專利名稱：含有磺基烷基醚環(huán)糊精以及皮質(zhì)甾類的吸入制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于通過(guò)噴霧和吸入來(lái)給藥磺基烷基醚環(huán)糊精和皮質(zhì)留類如布地奈德的制劑的方法和系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及治療呼吸疾病或氣道(air passageway)病癥的方法。
背景技術(shù)：
通過(guò)吸入傳遞藥物可以使藥物沉積于呼吸道的不同部位，如喉嚨、氣管、支氣管以及肺泡。通常，粒度越小，顆粒保持懸浮在空氣中的時(shí)間就越長(zhǎng)，因此藥物能夠傳遞到呼吸道的更深處。皮質(zhì)留類是利用噴霧器、刻度劑量吸入器或干燥粉末吸入器通過(guò)吸入來(lái)傳遞的。與采用其它肺部裝置的方法相比，噴霧器的主要優(yōu)點(diǎn)在于不需要患者協(xié)作，并且傳遞高劑量的藥物更加簡(jiǎn)單。然而，噴霧器主要的問(wèn)題是成本增加、可攜帶性降低以及需要預(yù)先制備藥物所帶來(lái)的不便，以及給予治療所需的時(shí)間增加。因此需要一種能夠改善藥物如皮質(zhì)甾類通過(guò)噴霧給藥的方法。布地奈德((R，3)-11日，160，17，21-四羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮環(huán)16， 17-縮丁醛；C25H3406 ；Mw :430. 5)是眾所周知的。其商品供應(yīng)為兩種異構(gòu)體02R和22S)的混合物形式。布地奈德是具有強(qiáng)力糖皮質(zhì)激素活性的抗炎皮質(zhì)留類。給藥布地奈德的適應(yīng)癥為用于哮喘的維持性治療以及作為兒童的預(yù)防性治療。布地奈德的市售制劑是由AstraZeneca LP (Wilmington, DE)，以 ENT0C0RT EC、PULMICORT RESPULES 、Rhinocort Aqua 、Rhinocort 、Nasal Inhaler 和 Pulmicort Turbuhaler 為商標(biāo)以及以其通用名進(jìn)行銷售。PULMICORTRESPULES 混懸劑是微?；牟嫉啬蔚碌臒o(wú)菌水混懸劑，它是利用噴霧器、特別是壓縮空氣驅(qū)動(dòng)的射流式噴霧器(compressed air driven jet nebulizer)通過(guò)吸入來(lái)給藥的，這種噴霧器可以傳遞包含在標(biāo)稱載藥量(nominal charge)中的2-18%的藥物質(zhì)量。美國(guó)專利第6，598，603 號(hào)中描述了用于單位劑量的PULMIC0RT RESPULES的常規(guī)制劑，其是水混懸劑，其中布地奈德混懸在含水介質(zhì)中，所述含水介質(zhì)每一毫升水包含約0. 05至1. Omg布地奈德、0. 05至 0. 15mg NaEDTA、8. 0 至 9. Omg NaCl,0. 15 至 0. 25mg 聚山梨醇酯、0. 25 至 0. 30mg 無(wú)水檸檬酸和0. 45至0. 55mg檸檬酸鈉。RHINOCORT NASAL INHALER 是一種刻度劑量的加壓氣霧劑單位，它包含微?；牟嫉啬蔚略谕七M(jìn)劑混合物中的混懸劑。RHINOCORT AQUA 是一種無(wú)氣味的刻度劑量手動(dòng)泵噴霧制劑，它包含微?；牟嫉啬蔚略诤橘|(zhì)中的混懸劑。該混懸劑不應(yīng)該以超聲噴霧器給藥。
可以使用不同操作模式的多種噴霧器，如射流式噴霧器(任選地與壓縮機(jī)一起出售)、超聲噴霧器、振動(dòng)膜、振動(dòng)篩噴霧器、振動(dòng)板噴霧器、振動(dòng)錐噴霧器和其它噴霧器。特別受關(guān)注的是振動(dòng)篩、振動(dòng)錐或振動(dòng)板噴霧器，因?yàn)樗鼈儾恍枰褂糜糜趥鬟f的空氣壓縮器， 在單位劑量傳遞后在儲(chǔ)器中具有最低的殘留體積，且可以用于傳遞小體積的可吸入溶液。 R. Dhand (Respiratory Care, (Dec. 2002)，47 (12)，p. 1406-1418)描述了示例性的振動(dòng)膜、 篩或板噴霧器。Keller 等(ATS 99th International Conference, Seatt 1 e,May 16th-21st, 2003 ；poster 2727)公開(kāi)了通過(guò)PARI eFlow噴霧器對(duì)AZTREONAM給藥的研究結(jié)果，并報(bào)道了低口咽沉積、不受填充體積影響的噴霧效率、82士 1.7%的可呼吸部分、每次吸入循環(huán)給藥的恒定劑量、以及傳遞劑量、填充體積和噴霧時(shí)間與期望的高肺沉積之間的很好的關(guān)聯(lián)。用于噴霧的液體所需要的性質(zhì)通常包括1)粘性降低；2)無(wú)菌介質(zhì)；3)表面張力降低；4)對(duì)噴霧器的機(jī)制穩(wěn)定性；5)約4-10的適度pH ；6)能夠形成質(zhì)量平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mass mean aerodynamic diameter, MMAD) < 5 μ m 或者優(yōu)選為 < 3 μ m 的液滴；7)不含刺激性的防腐劑和穩(wěn)定劑；8)適宜的張度(tonicity)。一方面，混懸劑具有一定的優(yōu)點(diǎn)， 但另一方面溶液具有其它的優(yōu)點(diǎn)。Smaldone 等(J. Aerosol Med. (1998), 11,113-125)公開(kāi)了對(duì)于體外測(cè)定布地奈德混懸劑得以吸入的質(zhì)量和粒度分布研究結(jié)果。他們得出的結(jié)論為，2% -18%噴霧器載藥量的布地奈德得以自混懸劑中傳遞，這意味著布地奈德的傳遞并不完全并導(dǎo)致藥物的嚴(yán)重浪費(fèi)。在十三種最有效的系統(tǒng)中，混懸劑可被非常充分地霧化以向下呼吸道傳遞。另一項(xiàng)研究證明，噴霧器彼此之間的霧化效率是高度可變的。Barry等 (J. Allergy Clin. Immunol. (1998)，320-321)聲稱，當(dāng)利用霧化的布地奈德對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)該考慮這種變化性。Berg等(J. Aerosol Sci. (1998)，19 (7)，1101-1104)還報(bào)道， PULMIC0RT 混懸劑的霧化效率在噴霧器間是高度可變的。此外，霧化的液滴的質(zhì)量平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)在噴霧器之間也是高度可變的。通常，混懸劑比溶液的霧化效率低，0' Riordan(Respiratory Care, (2002)，1305-1313)。被吸入的皮質(zhì)甾類(inhaled corticosteroid)用于治療哮喘，并由于它們被直接傳遞到作用部位肺，因此非常有利。被吸入的皮質(zhì)留類的目的在于提供對(duì)肺部具有直接的藥物作用的局部治療。被吸入的皮質(zhì)甾類自肺部吸收良好。實(shí)際上，可以假定所有在肺部受體位點(diǎn)的可利用藥物均將被全身吸收。 然而，眾所周知利用當(dāng)前的方法和制劑時(shí)大部分被吸入的皮質(zhì)甾類劑量被吞咽并可用于口服吸收，從而引起不希望的全身作用。對(duì)于被吸入的皮質(zhì)留類來(lái)說(shuō)，由于肺是靶器官，因此高肺部利用度比高口服生物利用度更重要。肺部利用度高的產(chǎn)品對(duì)于在肺部發(fā)揮積極作用具有更大的潛力。理想的被吸入的皮質(zhì)留類制劑將提供最小的口服傳遞從而減少發(fā)生全身副作用的可能性。多數(shù)傳遞到肺部的皮質(zhì)留類劑量被吸收并可被全身利用。對(duì)于被吸入的皮質(zhì)甾類劑量的口服傳遞部分而言，生物利用度取決于自胃腸道的吸收和肝臟首過(guò)代謝的程度。由于皮質(zhì)甾類藥物傳遞的該口服分量并不提供任何有利的治療作用反而會(huì)增加全身副作用， 因而被吸入的皮質(zhì)留類的口服生物利用度相對(duì)較低是有利的。粒度和劑型兩者都會(huì)影響被吸入的皮質(zhì)留類的效果。藥物的劑型對(duì)該藥物傳遞至肺部具有重要的影響，并因此影響其功效。在藥物到肺的傳遞中最重要的是氣霧劑的載體和所傳遞的粒度。此外，肺部的沉積程度降低表明口咽沉積程度增大。由于所應(yīng)用的特定劑型，一些皮質(zhì)留類更有可能沉積在口腔和咽部并可能引起局部副作用。雖然受體分布是支氣管擴(kuò)張效果的主要決定因素，但是粒度在決定被吸入的皮質(zhì)甾類(corticodsteroid)的功效方面似乎更為重要。最小的氣道的內(nèi)徑為2微米(mcm)或更少。因此，含有平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為Imcm的顆粒的吸入器比含有平均直徑為3. 5-4mcm 的顆粒的吸入器具有更多的可呼吸部分。對(duì)于患有阻塞性肺病(obstructive lung disease)的患者來(lái)說(shuō)，所有的顆粒應(yīng)該理想地不大于2_;3mCm。較小的顆粒(小于5mcm)更可能被吸入到較小的肺部氣道，從而提高功效。相反，大于5mcm的顆粒能夠沉積于口腔和咽喉，兩者都可降低到達(dá)肺部的顆粒的比例，并可能引起局部副作用如口腔念珠菌病和嘶啞(發(fā)聲困難)。質(zhì)量平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)接近Imcm的顆粒被認(rèn)為比直徑為3. 5mcm 或更大的顆粒具有更多的每劑量可呼吸部分。布地奈德混懸劑的霧化的另一個(gè)缺點(diǎn)是需要產(chǎn)生非常小的、MMAD大約< 3 μ m的液滴。由于霧化的液滴很小，以致于微?；牟嫉啬蔚律踔帘仨毟』蛘咴?. 5-2. 0 μ m的范圍內(nèi)，并且該顆粒應(yīng)該具有較窄的粒度分布。生成這種顆粒是困難的。雖然如此，人們已作出各種努力利用亞微米級(jí)顆粒(submicron-sized particles)來(lái)改善布地奈德混懸劑通過(guò)超聲噴霧器的霧化(Keller等，Respiratory Drug Delivery VI11 (2002)，197-206)。與PULMIC0RT 混懸劑中的粗混懸劑相比，皮質(zhì)甾類的納米粒(0. 1-1. Oym)混懸劑可以用于增加可呼吸顆粒的比例。并未觀察到比PULMICORT1^g 懸劑(混懸劑中布地奈德的粒度約為4. 4 μ m)有所改善。此外，小顆粒(< 0. 05 μ m)可能在患者中引起變態(tài)反應(yīng)，因此還存在對(duì)應(yīng)用納米混懸劑的顧慮。SheffieldPharmaceuticals, Inc. (St. Louis, MO ；"The Pharmacokinetics of Nebulized Nanocrystal Budesonide Suspension in Healthy Volunteers，，，Kraft, 等，J. Clin. Pharmacol. , (2004),44: 67-72)已公開(kāi)含有分散于液體介質(zhì)中的布地奈德納米粒的混懸劑基制劑UDB(單位劑量布地奈德)的制備和評(píng)價(jià)。這種產(chǎn)品正在由MAPPharmaceuticals，Inc. (Mountain View, California) 3 ^fT Jf 發(fā)。Seeman 等(ATS 99th International Conference, Seattle, May 16th-21st,2003 ；poster 2727)公開(kāi)了對(duì)使用布地奈德混懸劑(PULMICORT RESPULES, 500μβ/πι1，2πι1安瓿)的PARI eFlow噴霧器的性能評(píng)價(jià)的研究結(jié)果，并報(bào)道了實(shí)現(xiàn) 3. 6-4. 2 μ m的MMAD和大于67%的可呼吸部分。已知吸入藥物顆粒相對(duì)于溶解的藥物來(lái)說(shuō)是不利的。Brain等(Bronchial Asthma,第二版.(Ed. Ε· B. Weis 等，Little Brown & Co. (1985)，pp. 594-603)報(bào)道沉積在覆蓋肺部氣道和鼻道的粘液毯(mucous blanket)的溶解度低的顆粒在纖毛的作用下向咽部移動(dòng)。這種顆?？赡馨ǔ练e在上呼吸道的較大藥物顆粒。來(lái)自鼻腔和肺的粘液、細(xì)胞和碎片在咽部匯集，與唾液混合，并經(jīng)吞咽進(jìn)入胃腸道。據(jù)報(bào)道，通過(guò)這種機(jī)制，顆粒以幾分鐘至幾小時(shí)的半衰期自肺部被除去。因此，只有少量的時(shí)間來(lái)溶解溶解緩慢的藥物如布地奈德。相反，沉積在無(wú)纖毛的隔室如肺泡中的顆粒具有更長(zhǎng)的停留時(shí)間。由于難以生成非常小的布地奈德顆粒以沉積于肺部深處，大量被吸入的混懸劑將很可能出現(xiàn)在上呼吸道至中呼吸道。然而，由溶液要比由固體混懸劑更容易產(chǎn)生小的液滴。為此，含布地奈德的溶液的霧化比混懸劑的霧化更為優(yōu)選。0'Riordan (Respiratory Care (2002Nov)，47 (11)，1305-1313)聲稱能夠通過(guò)溶液或混懸劑的霧化來(lái)傳遞藥物，然而通常溶液的霧化相對(duì)于混懸劑的霧化更為優(yōu)選。他聲稱超聲噴霧器不應(yīng)用于混懸劑而應(yīng)該只用于溶液。0，Callaghan(Thorax, (1990),45,109-111)、Storr 等(Arch. Dis. Child(1986)， 61,270-273)以及 Webb 等(Arch. Dis. Child(1986) ,61,1108-1110)提示皮質(zhì)甾類(特別是倍氯米松)溶液的霧化可能比其混懸劑更為優(yōu)選，因?yàn)槿绻?jīng)霧化的顆粒太大而無(wú)法以治療有效的量進(jìn)入肺部則后者可能效率低。然而，由0’ Callaghan(J. Pharm. Pharmacol. (2002),54,565-569)提供的氟尼縮松溶液相對(duì)混懸劑的霧化數(shù)據(jù)表明兩者性能類似。因此不能概括為溶液的霧化優(yōu)于混懸劑的霧化。因此，普遍認(rèn)為需要一種用于噴霧給藥的包含皮質(zhì)留類的非混懸制劑。然而， PULMICORT 混懸劑單位劑量制劑在吸入治療領(lǐng)域被廣泛使用并接受。提供一種改善 PULMICORT 混懸劑單位劑量制劑，或者更具體而言改善包含皮質(zhì)留類的混懸劑單位劑量制劑的給藥的方法對(duì)該治療領(lǐng)域非常有益。然而，噴霧器治療當(dāng)前的重點(diǎn)在于以更高濃度的藥物給藥，相對(duì)于可能的非水溶液或醇溶液或無(wú)水醇溶液或者混懸劑優(yōu)選使用溶液、且主要是水基溶液，將治療時(shí)間最小化、使吸入與霧化同步化、以及以更小的液滴給藥以將藥物沉積于肺部更深處。已知含皮質(zhì)甾類的用于霧化的溶液。有許多不同的方法來(lái)制備用于霧化的溶液。 這些通常是通過(guò)加入助溶劑、表面活性劑、或者緩沖劑來(lái)制備。然而，由于對(duì)呼吸道的刺激， 吸入給藥時(shí)助溶劑如乙醇、聚乙二醇和丙二醇只能耐受較小的量。這些是對(duì)這些助溶劑在吸入產(chǎn)品中的可接受水平的限制。盡管是由助溶劑的總量和濃度確定這些限制，但該助溶劑通常構(gòu)成低于35%的噴霧組合物重量。這種限制是由這些溶劑對(duì)肺部組織引起局部刺激、或形成會(huì)將流體吸入肺部的高滲溶液、和/或使患者中毒的趨勢(shì)設(shè)定。此外，大多數(shù)潛在的疏水性治療劑在這些助溶劑混合物中不能充分溶解。Saidi等(美國(guó)專利第6，241, 969號(hào))公開(kāi)了用于鼻和肺部傳遞的含皮質(zhì)甾類的溶液的制法。溶解的皮質(zhì)留類是采用濃縮的、基本上無(wú)水的形式用于貯存，或者采用稀釋的水基(aqueous-based)形式用于給藥。Keller 等(在 Respiratory Drug Delivery IX Q004) 221-231 中)公開(kāi)了包含布地奈德和表面活性劑的溶液制劑在兒童中的沉積。Lintz 等(AAPS Annual Meeting and Exposition, Baltimore, Nov. 8,2004 ； Poster M1128)公開(kāi)了包含布地奈德、水、檸檬酸鹽、氯化鈉和醇、丙二醇和/或表面活性劑如吐溫、Pluronic、或者HLB值在10至20之間的磷脂的液體制劑的制備和氣溶膠特征。使用成人和兒童呼吸模擬來(lái)對(duì)比研究相對(duì)于混懸劑此組合的表面活性劑溶液在振動(dòng)膜/篩噴霧器(Pari eFlow)中的氣溶膠特征。他們報(bào)道了使用所述溶液的PARI eFlow的可呼吸部分是83. 3%和使用PARI LC+的PULMIC0RT RESPULES的可呼吸部分是61%。他們還報(bào)道了關(guān)于可呼吸的藥物傳遞速率(藥物百分比<5ym/min)、傳遞的劑量(裝填到裝置中的藥物百分比)、藥物傳遞速率(每分鐘藥物百分比)和可呼吸的劑量(<5μπι的百分比) 的結(jié)果。Schueepp 等(ATS 99th International Conference, Seattle, May 16th_21st， 2003 ；poster 1607)公開(kāi)了使用嬰兒模型(baby cast model)并施用不同呼吸模式，使用實(shí)驗(yàn)的布地奈德溶液(0. 5ml中100 μ g)的定制的eFlow Baby Functional Model的氣溶膠性能進(jìn)行的評(píng)估。
PULMIC0RT 混懸劑的另一種給藥方法是脂質(zhì)體制劑給藥。Waldrep等(J. Aerosol Med. (1994),7(2)，135-145)報(bào)道成功制備了布地奈德和磷脂酰膽堿衍生物的脂質(zhì)體制劑。上述制劑中沒(méi)有一個(gè)能提供一種能改善包含皮質(zhì)留類的混懸劑基單位劑量制劑給藥的方法。相反，本領(lǐng)域通常的焦點(diǎn)為通過(guò)首先制備液體制劑然后分成多個(gè)包裝待銷的單位劑量然后售出使用來(lái)完全避免配制混懸劑。通過(guò)環(huán)糊精及其衍生物使藥物增溶眾所周知。環(huán)糊精是衍生自淀粉的環(huán)狀烴。未改性的環(huán)糊精在圓柱狀結(jié)構(gòu)中連接到一起的吡喃型葡萄糖單元的數(shù)目不同。母體環(huán)糊精含有6、7或8個(gè)吡喃型葡萄糖單元，分別稱作α-、β-和Y-環(huán)糊精。各環(huán)糊精亞單元在2 和3位具有仲羥基以及在6位具有伯羥基。環(huán)糊精可被形象地描述為空心的截錐體，其具有親水性外表面和疏水性內(nèi)腔。在水性溶液中，這些疏水腔為可以將其全部或部分結(jié)構(gòu)裝入這些腔中的疏水性有機(jī)化合物提供駐所。該過(guò)程稱作包合復(fù)合作用，它可以增強(qiáng)復(fù)合的藥物的表觀水溶解度和穩(wěn)定性。復(fù)合物由疏水相互作用穩(wěn)定化，而不涉及任何共價(jià)鍵的形成。這種動(dòng)態(tài)、可逆的平衡過(guò)程可以用方程1和2來(lái)表述，其中復(fù)合形式的量是藥物和環(huán)糊精的濃度以及平衡或結(jié)合常數(shù)Kb的函數(shù)。當(dāng)環(huán)糊精制劑通過(guò)注射給藥進(jìn)入血流中時(shí)， 由于稀釋作用以及藥物與血液和組織成分的非特異性結(jié)合的作用下，復(fù)合物迅速解離。
藥物+環(huán)糊精復(fù)合物方程1環(huán)糊精和活性物質(zhì)的結(jié)合常數(shù)可以通過(guò)平衡溶解度技術(shù)(T.Higuchi等， 在"Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4" ；C. N. Reilly ed. John Wiley & Sons, Inc，1965，pp. 117-212)測(cè)定。通常，環(huán)糊精的濃度越高，方程1 和2的平衡越向形成更多復(fù)合物的方向移動(dòng)，這意味著增加溶液中的環(huán)糊精濃度會(huì)降低游離藥物的濃度。已知未衍生化的母體環(huán)糊精與人體組織相互作用，特別是累積于腎小管細(xì)胞中時(shí)吸取膽固醇和其它膜組分，從而導(dǎo)致中毒，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致致命的腎臟作用。母體環(huán)糊精通常對(duì)任何給定的底物具有不同的親和力。例如，Y-環(huán)糊精經(jīng)常形成溶解度有限的復(fù)合物，得到Bs型溶解度曲線。已知這種行為發(fā)生于大量留體中，對(duì)Y-CD在液體制劑中的應(yīng)用造成嚴(yán)重限制。而β-CD與不同類型的化合物宿主的復(fù)合不佳。已表明對(duì)于β -⑶和γ -⑶而言，衍生化如烷基化不僅使衍生物水溶解度比母體⑶升高，而且還將溶解度曲線從限制性(limiting)的Bs型改變?yōu)楦鼮榫€性的A型曲線(Bernd W. Muller and Ulrich Brauns, “ Change of Phase-Solubility Behavior byGamma-cyclodetrin Derivatization" , Pharmaceutical Research(1985)p309_310)。母體環(huán)糊精的化學(xué)改性(通常在羥基上)已經(jīng)產(chǎn)生了許多具有更高的安全性，且同時(shí)保留或提高了復(fù)合能力的衍生物。至今在眾多制備的衍生化環(huán)糊精中，似乎僅有兩種可被商業(yè)化(commercially viable) :2_羥丙基衍生物(HP-CD，由Janssen等開(kāi)發(fā)的商品中性環(huán)糊精)和磺基烷基醚衍生物如磺基丁基醚(SBE-CD，CyDex, Inc開(kāi)發(fā)的陰離子環(huán)糊精)。然而，HP- β -⑶仍然具有SBE-⑶所沒(méi)有的毒性。
權(quán)利要求
1.包含含水液體載體、磺基烷基醚環(huán)糊精和溶解在其中的皮質(zhì)留類劑量的含水液體制劑在制備用于治療有需要的個(gè)體中的氣道疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，其中通過(guò)吸入將所述制劑給藥至所述個(gè)體，并且所述制劑提供的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性高于在相似的條件下給藥的混懸劑基制劑提供的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。
2.包括配有儲(chǔ)器的噴霧器；和包含含水液體載體、增溶劑和皮質(zhì)留類劑量的含水液體制劑的系統(tǒng)，其中在制劑噴霧的過(guò)程中，與在相似條件下使用所述噴霧器噴霧的混懸劑基制劑的濃度增加速率相比，所述噴霧器提供一定百分比的在儲(chǔ)器中的制劑中的皮質(zhì)留類的濃度增加速率的降低。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中皮質(zhì)留類劑量存在的量足以提供160-1600pg*h/ml 的平均血漿AUCt，且其中SAE-⑶與皮質(zhì)甾類的摩爾比大于10 1。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述制劑包含25-400μ g的皮質(zhì)留類，且其中所述制劑提供150-1600pg*h/ml的皮質(zhì)留類的血漿AUCt。
5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述制劑包含至少25μ g的皮質(zhì)留類，且其中所述制劑提供至少為6(pg*h/ml)/y g的根據(jù)皮質(zhì)留類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的皮質(zhì)留類血漿AUCt。
6.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述制劑包含至少25μ g的皮質(zhì)留類，且其中所述制劑提供至少為8(pg*h/ml)/y g的根據(jù)皮質(zhì)留類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的皮質(zhì)留類血漿AUQ。
7.如權(quán)利要求1-6之一所述的發(fā)明，其中所述環(huán)糊精為通式I的化合物
8.如權(quán)利要求1-6之一所述的發(fā)明，其中所述環(huán)糊精為通式II的化合物 (SAEx-a-CD)其中“X”在1-18的范圍內(nèi)；通式III的化合物(SAEy-β-CD)，其中“y”在 1-21的范圍內(nèi)；或通式IV的化合物(SAEz-γ-⑶)，其中“ζ”在I-M的范圍內(nèi)，并且其中 “ SAE ”代表磺基烷基醚取代基，且“ χ ”、“ y ”和“ ζ ”值代表以每個(gè)⑶分子的磺基烷基醚基團(tuán)的數(shù)目衡量的平均取代度。
9.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中當(dāng)在制劑中的皮質(zhì)留類劑量比在混懸劑中的劑量低約2倍時(shí)，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高至少1. 5倍。
10.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，所述制劑提供的Cmax(pg/ml)為 1600-1800。
11.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中當(dāng)在制劑和混懸劑中的皮質(zhì)留類劑量大致相同時(shí)， 在皮質(zhì)留類標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)稱劑量的基礎(chǔ)上，所述皮質(zhì)留類制劑提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高至少1. 7倍。
12.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，所述制劑提供的 AUCinf (pg*h/ml)為 250-2500。
13.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中當(dāng)在制劑和混懸劑中的皮質(zhì)留類劑量大致相同時(shí)， 在未標(biāo)準(zhǔn)化的皮質(zhì)甾類劑量的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1. 5-3. 5倍。
14.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中當(dāng)在制劑中的皮質(zhì)留類劑量比在混懸劑中的劑量低約2倍時(shí)，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高至少1. 5 倍。
15.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中在未根據(jù)皮質(zhì)留類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，所述制劑提供的 AUCQ_M、時(shí)(pg*h/ml)為 2000-3000。
16.如權(quán)利要求1-6之一所述的發(fā)明，其中所述皮質(zhì)留類為布地奈德。
17.如權(quán)利要求1至6之一所述的發(fā)明，其中所述皮質(zhì)留類選自以下組中二丙酸倍氯米松、單丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁酰基環(huán)索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯和曲安奈 "(惠ο
18.如權(quán)利要求1-6之一所述的發(fā)明，其中所述制劑使用噴霧器進(jìn)行噴霧，所述噴霧器選自以下組中空氣噴射式噴霧器、超聲噴霧器、電子噴霧器、振動(dòng)膜噴霧器、振動(dòng)篩噴霧器、振動(dòng)板噴霧器、包含振動(dòng)發(fā)生器和含水室的噴霧器，和包含噴嘴陣列的噴霧器。
19.制備皮質(zhì)留類制劑的方法，所述方法包括高剪切混合皮質(zhì)留類、SAE-CD、和含水液體載體，其中所述SAE-CD存在的量足以溶解所述皮質(zhì)甾類。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中使用超聲波破碎儀、窄規(guī)格注射器、混合器/均質(zhì)器、轉(zhuǎn)子-定子式混合器、或鋸齒形混合器進(jìn)行所述高剪切混合。
全文摘要
本發(fā)明提供包含磺基烷基醚環(huán)糊精和皮質(zhì)甾類的吸入制劑。所述制劑適于使用已知的噴霧器通過(guò)噴霧向個(gè)體給藥。所述制劑可包括在藥盒中。所述制劑以水溶液的形式給藥，但其可以干燥粉末、立即可用的溶液、或濃縮組合物的形式儲(chǔ)存。所述制劑用于通過(guò)吸入給藥皮質(zhì)甾類的改進(jìn)的噴霧系統(tǒng)中。所述制劑中存在的SAE-CD顯著第提高了布地奈德的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了通過(guò)吸入給藥所述制劑的方法。所述制劑還可以通過(guò)常規(guī)的鼻傳遞裝置給藥。
文檔編號(hào)A61K45/00GK102319231SQ20111022675
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2006年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者D·O·湯普森, G·L·莫舍, J·D·皮普金, R·O·齊默勒 申請(qǐng)人:錫德克斯藥物公司