專利名稱：苯并氮雜環(huán)庚三烯化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為藥物組合物、特別是作為5-HT2。受體相關疾病、特別是應力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障礙等性功能障礙、肥胖等的治療或預防用藥物組合物的有效成分有用的苯并氮雜環(huán)庚三烯化合物。
背景技術：
5-羥色胺2C(5_HT2。)受體是生物體內參與各種生理作用的遞質5_羥色胺的受體之一。其主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦、脊髄)中觀察到表達。作為中樞5-HT2。受體的生理功能，公知的有食欲抑制作用，已報道了在大鼠體內各種5-HT2。受體激動劑引起的攝食量下降的作用(非專利文獻1、2)。另外已確認通過
5-HT2C受體激動劑的食欲抑制作用，在人體中顯示出抗肥胖作用(非專利文獻3)。中樞5-HT2C；受體還參與周圍神經(jīng)功能的控制,據(jù)報道，通過5-HT2C；受體激動劑可誘發(fā)大鼠的陰莖勃起(非專利文獻4)，并且在猴子的交尾行為試驗中延長從插入到射精的時間(非專利文獻5)。另外據(jù)報道，5-HT2。受體激動劑在大鼠體內提高腹壓上升時的尿道阻力(非專利文獻6)。此外據(jù)報道，在大鼠的神經(jīng)病理性/炎癥性疼痛的病態(tài)模型中，脊髄內施用5-HT2C受體激動劑時顯示出有效性(非專利文獻7，8)。5-!11^受體激動劑可以考慮多種臨床應用，特別是有望作為抗肥胖藥、男性勃起功能障礙治療劑、早泄治療劑、應力性尿失禁治療劑、神經(jīng)病理性/炎癥性疼痛治療劑等。作為5-HT2。受體激動劑，報道了苯并氮雜環(huán)庚三烯衍生物，作為三環(huán)性的苯并氮雜環(huán)庚三烯衍生物，已知例如化合物A (專利文獻I)和化合物B (專利文獻2)。
權利要求
1.一種藥物組合物，其含有式(I)的化合物或其鹽以及制藥學上容許的賦形劑，
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其中， Rla和Rlb各自為-H或者成為一體為氧代， R2a為-H或C1^烷基，R2b 為-H， R3為-H、C1^6烷基、鹵代CV6烷基、C1^6亞烷基-0H、(可以被取代的CV6亞烷基)-O-CV6烷基、CV6亞烷基-可以被取代的環(huán)烷基、C1^6亞烷基-可以被取代的芳基、C1^6亞烷基-可以被取代的雜環(huán)基、-CO-CV6烷基、-CO-Ch亞烷基《η烷基、-CO-可以被取代的環(huán)烷基、-CO-可以被取代的芳基、-CO-NR8R^-CO-O-CV6烷基、-CO-O-CV6亞烷基-可以被取代的芳基、-SO2-CV6烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的雜環(huán)， R8和R9各自相同或不同，為-H或CV6烷基， R4為-H、C1^6烷基、鹵素、鹵代CV6烷基、可以被取代的環(huán)烷基或可以被取代的芳基， R5相同或不同，為-H或CV6烷基。
3.如權利要求I所述的藥物組合物，其中， R3為-H、可以被取代的Cu烷基、C3_8環(huán)烷基、可以被取代的芳基、-SO2-Ch烷基或含氧雜環(huán)， R4為-H、鹵素、氰基、可以被取代的CV6烷基、C2_6烯基、可以被取代的芳基、C3_8環(huán)烷基、芳香族雜環(huán)或含氧雜環(huán)。
4.式(II)的化合物或其鹽，
5.如權利要求4所述的化合物或其鹽，其中， Rlla和Rnb各自為-H或者成為一體為氧代，R21aS -H 或 C^6 烷基，R21b 為-H， R31為-H、(V6烷基、鹵代CV6烷基、Cp6亞烷基-0H、(可以被取代的CV6亞烷基)-O-CV6烷基、CV6亞烷基-可以被取代的環(huán)烷基、C1^6亞烷基-可以被取代的芳基、C1^6亞烷基-可以被取代的雜環(huán)基、-CO-CV6烷基、-CO-Ch亞烷基《η烷基、-CO-可以被取代的環(huán)烷基、-CO-可以被取代的芳基、-CO-NR81R91, -CO-O-C1^6烷基、-CO-O-CV6亞烷基-可以被取代的芳基、-SO2-CV6烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的雜環(huán)， R81和R91各自相同或不同，為-H或CV6烷基，R41為-H、CV6烷基、鹵素、鹵代Cu烷基、可以被取代的環(huán)烷基或可以被取代的芳基， R51相同或不同，為-H或C^6烷基。
6.如權利要求4所述的化合物或其鹽，其中， R31為-H、可以被取代的C^6烷基、C3_8環(huán)烷基、可以被取代的芳基、-SO2-Ch烷基或含氧雜環(huán)， R41為-H、鹵素、氰基、可以被取代的C^6烷基、C2_6烯基、可以被取代的芳基、C3_8環(huán)烷基、芳香族雜環(huán)或含氧雜環(huán)。
7.如權利要求6所述的化合物或其鹽，其中， R31為-H、甲基、-CO-甲基或-SO2-甲基以外的基團。
8.如權利要求7所述的化合物或其鹽，其中，RllaS -H 或甲基，Rllb、R21a、R21b、R51、R61 和 R71 各自為-H。
9.如權利要求8所述的化合物或其鹽，其中， R41為-H、鹵素或C3_8環(huán)燒基。
10.如權利要求9所述的化合物或其鹽，其中， R41為環(huán)丙基。
11.如權利要求10所述的化合物或其鹽，其中， R31為可以被選自由下述(a) (e)組成的組中的一個以上的基團取代的CV6烷基 (a)鹵素、 (W-o-c^ 烷基、 (c)可以被選自由鹵素和氰基組成的組中的一個以上的基團取代的苯氧基、 (d)含氧雜環(huán)和 (e)可以被選自由可以被-O-Ch烷基取代的Cu烷基、鹵素和-O-Ch烷基組成的組中的一個以上的基團取代的苯基。
12.如權利要求4所述的化合物或其鹽，其為下述化合物或其鹽 11-環(huán)丙基-1-(2-甲氧基乙基)-2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-八氫-IH-氮雜環(huán)庚二烯并[4，5-g]喹啉、 4-(3-甲氧基丙基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I,4]曝嗪并[2，3_h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I,4]馨嗪并[2，3_h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4- (2-乙氧基乙基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I, 4] _嗪并[2，3_h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4-(3-甲氧基丙基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I, 4]馨嗪并[2，3_h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4- (3-氟丙基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I, 4]嗪并[2，3_h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 I-異丁基_2，3，4，6，7，8，9，10-八氫-IH-氮雜環(huán)庚三烯并[4，5-g]喹啉、 5-溴-4-(2-甲氧基乙基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I, 4] _并[2，3_h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4-[(2S)_四氫呋喃-2-基甲基]-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氫[1,4] I惡嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4-[(2R)-2-甲氧基丙基]_2，3，4，6，7,8,9, 10-八氫[1,4]該惡嗪并[2，3-h][3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4-(2-氟芐基)-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氫[1,4] P惡嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、5-環(huán)丙基_4_[ (2S) -3-氟-2-甲氧基丙基]-2，3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-八氫[I, 4] P惡嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 4-(3-氯芐基)-5-環(huán)丙基-2，3，4，6，7,8,9,10-八氫[1,4] _并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-2，3，4，6，7,8,9,10-八氫[1,4]嘯嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5_ 環(huán)丙基-4-(2, 3- 二氫-I, 4-苯并二I惡英 ~2~ 基甲基)-2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-八氫[I, 4]囉嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4- (2-苯氧基乙基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I, 4] _并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4-(2-甲基芐基)-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氫[1,4] _并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4-(3-甲基芐基)_2，3，4，6，7,8,9, 10-八氫[1,4]囉嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4- (2，5- 二氟芐基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I, 4]嗯嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4-[3-(甲氧基甲基)芐基]-2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[1,4]囉嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 4-(5-氯-2-氟芐基)-5-環(huán)丙基-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氫[1,4] Jfj嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5_環(huán)丙基-4-(2, 3- 二氫-I, 4-苯并二曝英_6_基甲基)-2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-八氫[I, 4]嗯嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 (3S)-5-環(huán)丙基-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氫[1,4]曝嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 4-[2-(5_環(huán)丙基-2，3，7,8,9,10-六氫[1,4]嗯嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯_4 (6H)-基)乙氧基]-3，5- 二氟苯甲腈、 5-環(huán)丙基-4-(3-甲氧基芐基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I, 4]囉嗪并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、 5-環(huán)丙基-4- (3，5- 二氟芐基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氫[I, 4] _并[2，3-h] [3]苯并氮雜環(huán)庚三烯、或5-環(huán)丙基-4-[(2R)-2-乙氧基丙基]_2，3，4，6，7,8,9, 10-八氫[1,4] S工嗪并[2，3-h][3]苯并氮雜環(huán)庚三烯。
13.—種藥物組合物，其含有權利要求4所述的化合物或其鹽以及制藥學上容許的賦形劑。
14.一種5-HT2。受體相關疾病的預防或治療用藥物組合物，其含有權利要求4所述的化合物或其鹽。
15.如權利要求14所述的藥物組合物，其為尿失禁的預防或治療藥物組合物。
16.權利要求4所述的化合物或其鹽在制造尿失禁的預防或治療藥物組合物中的應用。
17.如權利要求4所述的化合物或其鹽，其用于尿失禁的預防或治療。
18.一種尿失禁的預防或治療方法，其包括向對象施用有效量的權利要求4所述的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供作為5-HT2C受體相關疾病、特別是應力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障礙等性功能障礙、肥胖等的治療或預防劑有用的化合物。本發(fā)明人對有望作為應力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障礙等性功能障礙、肥胖等的治療或預防用藥物組合物的有效成分的、具有5-HT2C受體激動作用的化合物進行了研究，確認本發(fā)明的苯并氮雜環(huán)庚三烯化合物具有優(yōu)良的5-HT2C受體激動作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的苯并氮雜環(huán)庚三烯化合物具有5-HT2C受體激動作用，可以作為5-HT2C受體相關疾病、特別是應力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障礙等性功能障礙、肥胖等的治療或預防劑使用。
文檔編號A61P13/02GK102869665SQ20118001370
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權日2010年3月12日
發(fā)明者古鹽裕之, 朝井范夫, 高橋泰輔, 清水喬史, 永井康仁, 川端圭子, 卡爾·布魯斯·托爾 申請人:安斯泰來制藥株式會社