過相應的硝基取代的化合物以常規(guī)技術制備的，R12取代基為異氰基，-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨立地選自C1至C2烷基，C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2。
鹽類以常規(guī)方法制備，即其中R2＝R3＝氫的式Ⅰ化合物與所需的堿反應，或所需的堿與式Ⅰ化合物的鈉鹽反應。
當R15代表“-OSO2-”時，與苯環(huán)連接的是氧。
且R16可為任何列出的部分。當R15代表“-SO2O-”時，與苯環(huán)連接的是硫。
且R16僅為甲基。
下述實施例說明可用于制備組合物的方法，不構成對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1制備[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷
根據(jù)McBee.74，J.Am.Chem.Soc.，3594(1952)的方法制備中間體產物CCl3SCH2Cl。將20g二甲基硫化物加入冰浴的三頸燒瓶中。燒瓶帶有漏斗和洗滌器。在5℃時加入SO2Cl2(192g)(溫度升至20℃)，使混合物升至室溫，然后用兩小時將溫度升至95℃。在90～100℃下連續(xù)加熱六小時。將混合物攪拌過夜。在大氣壓下蒸餾混合物獲得CCl3SCH2Cl。餾份1-145-150℃;餾份2-175-185℃。NMR顯示出產物加上5%的CCl3SCH3化合物。產量＝41g(64%)。
在20℃水浴中將SbF3(35.5g)和SbCl5(1g)加入三頸燒瓶中。用15分鐘加入20gCCl3SCH2Cl。將混合物在水浴中加熱至80℃，并在80～90℃下保持2小時。蒸餾CF3SCH2Cl，在45～50℃收集。
將NaOMe(2.9g，0.053mol)加入25ml甲醇中，并將9.5g(0.053mol)的3，4-二氯苯硫醇緩慢加入其中。滴加8g起始物(CF3SCH2Cl)，回流兩小時。在室溫下將反應物攪拌過夜，倒入水中并用乙醚提取。洗滌并干燥產物，然后用于下列程序。
將在55ml AcOH中的CrO3(23.8g，0.24mol)用兩小時滴加入提取的產物中(8.7g，0.03mol在10ml AcOH中)中。將溫度保持在40℃以下。緩慢加熱到80℃后，使混合物在此溫度下再保持1.5小時，倒入400mlH2O并收集。將產物溶于CH2Cl2中，并用水洗滌直到所有的綠色消失。干燥并蒸發(fā)掉CH2Cl2后生成白色固體。粗產量8.7g。將該產物在異丙醇中攪拌(129～131℃)，得到5.7g產物。(理論分析C-26.90%;H-1.41%。實測值C-27.08%;H-1.42%)。
根據(jù)上述合成路線通過起始物3，4-二氯苯硫醇的適當取代，可合成類似的二磺?；淄?。本領域普通技術人員不需要進行實驗即可選擇制備特定的二磺酰基甲烷的適當?shù)钠鹗嘉铩?br> 實施例2
制備[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷
將750mg NaOMe(0.0139mol)溶于約12ml MeOH的溶液，緩慢加入2.70g起始物(0.139mol)中。滴加入CF3SCH2Cl(2.09g)?；亓骰旌衔锒r，并在室溫下攪拌過夜。然后將產物倒入水中，用乙醚提取兩次，用水洗滌，MgSO4干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。
產量3.05g。
將如前段制備的13.6g起始物溶于15ml AcOH中，并在室溫下，滴加35.3g CrO3(0.353mol，8eq.)溶于150ml AcOH的溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜，倒入400ml冰水，攪拌20分鐘并過濾。收集沉淀并用水洗滌幾次。從120ml EtOH中重結晶18.2g產物(溫)，合并各餾份(共8.5g)溶于約15ml MeOH中。滴加CrO3(5.5g，2eq.)，并在70～80℃之間回流混合物大約二小時，重復上述操作，用異丙醇重結晶后獲得產物，熔點103～105℃。
實施例3制備1-[(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]-1-[(三氟甲基)磺?；鵠乙烷將[(4-三氟甲氧基)苯基]磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷(1.0g)、碳酸鉀(460mg)和碘代甲烷(400g)在20ml DMF中混合，并攪拌反應混合物4小時。再加入200mg碘代甲烷，并使反應混合物攪拌過周末(全部在大約25℃的室溫下進行)。然后將反應混合物倒入水中并過濾。酸化濾液。沉淀所需產物并收集。用HPLC純化(90%己烷、10%乙酸乙酯洗脫)，在77～80℃熔化。
實施例4制備[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠二氯甲烷[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷(500mg)與過量的磺酰氯在乙酸(20ml)中反應。加熱反應混合物大約一小時至60℃，然后倒入一體積的水并收集產物。從乙醇中重結晶兩次，熔點85～87℃。
實施例5制備[苯基磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷將CF3SO2K(1g)與6ml乙腈混合，并在一段時間內滴加苯基(氯甲基)硫化物(780mg)。回流反應混合物過夜，反應完成后得到所需的(苯基硫代)[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷為暗色油狀物，化合物的性質用NMR和IR證實。
該化合物與5ml三氟乙酸和5ml過氧化氫(30%)混合。將反應混合物加熱至75℃維持一小時，然后冷卻反應混合物，加入50ml水，收集沉淀產物，從己烷中重結晶，熔點71～73℃。
實施例6制備[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(全氟丁基)磺?；鵠甲烷通過3，4-二氯苯基甲基砜與丁基化鋰反應，然后加入全氟丁基磺酰氟可合成[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(全氟丁基)磺酰基]甲烷。將2g 3，4-二氯苯基甲基砜加入100ml乙醚中，并滴加3.6ml丁基化鋰，將混合物冷卻到-70℃緩慢加入1.3g CF3CF2CF2CF2SO2F。攪拌混合物1小時，加入水，蒸發(fā)掉乙醚。用10% Na2CO3提取出白色固體，酸化并收集產物，熔點105～107℃，NMR圖譜表示產物為[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(全氟丁基)磺?；鵠甲烷。
實施例7制備[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷的鈉鹽按下述方法制備[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷的鈉鹽。將2.9g(0.0081mol)的[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷和甲醇鈉(0.44g;0.0081mol)在100ml甲醇中反應。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然后過濾，并蒸發(fā)掉甲醇，獲得所需產物，熔點178～182℃。
實施例8制備[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷的左咪唑鹽將2g(0.0053mol)的[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(三氟甲基]磺?；鵠甲烷和300mg(0.005mol)甲醇鈉在100ml甲醇中反應。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，蒸發(fā)掉甲醇。加入10至15ml的水，將溶液過濾加入1.4g(0.0058 mol)左咪唑HCl于50ml H2O的溶液中，收集立即形成的沉淀，并用異丙醇洗滌獲得所需產物，用NMR和元素分析對固體進行分析，以確定形成的是左咪唑鹽，熔點109～112℃。
在本發(fā)明中使用的，并用前述方法制備的化合物中的代表包括下述
表1在苯環(huán)上的取代基 R2R3R4熔點:℃3,5-二氯 H H CF3108-110五氟 H H CF3164-1664-氟 H H CF382-842,4-二氯 H H CF393-953,5-雙(三氟甲基) H H CF3110-1114-三氟甲基 H H CF3119-1222,4,5-三氯 H H CF3122-1253-氯-4-氟 H H CF3109-1113-三氟甲基 H H CF398-1002,6-二氯 H H CF377-792-氯 H H CF3101-1044-氰基 H H CF3134-1364-溴 H H CF3130-131
表1(續(xù))在苯環(huán)上的取代基 R2R3R4熔點:℃4-氯 H H CF3文獻,1214-氯 H Na CF3240-2442,4-二氯 H Na CF3250-2533,5-雙(三氟甲基) H Na CF3230(分解)4-溴 H Na CF3246-2474-硝基 H H CF3文獻,150-1514-(三氟甲氧基) H 左咪唑 CF378-793,4-二氯 H CH3CF3102-1042-硝基-4-(三氟甲基) H H CF3125-1273,4-二氯 H 四甲基銨 CF3103-1074-(三氟甲氧基) H 四甲基銨 CF3115-1174-(三氟甲氧基) H Na CF3236-2394-OSO2CF3H H CF395-974-(三氟甲氧基) H 四-正-丁基銨 CF3油狀物3,4-二氯 H H CF3油狀物4-溴 H K CF3279-281(分解)現(xiàn)將論述本發(fā)明方法的具體實施例。應當清楚，提供這些實施例是為更完整地描述本發(fā)明優(yōu)選實施方案，而并非旨在限制本發(fā)明的范圍。
實施例9防治綠頭大蒼蠅(Phormia regina)和廄螫蠅(Stomoxys calcitrans)的試驗使用本發(fā)明的多種化合物進行防治廄螫蠅成蟲的初篩試驗，并進行評價。初篩試驗中使用了各化合物的原液。本試驗還進行以下報道的附加的體內試驗。在這種情況下，試驗使用處理動物的血清(或在一些情況下用全血)或已滲入化合物的血清。初篩試驗僅對廄螫蠅成蟲進行;血清或全血試驗是針對廄螫蠅以及綠頭大蒼蠅。試驗方法如下述。
把需評價的化合物溶于1份丙酮/1份乙醇中，以提供濃度為5.000ppm的化合物原液;如果需要，將溶液放置在聲波處理器中15分鐘。將幾份原液放置在15ml試管中，加入幾份牛血清以提供所需稀釋度的供試化合物，還可以將所使用的血清或血液樣品放置在試管中。將牙科用紗布放置在每個試管中，并使血清浸透紗布。
對綠頭大蒼蠅進行試驗大約20只蒼蠅幼蟲被放置在血清飽和的牙科用紗布的頂部中心，試驗試管用棉花塞住，在80°F和80%相對濕度條件下培養(yǎng)48小時。計算每隔24和48小時幼蟲死亡率，以確定防治綠頭大蒼蠅的百分效果。
對廄螫蠅成蟲進行試驗血清飽和的紗布被放置在1.5平方英寸稱盤中，并放在培替氏(petri)盤中的濾紙上，把大約10只體冷、饑餓的活廄螫蠅放在盤底中央。蓋上蓋，使之在80°F和80%相對濕度下培養(yǎng)48小時。每隔24和48小時檢查死亡率，以測定防治廄螫蠅成蟲的百分效果。
對綠頭大蒼蠅和廄螫蠅試驗結果表明，根據(jù)式Ⅰ的化合物對吸血的寄生蟲如昆蟲特別有效，而且，下述化合物顯示出特別的效果[(3，5-雙三氟甲基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷。
實施例10-24防治羊和牛中蠕蟲如捻轉血矛線蟲的試驗用被寄生的羊和牛評價本發(fā)明中使用的代表性化合物。這些動物被捻轉血矛線蟲自然侵染且經(jīng)常還會受其它種類的侵染。評價如下述方法進行配制各種化合物，通常將化合物簡單溶解于聚乙二醇200中(PEG 200制劑)。在瘤胃內或皮下單劑注射，或連續(xù)向瘤胃內灌注將制劑施于供試動物。典型地每個治療組有兩頭動物，且在賦形劑對照組有一至兩頭動物。在處理前和處理后，每天收集其糞便，測定線蟲卵數(shù)/糞便克數(shù)。對那些卵數(shù)/糞便克數(shù)降低率大于75%的動物，確定排出的未死的總蠕蟲數(shù)，且動物壞死后(通常在處理后14天)計算未排出的內部蠕蟲數(shù)。
代表性的試驗結果示于下述表2-6。
表2用單劑量瘤胃內注射5至10 mg/kg體重的[(4-三氟甲氧苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷治療羊，每克糞便中捻血矛線蟲卵數(shù)每克糞便的蠕蟲卵數(shù)(EPG)治療天數(shù)劑量前*1 2 3 4 5-7*EPG降低百分比5 2233 2900 0 0 0 0 1005 11367 4100 100 0 0 0 10010 770 600 0 0 0 0 10010 2667 2800 100 0 0 0 100＊三天樣品的平均值表3用單劑量非腸道注射5mg/kg體重的[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷治療羊，每克糞便中捻血矛線蟲數(shù)每克糞便的蠕蟲卵數(shù)(EPG)治療天數(shù)前*1 2 3 4 5-7*EPG降低百分比IM 2533 1000 600 300 100 550 78.3SC 7167 3800 1700 1300 200 400 94.4IM=肌肉注射SC=皮下注射＊三天樣品的平均值表4用六小時連續(xù)瘤胃內灌注[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷治療羊的殺蠕蟲數(shù)據(jù)每克糞便的蠕蟲卵數(shù)(EPG)治療天數(shù)EPG降低 蠕蟲 蠕蟲百分比總數(shù)1降低前*1 2 3 4 5-7*百分比1667 1100 1000 0 0 0 100 0 100對照 533 900 800 900 900 900 0 188 0捻血矛線蟲的總蠕蟲數(shù)＊三天樣品的平均值1治療后七天尸體解剖表5用單劑量瘤胃內或皮下注射本發(fā)明化合物治療小牛收集的殺蠕蟲數(shù)據(jù)每克糞便的蠕蟲卵數(shù)(EPG)治療天數(shù)蠕蟲 蠕蟲卵降總數(shù)1化合物劑量前*1 2 3 4 5-7*9 11 14 低%A 10 SC 600 100 0 100 100 150 200 200 200 66.7 N/DA 10 SC 433 100 100 200 200 150 100 100 100 76.9 N/DB 10 IR 400 500 800 400 300 233 41.8 71B 20 IR 300 300 200 100 0 33 89 152蠕蟲卵數(shù)化合物A＝[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷化合物B＝[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷單劑量皮下(SC)或瘤胃內(IR)注射1治療后7天解剖尸體＊三天樣品的平均值表6體內試驗結果總結表效果百分比化合物 寄主 劑量 途徑 EPG降(mg/kg) 低% HC Ost Tricho ASF LBFA 羊 15 SQ 100 100a>95a>95a90(13天) NAA 羊 15 IR 100 100a>95a>95a90(11天) NA表6(續(xù))體內試驗結果總結表化 寄 劑量合 主 (mg/物 kg) 途徑 EPG降低% 效果百分比HC Ost Tricho ASF LBF7天/16b天B 羊 15 SQ 67/67 100 72 40 100(7天) NA
表6(續(xù))體內試驗結果總結表化 寄 劑量合 主 (mg/物 kg) 途徑 EPG降低% 效果百分比HC Ost Tricho ASF LBF7天/13b天A 羊 5 SQ 100/96.7 98 0c99 75(4天) 0A 羊 5 IR 99.05/100 100 20c90 85(4天) 0A 羊 10 SQ 100/100 100 100 100 95(7天) 0A 羊 10 IR 100/100 100 0c100 80(7天) 0
表6(續(xù))體內試驗結果總結表化 寄 劑量合 主 (mg/物 kg) 途徑 EPG降低% 效果百分比HC Ost Tricho ASF LBF7天/13b天A 牛 2.5 SQ 95.3/96.3 ND ND ND 75(6天) 0A 牛 5 SQ 100/99.1 ND ND ND 65(7天) 0A 牛 7.5 SQ 100/100 ND ND ND 75(7天) 0A 牛 10 SQ 92.7/100 ND ND ND 85(10天) 0A 牛 15 SQ 100/100 ND ND ND 80(20天) 0左 牛 2.6 SQ 100/100 ND ND ND 0 0咪唑對照化合物A[[(4-三氟甲氧基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷左咪唑鹽化合物B[((4-三氟甲氧基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷四甲基銨鹽
a 估計作用b 尸體剖檢后收集的糞便樣品c 由于未處理對照組數(shù)目低難于解釋對Ostertagia的活性ASF 廄螫蠅成蟲HC 捻血矛線蟲IR 瘤胃內注射LBF 綠頭大蒼蠅幼蟲NA 無活性ND 未測到Ost Ostertagia ostertagiSQ 皮下注射Tricho 毛圓線蟲種試驗結果表明，根據(jù)式Ⅰ的化合物對蠕蟲如捻血矛線蟲有效。
發(fā)現(xiàn)下述的化合物在這方面特別有效[(4-氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;和[((4-三氟甲基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷。[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷的左咪唑鹽。
實施例25-35防治在羊和牛上的綠頭大蒼蠅和廄螫蠅的試驗使用多種本發(fā)明化合物，評價其對廄螫蠅成幼蟲階段和對綠頭大蒼蠅幼蟲的防治。試驗方法如下述
配制各種化合物，在許多試驗中將化合物簡單溶解于聚乙二醇200中(PEG 200制劑)，在其它試驗中將化合物溶解于聚乙二醇200和乙醇中。以單劑瘤胃內注射或皮下注射施于供試動物，典型地每個治療組有兩頭動物，賦形劑對照組有一至兩頭動物。
處理后30分鐘、五小時、一天和隨后的每天從受試動物中抽取血樣，制備血清樣品。通過將血清樣品暴露于蠅的幼蟲和成蟲來測定殺蟲劑的活性。
綠頭大蒼蠅和廄螫蠅體內試驗結果表明，根據(jù)式Ⅰ的化合物，對吸血寄生蟲如昆蟲有效。發(fā)現(xiàn)下述化合物有這種治療效果[(苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷。
體內作用的代表性實驗結果示于下述表7和8。
表7在羊上的endectocide試驗體外暴露48小時后的[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷的殺蟲劑活性百分比0天 30分鐘 5小時 1天 2天 3天劑量 L A L A L A L A L A L A10 0 0 0 80 0 100 0 100 0 90 0 10010 0 13 0 20 0 100 0 100 0 100 0 1005 0 0 0 0 0 0 0 60 0 30 0 205 0 0 0 0 0 50 0 80 0 90 0 30對照 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
表7(續(xù))在羊上的endectocide試驗體外暴露48小時后的[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷的殺蟲劑活性百分比4天 5天 6天 7天劑量 L A L A L A L A10 0 90 0 100 0 90 0 10010 0 90 0 100 0 70 0 1005 0 10 0 10 0 10 0 05 0 10 0 20 0 0 0 20對照 0 0 0 0 0 0 0 0單劑瘤胃內(IR)注射5或10mg/體重PEG 200制劑L 綠頭大蒼蠅幼蟲A 廄螫蠅成蟲表8在小牛上的endectocide試驗體外暴露48小時后殺蟲劑的活性百分比藥劑10天 30分鐘 5小時 1天 2天 3天 4天化合物A 0 20 100 100 100 100 100化合物A 0 20 100 90 100 100 100化合物B 0 90 100 100 100 100 100化合物B 0 70 100 100 100 100 100對照 10 10 20 10 0 0 10表8(續(xù))在小牛上的endectocide試驗體外暴露48小時后殺蟲劑的活性百分比藥劑15天 6天 7天 14天化合物A 100 100 100 ND化合物A 100 90 70 ND化合物B 100 100 ND 90化合物B 100 100 ND 100對照 0 0 0 0以PEG 200制劑單劑皮下注射10mg/kg體重化合物A＝[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷化合物B＝[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷ND＝未測定在先前描述中已經(jīng)詳細地說明和闡述了本發(fā)明，應當清楚地認識到它們是說明性的而沒有限制其特征，僅僅是顯示和描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，并且其中的所有變化和改進在本發(fā)明中需要被保護。
權利要求
1.治療或保護脊椎動物使之免受寄生蟲傷害的方法，其中包括施于動物下述式Ⅰ化合物或其生理學上可接受的鹽類的活性劑
其中R1是下式部分
其中R11為氰基；R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?、-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N=C(各自獨立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2；R13為溴、氯或氟；R14為碘或下式的基團-Rn5-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3；R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基；R3為氫或鹵素；和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基；如上述當R1含有一個或多個R11、R12或R14取代基時，R1上取代基的總數(shù)不超過3。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中活性劑為[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷或其生理學上可接受的鹽類。
3.治療或保護脊椎動物使之免受寄生蟲侵害的適合制劑，其中包含生理學上可接受的載體和以下式Ⅰ化合物、或其生理學上可接受的鹽類的活性劑
其中R1為下式的部分
其中R11為氰基;R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;R13為溴、氯或氟;R14為碘或下式的基團-R5n-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;如上述當R1含有一或多個R11、R12或R14取代基時，R1上取代基的總數(shù)不超過3。
4.根據(jù)權利要求3的制劑，其中活性劑為[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷或其生理學上可接受的鹽類。
5.治療或保護脊椎動物使之免受寄生蟲侵害的方法，其中包括對動物給藥兩種活性成分，第一種活性劑為下式的化合物及其生理學上可接受的鹽類
其中R1是下式的部分
其中R11為氰基;R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?、-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;R13為溴、氯或氟;R14為碘或下式的基團-R5n-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2--OSO2，或，僅當R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;如上述當R1含有一個或多個R11、R12或R14取代基時，R1上取代基的總數(shù)不超過3;和第二種活性劑選自下述化合物及其生理學上可接受的鹽類丙硫咪唑，苯硫噠唑，氟苯噠唑，甲苯咪唑，磺唑氨酯，氧苯噠唑，ricobendazole，噻苯咪唑，三氟苯咪唑，左咪唑，噻烯氫嘧啶，噻嘧啶，對二氮己環(huán)。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中第一種活性劑為[(4-三氟甲氧基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷或其生理學上可接受的鹽類。
7.根據(jù)權利要求6的方法，其中第二種活性劑是左咪唑或其生理學上可接受的鹽類。
8.治療或保護脊椎動物使之免受寄生蟲侵害的制劑，其中包括生理學上可接受的載體和兩種活性劑。第一種活性劑是下式的化合物及其生理學上可接受的鹽類
其中R11為氰基;R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?、-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;R13為溴、氯或氟;R14為碘或下式的基團-R5n-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;如上述當R1含有一個或多個R11、R12或R14取代基時，R1上取代基的總數(shù)不超過3;和第二種活性劑選自下述化合物及其生理學上可接受的鹽類丙硫咪唑，苯硫噠唑，氟苯噠唑，甲苯咪唑，磺唑氨酯，氧苯噠唑，ricobendazole，噻苯咪唑，三氟苯咪唑，左咪唑，噻烯氫嘧啶，噻嘧啶，對二氮己環(huán)。
9.根據(jù)權利要求8的制劑，其中第一種活性劑為[((4-三氟甲氧基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷或其生理學上可接受的鹽類。
10.根據(jù)權利要求9的制劑，其中第二種活性劑是左咪唑或其生理學上可接受的鹽類。
11.下式的化合物或其生理學上可接受的鹽類，
其中R1a為下式部分
其中R11是氰基;R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?、-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;R13a為氯;R13b為溴或氟;R14為碘或下式基團-R5n-R16，和其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當n為1時，R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;附帶有下述限定(1)R1a至少含有一個取代基，(2)當R1a含有一個或多個R11、R12或R14取代基時，R1a上取代基的總數(shù)不超過3個，(3)如果R1a僅含有一個R12取代基，R1a或為多位被取代或為在鄰位或間位被取代，(4)如果R1a僅含有一個R13a取代基，R1a或為多位被取代或為鄰位或間位被取代。
12.根據(jù)權利要求11的化合物為[(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺酰基]甲烷或其生理學上可接受的鹽類。
13.根據(jù)權利要求12的化合物為左咪唑鹽。
14.二磺酰基甲烷類化合物的鹽選自下列的化合物[苯基磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(4-氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(4-硝基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;和[(3-硝基-4-氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷和選自下列抗蠕蟲化合物芐酚寧，乙胺嗪，左咪唑，噻烯氫嘧啶，煙堿，對二氮己環(huán)，和噻嘧啶。
15.根據(jù)權利要求14的鹽，其中二磺?；淄榛衔餅閇(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及應用二磺?；淄轭惢衔锓乐卧诩棺祫游镏械募纳x。
文檔編號A61K31/425GK1095061SQ93119988
公開日1994年11月16日 申請日期1993年12月29日 優(yōu)先權日1992年12月30日
發(fā)明者戴維·艾拉·威基塞 申請人:伊萊利利公司