專利名稱：用作磷酸二酯酶抑制劑的β－咔啉衍生物的制作方法
相關(guān)申請的相互參考本申請要求2000年5月17日提交的美國臨時申請順序號60/204,667的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考。
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的、用作磷酸二酯酶抑制劑的β-咔啉衍生物。本發(fā)明進一步涉及β-咔啉衍生物的合成以及用于它們的制備中的中間體。本發(fā)明還涉及所述衍生物對于治療與PDE有關(guān)的疾病和病癥如男性勃起功能障礙的用途。
本發(fā)明背景勃起功能障礙(ED)定義為不能達到或維持勃起充分堅硬以進行滿意的性交。目前估計大約男性人群的7-8％患有不同程度的ED，相當于僅在美國至少有2千萬男人患有ED。由于患ED的可能性隨著年齡而增加，因此表明隨著人口平均年齡的增長，未來這種疾病的發(fā)病率將上升。
男性勃起功能障礙可以是精神性和/或器質(zhì)性因素的結(jié)果。盡管ED是多因素的，但是男性人群中某些小組更可能存在有該障礙的癥狀。特別是患有糖尿病、高血壓、心臟病和多發(fā)性硬化的患者具有特別高的ED發(fā)生率。另外，服用某些類型藥物如抗高血壓藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥的患者更易于患上ED。
ED的治療包括多種藥物、真空裝置和陰莖修復(fù)術(shù)。在這些藥物中，目前臨床使用的藥物有罌粟堿、酚妥拉明和前列地爾。這些藥物僅在直接海綿體內(nèi)或尿道內(nèi)注射后有效并且伴有副作用如陰莖異常勃起、纖維變性、陰莖疼痛和注射部位血腫。真空裝置是對于ED的非侵入性替代治療。這些裝置通過增加陰莖體周圍的負壓導(dǎo)致通過被動動脈擴張增加進入陰莖海綿體的血流使陰莖勃起。盡管這種治療形式在器質(zhì)性病因的ED中頻頻奏效，但抱怨包括缺乏自發(fā)性和使用機械裝置占用時間，以及射精困難和不舒適。各種半-豎挺或可膨脹性陰莖假體也有一些成功的使用，特別是糖尿病男人。這些裝置通常在其它治療選擇失敗時才考慮使用并伴隨有增加感染和局部缺血的危險。
最近，經(jīng)FDA批準磷酸二酯酶V(PDEV)抑制劑sildenafil(Viagra)為治療ED的口服有效藥物。在美國專利第5,250,534號和第5,346,901號中介紹了sildenafil，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和一些相關(guān)的類似物以及它們作為抗心絞痛藥物的用途。在1994年12月22日公開的PCT國際申請公布號WO 94/28902中介紹了sildenafil和相關(guān)類似物對于治療男性勃起功能障礙的用途。在臨床研究中，所述藥物在大約70％的患有精神性或器質(zhì)性病因的ED男性中改善了性功能。然而，該藥物在已做過基礎(chǔ)前列腺切除的患者中顯示不明顯的效果，其中在43％的服用sildenafil的患者中改善勃起，相對服用安慰劑有15％的改善。此外，使用sildenafil伴有包括頭痛、潮紅和破壞色視覺數(shù)種不希望有的副作用，它們是由對多種組織的非選擇性作用引起的。盡管有這些缺點，患者認為該藥物比其它通過注射使藥物直接進入陰莖、使用外用器械或外科手術(shù)的治療更好。
Daugan等在美國專利第5,859,009號(EP 0740668 B1和WO9519978)中介紹了作為3’，5’-環(huán)鳥苷酸、特別是磷酸二酯酶抑制劑的四環(huán)衍生物的合成，以及它們在治療心血管疾病中的用途。Daugan等在WO 97/03675中介紹了所述四環(huán)衍生物對于陽萎治療的用途。
Bombrun等在WO 97/43287中描述了一系列咔啉衍生物，更特別是2-(取代的烷基羰基)取代的咔啉衍生物和它們作為環(huán)鳥苷3，5-單磷酸、特別是磷酸二酯酶抑制劑在治療心血管疾病中的用途。
Ellis等在WO 94/28902和EP 0702555 B1中描述了一系列吡唑嘧啶酮衍生物和它們在治療勃起功能障礙中的作用。Campbell，S.F.在WO 96/16657中提出了使用二環(huán)雜環(huán)化合物用于治療陽萎的作用(吡唑并嘧啶酮)；Campbell等在WO，96/16644中提出了選擇性cGMP PDE抑制劑用于治療勃起功能障礙的用途。
Ohashi等在WO 9745427中公開了具有cGMP PDE抑制效應(yīng)的吡啶并咔唑衍生物。
Fourtillan等在WO 96/08490 A1中敘述了一系列咔啉衍生物和它們在治療與褪黑激素活性紊亂有關(guān)疾病中的用途。Ueki等在美國專利申請第5,126,448號中敘述了吡啶和1，2，3，4-四氫吡啶衍生物作為具有抗焦慮作用的治療精神病的藥物的用途。Atkinson等在美國專利申請第3,328,412號中敘述了具有長效鎮(zhèn)痛特性的1-芳基-和1-雜芳基-2-acly-1，2，3，4-四氫-β-咔啉衍生物。
由涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌的生理過程的綜合相互作用引起性刺激的陰莖勃起。準確地說，由非-腎上腺素能的、非-膽堿能的神經(jīng)和內(nèi)皮釋放氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶并且增加海綿體內(nèi)胞內(nèi)cGMP水平。胞內(nèi)cGMP水平的增加降低了胞內(nèi)鈣水平，導(dǎo)致小梁平滑肌松馳，其繼而引起海綿體體積膨脹和壓迫被膜下小靜脈導(dǎo)致陰莖勃起。
在人體血小板和血管平滑肌中已發(fā)現(xiàn)了PDEV，推測所述酶起著調(diào)節(jié)心血管組織中胞內(nèi)cGMP濃度的作用。實事上，已證實PDEV的抑制劑通過氧化氮誘導(dǎo)增強胞內(nèi)cGMP的增加，可以引起內(nèi)皮-依賴性血管舒張。另一方面，在充血性心力衰竭和肺動脈高血壓癥的動物模型中，PDEV抑制劑可以選擇性降低肺動脈壓。因此除了用于ED外，PDEV抑制劑在如心力衰竭、肺動脈高血壓癥和心絞痛疾病中也有治療益處。
增加陰莖組織內(nèi)cGMP濃度的藥物，既可以增強cGMP的釋放又可以減少cGMP的分解，希望可以有效治療ED。通過涉及cGMP形成和降解的酶，即鳥苷酸環(huán)化酶和環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)調(diào)節(jié)胞內(nèi)cGMP水平。到目前為止，已描述了至少9種哺乳動物的PDEs的家族，其中5個家族在生理條件(PDEs I、II、V、VI和IX)下可以將活性cGMP水解成為非活性的GMP。在人陰莖海綿體內(nèi)PDEV是超優(yōu)勢同種型。因此期望PDEV抑制劑可以增加陰莖海綿體內(nèi)cGMP的濃度并增加陰莖勃起的持續(xù)時間和頻率。
另外，已知選擇性PDE抑制劑用于治療許多疾病包括男性勃起功能障礙(ED)、女性性興奮功能障礙、與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高血壓癥、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥。
因此，本發(fā)明的目的是鑒定通過抑制磷酸二酸酶、特別是PDEV，從而增加陰莖組織中cGMP濃度的化合物。本發(fā)明的另一個目的是鑒定用于治療性功能障礙、特別是男性動物勃起功能障礙和/或陽萎以及女性動物性功能障礙的化合物。本發(fā)明的另外一個目的是鑒定使用本發(fā)明的化合物治療性功能障礙、特別是勃起功能障礙的方法。
本發(fā)明的另一個目的是鑒定用于治療由PDEV介導(dǎo)的疾病癥狀如男性勃起功能障礙(ED)、女性性功能障礙、心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高血壓癥、哮喘、間歇性跛行或糖尿病并發(fā)癥的化合物。
現(xiàn)在敘述一系列在酶測試中可以抑制磷酸二酯酶V型并在體外增加陰莖海綿體組織中cGMP濃度的β-咔啉衍生物。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供新的用作磷酸二酯酶抑制劑的β-咔啉衍生化合物。更具體地說，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1獨立選自鹵素、硝基、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-O-RA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NC(O)-RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2、苯基(任選由1-3個RB取代)和雜芳基(任選由1-3個RB取代)；其中每一個RA獨立選自C1-C8烷基、芳基(任選由1-3個RB取代)、C1-C8芳烷基(任選由1-3個RB取代)和雜芳基(任選由1-3個RB取代)；其中每一個RB獨立選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、羧基C1-C8烷基、C1-C8烷基磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、氨基、乙酰氨基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷氧基、二(C1-C8烷基)氨基乙?；鵆1-C8烷基、二(C1-C8烷基)氨基乙酰氨基、羧基C1-C8烷基羰基氨基、羥基C1-C8烷基氨基、NHRA、N(RA)2和雜環(huán)烷基C1-C8烷氧基；n是0-4的一個整數(shù)；X選自O(shè)、S和NRD；其中RD選自氫、羥基、-ORA、C1-C8烷基(其中所述烷基任選由1-3個獨立選自鹵素、羧基、氨基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基、C1-C8烷氧基羰基、雜芳基或雜環(huán)烷基的取代基取代)、雜芳基和雜芳基羰基(其中所述雜芳基可以任選由苯基或取代的苯基取代，其中所述苯基取代基是1-3個RB)；R2選自C5-C10烷基(任選由1-3個RC取代)、芳基(任選由1-3個RB取代)、雜芳基(任選由1-3個RB取代)和雜環(huán)烷基(任選由1-3個RB取代)；其中每個RC獨立選自鹵素、羥基、硝基、NH2、NHRA和N(RA)2；Z選自CH2、CHOH和C(O)；前提是當Z是CHOH或C(O)時，則X是NH；R4選自氫、羥基、羧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、二(C1-C8烷基)氨基烷氧基羰基、二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基氨基羰基和-CORF；其中RF選自C1-C8烷基、NH2、NHRA、NRA2、-C1-C8烷基-NH2、-C1-C8烷基-NHRA、-C1-C8烷基-NRA2和-NH-C1-C8烷基-NRA2；a是0-1的一個整數(shù)；Y選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)-NH和SO2； 選自萘基、雜芳基和雜環(huán)烷基；m是0-2的一個整數(shù)；R3獨立選自鹵素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基(任選由1-3個RB取代)、苯基磺酰基、萘基、C1-C8芳烷基、雜芳基(任選由1-3個RB取代)、NH2、NHRA和N(RA)2；前提是當 是2-呋喃基或2-噻吩基時，則m是1-2的一個整數(shù)。
本發(fā)明的實例是含有藥學(xué)上可接受的載體和任何以上所述化合物的藥用組合物。本發(fā)明的實例是通過混合任何以上所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體所制備的藥用組合物。本發(fā)明的實例是制備藥用組合物的方法，包括混合任何以上所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的實例是治療需要此治療的受治療者的以下疾病的方法性功能障礙例如男性勃起功能障礙、陽萎、女性性功能障礙例如女性性欲功能障礙、與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)和/或痛經(jīng)，該方法包括給予所述受治療者治療有效量的任何以上所述的化合物或上述藥用組合物。
本發(fā)明的一個實例是在需要此治療的男性受治療者中，通過磷酸二酯酶、特別是PDEV的抑制作用增加陰莖組織中cGMP濃度的方法，該方法包括給予受治療者有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的另一實例是在需要此治療的受治療者中，通過加強氧化氮誘導(dǎo)的胞內(nèi)cGMP增加而產(chǎn)生內(nèi)皮-依賴性血管舒張的方法，該方法包括給予該受治療者有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的一個實例是治療需要此治療的受治療者的選自以下的疾病的方法男性勃起功能障礙(ED)、陽萎、女性性功能障礙、女性性欲功能障礙、與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高血壓癥、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥，該方法包括給予受治療者治療有效量的任何以上所述的化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的一個實例是任何以上所述化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途在需要此治療的受治療者中(a)治療性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙(ED)，(b)治療陽萎，(c)通過磷酸二酯酶、特別是PDEV的抑制作用增加陰莖組織中cGMP的濃度和/或(d)治療早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高血壓癥、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥。
本發(fā)明詳述本發(fā)明提供新的用于治療性功能障礙、特別是男性勃起功能障礙(ED)的β-咔啉衍生物。雖然本發(fā)明的化合物主要用于治療男性性功能障礙或勃起功能障礙，但是它們也可以用于治療女性性功能障礙如女性性欲障礙、與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙以及用于治療早產(chǎn)和痛經(jīng)。
更具體地說，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有下式(I)的化合物 其中所有變量如上所定義。
優(yōu)選n是0。優(yōu)選m是0-1的一個整數(shù)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X選自S或NRD，其中RD選自氫、鹵代C1-C6烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基C1-C4烷基、雜環(huán)烷基C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基和雜芳基羰基；其中所述雜芳基進一步任選由苯基或取代的苯基取代，其中所述在苯基上的取代基是1-2個獨立選自RB的取代基；并且其中每一個RB獨立選自鹵素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基和二(C1-C4烷基)氨基。優(yōu)選X選自S或NRD，其中RD選自氫、二(甲基)氨基乙基、二(甲基)氨基-正-丙基、二(乙基)氨基乙基、二(乙基)氨基-正-丁基、N-吡咯烷基乙基、N-嗎啉基乙基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基、羧基甲基、羧基乙基、4-氯代-正-丁基、2-(5-(3-三氟甲基苯基)呋喃基)羰基、2-(5-(3-硝基苯基)呋喃基)羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基和2-苯并噁唑基。更優(yōu)選X是NRD，其中RD選自氫、二(甲基)氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、N-嗎啉基乙基、羧基乙基、羧基甲基、二(乙基)氨基乙基、N-吡咯烷基乙基和5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基。最優(yōu)選X是NRD，其中RD選自氫、二(甲基)氨基乙基、N-嗎啉基乙基、羧基甲基和N-吡咯烷基乙基。
優(yōu)選Z選自CH2和C(O)；前提是當Z是C(O)時，則X是NH。
優(yōu)選Y選自C(O)、SO2和CH2。更優(yōu)選Y選自C(O)和CH2。最優(yōu)選Y是C(O)。
在本發(fā)明的一個實施方案中， 選自萘基和雜芳基。優(yōu)選 選自萘基、2-嘧啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、2-苯并噻吩基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、4-噻唑基、2-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、3-(1，2，5-三唑基)、4-異噁唑基、2-吡啶基和3-吡啶基。更優(yōu)選 選自萘基、2-嘧啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、2-苯并噻吩基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基和2-吡啶基。最優(yōu)選 選自2-嘧啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-苯并噁唑基、2-噻唑基和2-吡啶基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-(二氟代)亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、吡啶基、苯基和取代的苯基；其中所述苯基取代基是1-2個獨立選自以下的取代基鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基或二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基。優(yōu)選R2選自苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-(二氟代)亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟代甲基-4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、4-氯代苯基、4-甲氧基羰基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(二甲基氨基)苯基和4-(N-(3-二甲基氨基)-正-丙氧基)苯基。更優(yōu)選R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基和2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基。最優(yōu)選R2選自3，4-亞甲二氧基苯基和2，3-二氫苯并呋喃基。
優(yōu)選R4選自氫、羧基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基羰基和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基氨基羰基。更優(yōu)選R4選自氫、羧基、二甲基氨基乙氧基羰基、二甲基氨基乙基氨基羰基和甲氧基羰基。最優(yōu)選R4是氫。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R3獨立選自鹵素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C4芳烷基、吡嗪基、吡啶基、鹵素、取代的吡啶基、二甲基取代的咪唑基、苯基、苯基磺?；腿〈谋交黄渲性谒霰交系娜〈且粋€或更多個獨立選自以下的取代基鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、乙酰氨基、C1-C4烷基磺?；?、羧基C1-C4烷基羰基氨基、羥基C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)氨基乙酰氨基或雜環(huán)烷基C1-C4烷氧基。優(yōu)選R3獨立選自氯、溴、甲基、正-丙基、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、芐基、苯基磺?；?、4-羥基苯基、4-氯代苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、5-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基-4-氯代苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-硝基-4-甲基磺?；交?-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-(3-羧基-正-丙基)羰基氨基苯基、2-氯代-5-三氟甲基苯基、4-(4-羥基-正-丁基)氨基苯基、2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、4-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基、4-吡嗪基、2，3-二甲基-3H-嘧唑基、2-吡啶基和3-吡啶基。更優(yōu)選R3選自溴、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、4-氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-硝基-4-氯代苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-硝基-4-甲基磺?；交?、4-(3-羧基-正-丙基)羰基氨基苯基、2-氯代-5-三氟甲基苯基、4-(4-羥基-正-丁基)氨基苯基、2-2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、4-吡嗪基、2-吡啶基和2，3-二甲基-3H-嘧唑-4-基。最優(yōu)選R3選自叔-丁基、甲氧基、硝基、苯基、4-氯代苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-硝基-4-甲基磺?；交?、2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、2-吡啶基和2，3-二甲基-3H-嘧唑-4-基。
對于醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用而言，本發(fā)明化合物的鹽指非-毒性“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而其它的鹽也可以用在制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中。所述化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，它們可以例如由所述化合物的溶液與以下藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合形成如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，當本發(fā)明的化合物帶有酸性部分時，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括如下鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；鶎Π北交纤猁}、己基間苯二酚鹽、哈胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴代甲烷、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬酸酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。
本發(fā)明化合物的前體藥物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。一般說來，這樣的前體藥物是所述化合物的官能衍生物，它們可以在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧幕衔?。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給予”將包括用具體公開的化合物或者用雖然不是具體公開的化合物，但給予患者后可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樵摼唧w的化合物來治療所述各種疾病。例如在H.Bundgaard，Elsevier，1985編輯的“前體藥物的設(shè)計”一書中，敘述了用于選擇和制備合適的前體藥物衍生物的常規(guī)方法。
當根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個手性中心時，它們可以作為對映體存在。當所述化合物具有兩個或更多個手性中心時，它們可以另外作為非對映異構(gòu)體存在?？梢岳斫?，所有這些異構(gòu)體和它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，一些所述化合物的晶形可以作為多晶形物存在并且也將其包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，一些所述化合物可以與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，也將這些溶劑合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
作為本文所使用，除另外說明外，“鹵素”將表示氯、溴、氟和碘。
當單獨或作為取代基團的一部分使用時，術(shù)語“烷基”將表示具有1-10個碳原子或在該范圍內(nèi)任何數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烷烴。例如，烷基包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正-己基和2-甲基戊基。
術(shù)語“烷氧基”將表示以上所述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。
術(shù)語“芳基”表示芳族基團如苯基、萘基等。
術(shù)語“芳烷基”表示由芳基取代的烷基。例如芐基、苯乙基等。
本文所使用的術(shù)語“雜芳基”代表含有1-3個獨立選自N、O或S的雜原子的穩(wěn)定的5或6元單環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)；以及任何含有碳原子和1-4個獨立選自N、O或S的雜原子的9或10元雙環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)。所述雜芳基可以連接在任何導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)形成的雜原子或碳原子上。雜芳基的實例包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基或異喹啉基。特別優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、異噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
本文所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”代表由飽和碳原子形成的穩(wěn)定的3-8元單環(huán)結(jié)構(gòu)。合適的實列包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”代表含有碳原子和1-4個、優(yōu)選1-2個獨立選自N、O或S的雜原子的穩(wěn)定的飽和或部分不飽和的3-8元的單環(huán)結(jié)構(gòu)；以及任何穩(wěn)定的飽和、部分不飽和或部分芳族的含有碳原子和1-4個獨立選自N、O或S的雜原子的9-10元雙環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。所述雜環(huán)烷基可以連接到任何導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的碳原子或雜原子上。所述雜環(huán)烷基合適的實例包括吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、硫代嗎啉基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶基、1，2-(亞甲二氧基)環(huán)己基。特別優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯烷基、嗎啉基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基和2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基。
本文所使用的符號“*”表示存在立體中心。
按照本說明書中所使用的標準命名法，首先敘述指定側(cè)鏈的末端部位，然后敘述接著連接位置的相鄰官能團。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基表示下式基團 規(guī)定在分子中一個具體位置上的任何取代基或變量的定義與它在那個分子的其它任何位置的定義無關(guān)?？梢岳斫?，本領(lǐng)域的一個普通技術(shù)人員可以選擇在本發(fā)明化合物上的取代基和取代形式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的和可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及那些在本文中所敘述的方法可以容易地合成的化合物。另外規(guī)定當n或m＞1時，相應(yīng)的R1或R3取代基可以相同或不同。
本文所使用的術(shù)語“性功能障礙”包括男性性功能障礙、男性勃起功能障礙、陽萎、女性性功能障礙、女性性欲障礙和與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙。
本文所使用的術(shù)語“受治療者”表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，所述動物可以是治療的對象、觀察的對象或試驗的對象。
本文所使用的術(shù)語“治療有效量”表示可以在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)產(chǎn)生研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床人員所探尋的生物學(xué)上的或醫(yī)學(xué)上的應(yīng)答，包括減輕所治療疾病或病癥的癥狀的活性化合物或藥物的量。
本文所使用的術(shù)語“組合物”將包括包含一定量的特定成分的一種產(chǎn)物以及直接或者間接由一定量的特定成分的組合形式所形成的任何產(chǎn)物。
以下是在說明書中、特別是在反應(yīng)和實施例中使用的縮寫。Cmpd#＝化合物鑒定編號DCC ＝1，3-二環(huán)己基碳二亞胺DCM ＝二氯甲烷DDQ ＝二氯代二氰基醌DIC ＝二異丙基碳二亞胺DIPEA＝二異丙基乙胺DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亞砜dppp ＝1，3-雙(二苯基膦基)丙烷EDTA ＝亞乙基二次氮基四乙酸Fmoc ＝9-芴基甲氧基羰基Fmoc-NCS ＝9-芴基甲氧基羰基異硫氰酸酯HEPES＝2-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪基]-乙基磺酸LAH ＝氫化鋁鋰PDE ＝磷酸二酯酶Pd2dba3＝三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)Pd(OAc)2＝乙酸鈀(II)Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)合鈀Ph ＝苯基PMSF ＝苯基甲磺酰氟PPh3＝ 三苯基膦PyBop ＝ 六氟磷酸(1-羥基-1H-苯并三唑-1-基氧基)(triazolato-O)三-1-吡咯烷基磷PyBrop ＝ 溴代-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸鹽SNP＝ 硝普酸鈉TEA＝ 三乙胺TFA＝ 三氟乙酸THF＝ 四氫呋喃TsOH ＝ 對-甲苯磺酸可以根據(jù)以下更詳細描述的方法制備式(I)的化合物。
所述式(I)的化合物，其中(Y)a是C(O)，可以根據(jù)流程1中所圖示的方法制備。 流程1更具體地說，使式(II)的化合物，其中X是O、S或NH，一種已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，與式(III)的合適取代的醛在有機溶劑如DCM、THF、甲苯等中，在酸性催化劑如TFA、甲苯磺酸(tosic acid)等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(IV)的三環(huán)化合物。
使式(IV)的化合物與合適取代的、其中A是鹵素的式(V)的化合物，在堿如三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、碳酸鈉等存在下，在有機溶劑如二氯甲烷(DCM)、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等中反應(yīng)；或與合適取代的、其中A是羥基的式(V)化合物在偶合劑如DCC、DIC、PyBop、PyBrop等存在下，在有機溶劑如二氯甲烷(DCM)、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ia)的化合物。
或者，式(I)的化合物，其中X是O、S或NH和(Y)a是C(O)，可以根據(jù)在流程2中所圖示的方法制備。
流程2更具體地說，使式(II)的化合物，其中X是O、S或NH，與其中A是鹵素或羥基的合適取代的式(VI)的化合物，在有機溶劑如DCM、THF、DMF等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(VII)的化合物。
使式(VII)的化合物經(jīng)用POCl3在有機溶劑如甲苯、苯等中處理，隨后經(jīng)用NaBH4在有機溶劑如乙醇、異丙醇等中還原，產(chǎn)生相應(yīng)的式(IV)的化合物。
然后，使式(IV)的化合物與合適取代的式(V)的化合物反應(yīng)，產(chǎn)生如流程1中所示的式(Ia)化合物。
式(I)的化合物，其中X是O、S或NH和(Y)a是SO2，可以根據(jù)在流程3中所圖示的方法制備。 流程3因而，使合適取代的式(IV)的化合物與合適取代的、其中A是鹵素或羥基的式(VIII)的化合物，一種已知或通過已知方法制備的化合物，在有機溶劑如DCM、氯仿、DMF、THF等中反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ib)的相應(yīng)的化合物。
式(I)的化合物，其中X是O、S或NH和(Y)a是CH2，可以根據(jù)在流程4中所圖示的方法制備。 流程4因而，將合適取代的式(Ia)的化合物用還原劑如LAH、乙硼烷(diboron)等，特別是LAH在有機溶劑如甲醇、THF、乙醚等中，優(yōu)選在大約-20至40℃溫度范圍內(nèi)處理，得到相應(yīng)的式(Ic)化合物。
式(I)的化合物，其中(Y)a是CH2和X是NH，可以根據(jù)在流程5中所圖示的方法替代制備。 流程5因而，使式(IVa)的化合物與合適取代的式(IX)的化合物，其中Q是鹵素、O-甲苯磺酸根或O-甲磺酸根(mesolate)，在有機溶劑如DCM、THF等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Id)的化合物。
式(I)的化合物，其中X是O、S或NH和(Y)a是(Y)0(即當a是0時，Y不存在)，可以根據(jù)在流程6中所圖示的方法制備。 流程6更具體地說，使式(IV)的化合物，一種已知或通過已知方法制備的化合物，與合適取代的式(X)的鹵化物，一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物，在有機溶劑如甲苯、DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮等，優(yōu)選在大約80-250℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ie)的化合物。
式(D的化合物，其中X是NRD，可以根據(jù)在流程7中所圖示的方法制備。 流程7因而，使式(If)的化合物與其中Z是鹵素、羥基、O-甲苯磺酸根或O-甲磺酸根的式(XI)的化合物和堿如氫化鈉、叔-丁醇鉀等，在溶劑如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ig)的化合物。
式(I)的化合物，其中Z是CH-OH或C(O)，可以根據(jù)在流程8中所圖示的方法制備。 流程8更具體地說，將式(If)的化合物用氧化劑如DDQ、氯醌等，在溶劑如THF、甲醇、水等中，優(yōu)選在大約-78至30℃的溫度范圍內(nèi)處理，產(chǎn)生相應(yīng)式(Ih)和(Ii)的化合物的混合物。優(yōu)選經(jīng)已知的方法如重結(jié)晶、柱層析等將所述式(Ih)和(Ii)化合物分離。
可以根據(jù)流程9中所圖示的方法，制備其中 是2-噻唑基的式(I)化合物。 流程9因而，使式(IVa)的合適取代的化合物與Fmoc-NCS在有機溶劑如DCM、DMF、THF等中，優(yōu)選在室溫下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XII)的化合物。
使式(XII)的化合物與20％哌啶在醇如甲醇、乙醇等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIII)的胺。
使式(XIII)的胺與合適取代的、式(XIV)的α-鹵代甲基酮在有機溶劑或其混合物如DMF、乙醇二噁烷等存在下，在堿如TEA、DIPEA等存在下，優(yōu)選在大約70℃下反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ij)的化合物。
可以根據(jù)如流程10中所圖示的方法，制備其中(Y)a是C(O)O的式(I)化合物。 流程10更具體地說，使式(IV)的化合物與合適取代的式(XV)的氯代甲酸酯或式(XVI)的酸酐在有機溶劑如DCM、DMF、THF等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ik)的化合物。
可以根據(jù)流程11所圖示的方法，制備其中(Y)a是C(O)-NH的式(I)的化合物。 流程11因而，使式(IV)的化合物與合適取代的式(XVII)化合物在有機溶劑如DCM、DMF、THF等中反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Im)的化合物。
當用于制備本發(fā)明的化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時，通過常規(guī)技術(shù)如制備層析法可以將這些異構(gòu)體分離。所述化合物可以制備成外消旋形式，或者通過對映選擇性合成或通過拆分可以制備單一的對映體。可以將所述化合物，例如通過標準技術(shù)如通過與旋光酸如(-)-二-對-甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯酰-1-酒石酸形成鹽，隨后經(jīng)分級結(jié)晶和游離堿的再生作用，拆分成其組成的對映異構(gòu)體。也可以通過形成非對映異構(gòu)體酯或酰胺，隨后經(jīng)層析分離并除去手性助劑，將所述化合物拆分?；蛘?，所述化合物可以使用手性HPLC柱拆分。
在制備本發(fā)明化合物的任何方法中，保護在任何有關(guān)分子上敏感或易起反應(yīng)的基團是必需的和/或所要求的?？梢越柚恍┏Ｒ?guī)的保護基團如那些在J.F.W.McOmie，編輯的Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press 1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所敘述的基團完成保護?？梢栽诜奖愕碾S后的階段，使用本領(lǐng)域已知的方法除去這些保護基團。
所述化合物的治療性功能障礙的效用可以根據(jù)在本文實施例10、11和12中所述的方法確定。
因此，本發(fā)明提供在需要此治療的受治療者中治療性功能障礙的方法，所述方法包括給予治療性功能障礙有效量的任何本文中所述的化合物?？梢酝ㄟ^任何常規(guī)的給藥途徑包括、但不限于靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)和胃腸外給予患者所述化合物。有效治療性功能障礙的化合物的量在受治療者每公斤體重0.1mg和20mg之間。
本發(fā)明也提供含有一種或更多種本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合的藥用組合物。優(yōu)選這些組合物是用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或吹入給藥的單位劑量形式如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、無菌胃腸外溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑。另一方面，也可以以適合每周一次或每月一次給藥的形式提供所述組合物，例如活性化合物的可溶性鹽如癸酸鹽適合提供長效(depot)制劑用于肌內(nèi)注射。對于制備固體組合物如片劑，可將主要活性成分與藥學(xué)上的載體例如常規(guī)片劑成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇糖、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠以及其它藥學(xué)上的稀釋劑如水混合，形成含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體藥用組合物。當提到這些均勻的預(yù)制組合物時，意味著所述活性成分可以均勻地分配到全部組合物中以致該組合物可以容易地再細分成相等的有效劑量形式如片劑、丸劑和膠囊。然后將所述固體預(yù)制組合物細分為含有從1mg到大約1000mg本發(fā)明活性成分的以上所述類型的單位劑量形式。新的組合物的片劑或丸劑可以被包衣或另外組合形成具有延長作用優(yōu)勢的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以含有內(nèi)劑量和外劑量成分，后者以被膜的形式包裹在前者外面。所述兩種成分可以由腸衣層分開其可以防止在胃中崩解并使內(nèi)成分完整進入到十二指腸或使其緩釋。許多物質(zhì)可以用作這樣的腸衣或包衣，這樣的物質(zhì)包括一些具有這些物質(zhì)如紫膠、十六烷醇和乙酸纖維素的聚合酸。
液體形式，其中可以摻入本發(fā)明新的組合物用于口服或注射給藥，包括水溶液、適當增味的糖漿、水或油性懸浮劑和含有可食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏劑和類似藥用的賦形劑的增味乳劑。用于水性懸浮液的合適的分散或懸浮劑包括合成和天然樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在本發(fā)明中所述的治療性功能障礙、特別是男性勃起功能障礙(ED)的方法也可以使用含有任何本文中所定義化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物進行。該藥用組合物可以含有大約1mg和1000mg、優(yōu)選大約10-500mg化合物，并且可以組合成任何適合所選擇的給藥方法的形式。載體包括必需的和惰性藥用賦形劑，包括、但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、增味劑、甜味劑、防腐劑、干燥劑和涂層。適合口服給藥的組合物包括固體形式如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠囊劑(每一種包括即刻釋放、定時釋放的持續(xù)釋放劑型)、顆粒劑和粉劑；液體形式如溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑。用于胃腸外給藥的形式包括無菌溶液、乳液和懸浮液。
本發(fā)明的化合物可以便利地以單一日劑量形式給藥，或總?cè)談┝靠梢苑譃槊刻靸纱巍⑷位蛩拇谓o藥。另外，本發(fā)明的化合物可以通過那些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的局部使用的合適的鼻內(nèi)載體，或通過透皮皮貼劑以鼻內(nèi)形式給藥。對于以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，當然在整個給藥方案中，所述劑量給藥是連續(xù)的而不是間歇性的。
舉例來說，以片劑或膠囊形式口服給藥，活性藥物成分可以與口服、非毒性藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。然而當需要或必須時，也可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑加入到所述混合物中。合適的粘合劑包括、但不限于淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬酯酸鈉、硬酯酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括、但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊酯、皂土、黃原膠等。
所述液體形式可以包括合適矯味的懸浮或分散劑如合成和天然樹膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對于胃腸外給藥，要求是無菌懸浮液和溶液。當需要靜脈給藥時使用等滲制劑，它們一般含有合適的防腐劑。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體傳遞藥物系統(tǒng)的形式給藥，例如小單室囊泡、大單室囊泡和多室囊泡。脂質(zhì)體可以由多種磷脂如膽固醇、硬脂胺或卵磷酯形成。
本發(fā)明的化合物也可以通過使用單克隆抗體作為所述化合物分子偶聯(lián)的專用載體傳遞。本發(fā)明的化合物也可以與作為靶向藥載體的可溶性聚合體偶合。這樣的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚體、多羥基丙基甲基丙烯酰胺酚、多羥基乙基天冬酰胺二酚或由棕櫚酰殘基取代的多乙基-烯氧化多熔素。另外，本發(fā)明的化合物可以偶合成一類可生物降解的聚合物用于實現(xiàn)控制藥物釋放，例如聚乳酸、聚ε己內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛類、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯類和水凝膠類的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
本發(fā)明的化合物可以以任何上述組合物形式并根據(jù)在本領(lǐng)域中每次治療性功能障礙、尤其是男性勃起功能障礙(ED)所需要制定的給藥方案給藥。
所述產(chǎn)物的日劑量可以從每個成人每天1-1,000mg的大范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，片劑形式優(yōu)選提供的組合物含有5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg的活性成分，作為對于所治療患者控制癥狀的劑量。所述藥物的有效劑量是通常每天給予從大約每公斤體重0.1mg到大約20mg的劑量水平。優(yōu)選每天從大約每公斤體重0.2mg到大約10mg，并特別優(yōu)選每天從大約每公斤體重0.5mg到大約10mg。可以以每天1-4次的方案給予所述化合物。
給藥的最佳劑量可以容易地由那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員、并根據(jù)所使用的特殊化合物、給藥方式、制劑的濃度、給藥的方法和疾病狀況的進展的變化決定。另外，所治療患者的特殊因素包括患者的年齡、體重、飲食和給藥的時間因素也導(dǎo)致調(diào)整劑量的需要。
提出以下的實施例以便有助于理解本發(fā)明，并且不打算以及不應(yīng)該以任何方式對于此后的權(quán)利要求書中概括的本發(fā)明構(gòu)成限制。
除了另外指出外，1H NMRs是在BrukerAC-300儀器上進行的。
實施例11-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3-三氟代甲基苯基)呋喃甲酰基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#58)向5-(3-三氟代甲基苯基)糠酸(256mg，1mmol)的DCM(20mL，無水)懸浮液中加入草酰氯(165mg，1.3mmol)，隨后加入兩滴DMF。將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(292mg，1mmol)(根據(jù)WO 97/43287，中間體7，第24頁中所公開的方法制備)和三乙胺(0.4mL)的DCM(10mL，無水)溶液并將該混合物在室溫下攪拌16小時，分別用NaHCO3水溶液、鹽水(2x)、1N HCl和鹽水(2x)順序洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑后得到白色固體。
mp126-129℃MS(m/z)531(MH+)；1H-NMR(CDCl3)δ2.96(d，J＝8Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.56(m，1H)，4.60(d，J＝8Hz，1H)，5.90(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.83-6.99(m，4H)，7.13-7.34(m，4H)，7.55(m，3H)，7.87(d，J＝7Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.23(s，1H)；
實施例29-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3-三氟代甲基苯基)呋喃甲酰基]-2，3，4-三氫-1H-β-咔啉(#75)在室溫下，向1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3-三氟代甲基苯基)呋喃甲?；鵠-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(如實施例1中所制備)(600mg，1.14mmol)的DMF(15mL，無水)溶液中加入氫化鈉(60％，105mg，2.6mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入N-氯代乙基吡咯烷鹽酸鹽(214mg，1.26mmol)和15-冠醚-5(1滴)。將該混合物在室溫下攪拌16小時，用NH4Cl猝滅，用乙酸乙酯萃取并用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物經(jīng)柱層析(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)純化，得到白色固體。
MS(m/z)628(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.26(m，4H)，2.64(m，4H)，2.89(m，2H)，3.05(d，J＝8Hz，1H)，3.28(t，J＝8Hz，1H)，3.59(t，J＝8Hz，1H)，3.96(m，1H)，4.16(m，1H)，4.58(d，J＝8Hz，1H)，5.96(s，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.84(m，2H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.15-7.29(m，4H)，7.43(s，1H)，7.59(m，3H)，7.89(d，J＝7Hz，1H)，7.96(s，1H)通過將1.0當量的甲磺酸加入到標題化合物的DCM溶液中制備相應(yīng)甲磺酸的鹽，產(chǎn)生用于生物試驗的產(chǎn)物。
mp122-124℃。
實施例31-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#7)將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(3.73g，12.8mmol)(根據(jù)WO 97/43287，中間體7，第24頁中所公開的方法制備)和2-氯代-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶(1.6g，6.4mmol)的DMF(50mL，無水)溶液在120℃、攪拌下加熱16小時。將反應(yīng)混合物用NH4Cl猝滅并用乙酸乙酯萃取。用鹽水(2x)洗滌有機層并用MgSO4干燥。柱層析(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)得到白色固體。
mp173-175℃MS(m/z)507(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.91(d，J＝9Hz，1H)，3.02(td，J＝9，1Hz，1H)，3.39(td，J＝9，1Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，5.02(d，J＝9，1Hz，1H)，5.92(s，2H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，6.87-7.03(m，4H).7.11-7.17(m，3H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.56(s，2H)實施例41-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-9-二甲基氨基乙基-2，3，4-三氫-1H-β-咔啉(#5)根據(jù)實施例2中所示的方法，使1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(如實施例3所制備)(1.0g，1.97mmol)、2-氯代-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽(0.342g，2.37mmol)、氫化鈉(60％，0.190g，4.74mmol)和15-冠醚-5反應(yīng)，得到產(chǎn)物為淺黃色固體(硅膠柱層析后，用乙酸乙酯洗脫)。
MS(m/z)578(MH+)；1H-NMR(CDCl3)δ2.21(s，6H)，2.22(m，1H)，2.61(m，1H)，2.89(dd，J＝13，4Hz，1H)，3.03(td，J＝13，4Hz，1H)，3.35(td，J＝13，4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.06(m，1H)，4.96(dd，J＝13，4Hz，1H)，5.93(s，2H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，6.83(d，1H)，6.85-6.98(m，4H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，8.56(s，2H)
實施例51-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-4-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#157)和1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-4-羥基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#158)在-78℃下，向DDQ(113.5mg，0.5mmol)和1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(如實施例3所制備)(51mg，0.1mmol)的混合物中加入THF∶水(9∶1)的混合溶液。將該混合物在0℃下攪拌并經(jīng)15小時加溫至室溫。柱層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，分別得到所述氧代-和羥基-衍生物，為白色固體。
#157MS(m/z)521(MH+)，519(M-1)1H NMR(CDCl3)δ3.90(d，J＝18Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，5.43(d，J＝18Hz，1H)，5.84(s，2H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.88-7.00(m，4H)，7.29-7.43(m，3H)，7.53(s，1H)，8.25(m，1H)，8.51(s，2H)；9.55(s，1H)#158MS(m/z)523(MH+)，521(M-1)1H NMR(CDCl3)δ3.30(t，J＝6Hz，1H)，3.69(d，J＝6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，5.97(s，2H)，6.11(s，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.93-7.05(m，4H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.40(t，J＝6Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，8.43(s，2H)9.15(s，1H)實施例61-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#169)A.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[3-(芴基甲基氧基羰基)氨基硫羰基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(2.66g，9.08mmol)(根據(jù)WO 97/43287，中間體7，第24頁中所公開的方法制備)和Fmoc-異硫氰酸酯(2.82g，10.14mmol)的混合物溶于干燥二氯甲烷(50mL)中。將該混合物在室溫下攪拌16小時，然后在真空下濃縮。經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到保護的硫脲為淺黃色固體。
MS(m/z)574(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.86(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.1，6.9Hz，1H)，3.56(dt，J＝12.9，5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.53(m，2H)，5.91(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.90(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(br s，1H)，7.11-7.78(一組m，17H)B.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(氨基硫羰基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將來自部分A的保護的硫脲(4.78g，8.33mmol)的20％(v/v)哌啶的甲醇溶液中的溶液加熱至回流5小時。將該混合物在真空下濃縮得到粗制殘余物，將殘余物經(jīng)快速層析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到黃色固體。
MS(m/z)352(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.69-2.87(一組m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d，J＝3.3Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.11(一組m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(br s，3H)，11.06(s，1H)C.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧苯基)噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#169)向來自部分B的硫脲(223mg，0.63mmol)的1∶1二噁烷∶乙醇混合物(5mL)的溶液中加入4-甲氧基苯基-2’-溴代苯乙酮(175mg，0.76mmol)和三乙胺(0.40mL)。將該混合物加熱至70℃3小時，冷卻至室溫并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。將殘余物經(jīng)快速層析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到無色固體。
MS(m/z)482(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.86-3.07(一組m，2H)，3.61-3.71(m，1H)，3.78(s，3H)，3.91-4.02(m，1H)，5.99(d，J＝3.3Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.80-7.11(一組m，8H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，10.93(s，1H)實施例71-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[4-苯基噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#170)A.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[3-(芴基甲氧基羰基)氨基硫羰基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(2.66g，9.08mmol)(根據(jù)WO 97/43287，中間體7，第24頁中所公開的方法制備)和Fmoc-異硫氰酸酯(2.82g，10.14mmol)的混合物溶于干燥二氯甲烷(50mL)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌16小時，然后在真空下濃縮。經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到保護的硫脲，為淺黃色固體。
MS(m/z)574(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.86(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.1，6.9Hz，1H)，3.56(dt，J＝12.9，5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.53(m，2H)，5.91(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.90(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(br s，1H)，7.11-7.78(一組m，17H)B.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(氨基硫羰基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將來自部分A的保護的硫脲(4.78g，8.33mmol)的20％(v/v)哌啶的甲醇溶液中的溶液加熱至回流5小時。將該混合物在真空下濃縮得到粗制殘余物，將殘余物經(jīng)快速層析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到黃色固體。
MS(m/z)352(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.69-2.87(一組m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d，J＝3.3Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.11(一組m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(br s，3H)，11.06(s，1H)C.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[4-苯基噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#170)向來自部分B的硫脲(227mg，0.65mmol)的溶液中加入β-溴代苯乙酮(159mg，0.80mmol)和三乙胺(0.40mL)。將該混合物加熱至70℃3小時，冷卻至室溫并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。將殘余物經(jīng)快速層析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到淺黃色固體。
MS(m/z)452(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.87-3.06(一組m，2H)，3.63-3.73(m，1H)，3.93-3.99(m，1H)，5.99(d，J＝3.3Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.81-7.11(一組m，5H)，7.25-7.69(一組m，6H)，7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，10.95(s，1H)實施例81-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#190)將2-(5-溴代-2-嘧啶基)-1-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(0.45g，1.00mmol)、1，2-二甲基-1H-咪唑(0.18g，1.87mmol)、Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)、PPh3(26mg，0.1mmol)和K2CO3(0.28g，2mmol)在3.5mL DMF中，于140℃下攪拌14小時。將該混合物倒入10％NaOH水溶液(50mL)中。將得到的溶液用CH2Cl2(3×50mL)萃取并經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)制備性TLC純化，得到標題產(chǎn)物，為黃色粉末。
1H-NMR 300MHz(CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，2.90(m，2H)，3.10(t，2H，J＝8.8Hz)，3.35(m，1H)，4.52(t，2H，J＝8.8Hz)，4.91(m，1H)，6.68-7.61(m，10H)MS(m/z)463(MH+)，461(MH-)
實施例92-[2，3’]聯(lián)吡啶-6’-基-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(#191)A.2-(5-溴代-吡啶-2-基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將1-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(11.6g，40mmol)、2，5-二溴吡啶(10.42g，44mmol)、Pd2dba3(1.465g，1.6mmol)、dppp(1.32g，3.2mmol)和NaOtBu(5.38g，56mmol)在60mL DMF中，于80℃下攪拌3天。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，用CH2Cl2洗滌。然后將該反應(yīng)混合物濃縮，將粗制混合物上樣到Foxy柱(110g硅膠)上并用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫。在試驗管中結(jié)晶出產(chǎn)物。將該產(chǎn)物濃縮，然后從THF中重結(jié)晶，得到所述產(chǎn)物，為黃色晶體。
1H-NMR 400MHz(THF-d8)δ0.91(m，1H)，1.15(m，1H)，1.25(t，2H，J＝9.5Hz)，1.60(m，1H)，2.31(m，1H)，2.60(t，2H，J＝9.5Hz)，4.75(d，1H，J＝7.6Hz)，5.02(d，1H，J＝7.6Hz)，5.10-5.28(m，4H)，5.380(m，2H)，5.58(m，1H)，5.72(m，1H)，6.28(s，1H)，8.12(s，1H)MS(m/z)446，448(MH+)，444，446(MH-)B.2-[2，3’]聯(lián)吡啶-6’-基-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將來自以上步驟A的產(chǎn)物(0.4g，0.896mmol)、2-叔丁基錫烷基-吡啶(0.8g，2.17mmol)和Pd(PPh3)4(0.12g，0.104mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中，于88℃下攪拌24小時。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾并用CH2Cl2洗滌，然后濃縮至小體積。經(jīng)制備性TLC(3∶7乙酸乙酯/己烷；然后5％CH3OH/CH2Cl2)處理，得到所述產(chǎn)物為黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.82(m，1H)，3.10(m，3H)，3.58(m，1H)，4.31(m，1H)，4.53(t，2H，J＝9.5Hz)，6.71(d，1H，J＝7.6Hz)，6.85(d，1H，J＝7.6Hz)MS(m/z)445(MH+)，443(MH-)根據(jù)本文所述的方法，制備表1-6中所列出的化合物。表1
表2
表3
表4
表5
實施例10體外試驗環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)測試PDEV分離根據(jù)Boolell等(Boolell，M.，Allen，M.J.Ballard，S.A.，Gelo-Attee，S.，Muirhead，G.J.，Naylor，A.M.，Osterloh，I.H.，和Gingell，C)在International Journal of impotence Research 1996 8，47-52中所述的方法，用微量修飾作用，將PDEV從兔和人組織中分離。
簡單地說，將兔或人組織在冰冷的含有20mM HEPES(pH7.2)、0.25M蔗糖、1mM EDTA和1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的緩沖液中均化。將所述勻漿在4℃、100,000g下離心60分鐘。將上清液通過0.2μM濾器過濾并上樣到Pharmacia Mono Q陰離子交換柱(1ml床體積)上，該柱體用20mM HEPES、1mM EDTA和0.5mM PMSF平衡。洗滌出非結(jié)合蛋白質(zhì)后，將酶用線性梯度的100-600mM NaCl的上述緩沖液(總量35-50ml，根據(jù)組織，來自骨骼肌、陰莖海綿體、視網(wǎng)膜、心臟和血小板的酶分別用35、40、45、50和50ml洗脫)洗脫。將該柱體在1ml/min流速下運轉(zhuǎn)并收集1ml流分。分別匯合含有多種PDE活性的流分并用于以后的研究中。PDEV抑制作用的測定如下所述，根據(jù)Thompson和Appleman在Biochemistry 1971 10，311-316中所述的方法，用微量修飾作用進行PDE的測試。
將試樣上樣到96孔格式板中。在5mM MgCl2、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、1μM cGMP或cAMP、0.1μCi[3H]-cGMP或[3H]-cAMP和2-10μl柱洗脫液中測試酶。所述試樣的總體積為100μl。將該反應(yīng)混合物在30℃下溫育30分鐘。經(jīng)煮沸1分鐘使所述反應(yīng)停止，然后在冰上冷卻。通過加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagushannah)，將得到的[3H]5’-單核苷酸進一步轉(zhuǎn)變?yōu)槲簇撦d的[3H]-核苷并在30℃下溫育10分鐘。通過加入1ml Bio-Rad AG1-X2樹脂漿(1∶3)使該反應(yīng)停止。經(jīng)樹脂結(jié)合所有負載的核苷酸以及離心后僅有未負載的[3H]-核苷保留在上清液中。分成200μl的等分試樣并經(jīng)液體閃爍計數(shù)。PDE活性表示為水解的pmol環(huán)核苷酸/min/ml的酶制劑。
在具有10％DMSO的終濃度的測試緩沖液中進行抑制劑研究。在這些條件下，產(chǎn)物的水解以線性方式隨時間和酶的濃度而增加。
實施例11在體外對于磷酸二酯酶抑制劑Ki的測定將試樣上樣到96孔格式板中。在5mM MgCl2、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、30nM3H-cGMP和各種濃度的試驗化合物中測試磷酸二酯酶。在每個反應(yīng)中所使用的酶的量為使得低于15％的初始底物在測試期間被轉(zhuǎn)化所需的量。對于所有測定，將試驗化合物溶解并稀釋在100％DMSO(2％DMSO于試樣中)中。所述試樣的總體積為100μl。將該反應(yīng)混合物在30℃下溫育90分鐘。經(jīng)煮沸1分鐘使該反應(yīng)停止，然后立即轉(zhuǎn)移到冰浴中冷卻。然后向每一孔中加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagus hannah)并在30℃下溫育10分鐘。經(jīng)加入1ml Bio-Rad AG1-X2樹脂漿(1∶3)使該反應(yīng)停止。分成200μl的等分試樣并經(jīng)液體閃爍計數(shù)。
計算對于每一個試驗化合物濃度的最大底物轉(zhuǎn)化(即在不存在抑制劑的情況下，經(jīng)酶的轉(zhuǎn)化)的％抑制率。使用GraphPad Prism’s非線性回歸分析(S形劑量反應(yīng)線)，繪制所述％抑制率對于試驗化合物濃度的log值的曲線，以便確定IC50。在所述酶的底物濃度＜＜Km(Km＝底物濃度，在此濃度下達到所述酶的最大反應(yīng)速率的一半)情況下，Ki相等于IC50值。
表6-7中敘述了對于本發(fā)明的代表化合物的質(zhì)譜和PDEV抑制活性。抑制數(shù)據(jù)表示為IC50(μM)、所給予的試驗化合物濃度的百分抑制率或Ki值。
表6
表7
a使用人組織所測試的化合物。
實施例12體內(nèi)試驗根據(jù)Carter等(Carter，A.J.，Ballard，S.A.，和Naylor，A.M.)在TheJournal ofUrology 1998，160，242-246中公開的方法，測試本發(fā)明的化合物在體內(nèi)的效果。
實施例13作為口服組合物的特殊實施方案，100mg實施例7的化合物與足夠細分的乳糖配制，以提供總量為580-590mg填充到0號硬明膠膠囊中。
在以上詳細闡述本發(fā)明的原理的同時，為了說明目的提供了實施例，可以理解，本發(fā)明的實施包括所有以下權(quán)利要求及其等價物范圍內(nèi)常見的改變、修正和/或改進。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1獨立選自鹵素、硝基、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-O-RA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NC(O)-RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2、任選由1-3個RB取代的苯基和任選由1-3個RB取代的雜芳基；其中每一個RA獨立選自C1-C8烷基、任選由1-3個RB取代的芳基、任選由1-3個RB取代的C1-C8芳烷基和任選由1-3個RB取代的雜芳基；其中每一個RB獨立選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、羧基C1-C8烷基、C1-C8烷基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、乙酰氨基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷氧基、二(C1-C8烷基)氨基乙?；鵆1-C8烷基、二(C1-C8烷基)氨基乙酰氨基、羧基C1-C8烷基羰基氨基、羥基C1-C8烷基氨基、NHRA、N(RA)2和雜環(huán)烷基C1-C8烷氧基；n是0-4的一個整數(shù)；X選自O(shè)、S和NRD；其中RD選自氫、羥基、-ORA、C1-C8烷基，其中所述烷基任選由1-3個獨立選自鹵素、羧基、氨基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基、C1-C8烷氧基羰基、雜芳基或雜環(huán)烷基的取代基取代、雜芳基和雜芳基羰基，其中所述雜芳基可以任選由苯基或取代的苯基取代，其中所述苯基取代基是1-3個RB；R2選自任選由1-3個RC取代的C5-C10烷基、任選由1-3個RB取代的芳基、任選由1-3個RB取代的雜芳基和任選由1-3個RB取代的雜環(huán)烷基；其中每個RC獨立選自鹵素、羥基、硝基、NH2、NHRA和N(RA)2；Z選自CH2、CHOH和C(O)；前提是當Z是CHOH或C(O)時，則X是NH；R4選自氫、羥基、羧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、二(C1-C8烷基)氨基烷氧基羰基、二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基氨基羰基和-CORF；其中RF選自C1-C8烷基、NH2、NHRA、NRA2、-C1-C8烷基-NH2、-C1-C8烷基-NHRA、-C1-C8烷基-NRA2和-NH-C1-C8烷基-NRA2；a是0-1的一個整數(shù)；Y選自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)-NH和SO2； 選自萘基、雜芳基和雜環(huán)烷基；m是0-2的一個整數(shù)；R3獨立選自鹵素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、任選由1-3個RB取代的苯基、苯基磺?；?、萘基、C1-C8芳烷基、任選由1-3個RB取代的雜芳基、NH2、NHRA和N(RA)2；前提是當 是2-呋喃基或2-噻吩基時，則m是1-2的一個整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中n是0；X選自S或NRD，其中RD選自氫、鹵C1-C6烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基C1-C4烷基、雜環(huán)烷基C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基和雜芳基羰基；其中所述雜芳基進一步任選由苯基或取代的苯基取代，其中所述在苯基上的取代基是1-2個獨立選自RB的取代基；其中每一個RB獨立選自鹵素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基和二(C1-C4烷基)氨基；R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-(二氟代)亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、吡啶基、苯基和取代的苯基；其中所述苯基取代基是1-2個獨立選自以下的取代基鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基或二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基；R4選自氫、羧基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基羰基和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基氨基羰基；Y選自C(O)、SO2和CH2； 選自萘基和雜芳基；R3獨立選自鹵素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C4芳烷基、吡嗪基、吡啶基、鹵素、取代的吡啶基、二甲基取代的咪唑基、苯基、苯基磺?；腿〈谋交黄渲性谒霰交系娜〈且粋€或更多個獨立選自以下的取代基鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、乙酰氨基、C1-C4烷基磺?；?、羧基C1-C4烷基羰基氨基、羥基C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)氨基乙酰氨基或雜環(huán)烷基C1-C4烷氧基；前提是當 是2-呋喃基或2-噻吩基時，則m是1-2的一個整數(shù)。
3.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中X選自S或NRD，其中RD選自氫、二(甲基)氨基乙基、二(甲基)氨基-正-丙基、二(乙基)氨基乙基、二(乙基)氨基-正-丁基、N-吡咯烷基乙基、N-嗎啉基乙基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基、羧基甲基、羧基乙基、4-氯代-正-丁基、2-(5-(3-三氟甲基苯基)呋喃基)羰基、2-(5-(3-硝基苯基)呋喃基)羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基和2-苯并噁唑基；R2選自苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-(二氟代)亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氟代甲基-4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、4-氯代苯基、4-甲氧基羰基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(二甲基氨基)苯基和4-(N-(3-二甲基氨基)-正-丙氧基)苯基；R4選自氫、羧基、二甲基氨基乙氧基羰基、二甲基氨基乙基氨基羰基和甲氧基羰基； 選自萘基、2-嘧啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、2-苯并噻吩基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、4-噻唑基、2-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、3-(1，2，5-三唑基)、4-異噁唑基、2-吡啶基和3-吡啶基；R3獨立選自氯、溴、甲基、正-丙基、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、芐基、苯基磺酰基、4-羥基苯基、4-氯代苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、5-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基-4-氯代苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-硝基-4-甲基磺?；交?、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-(3-羧基-正-丙基)羰基氨基苯基、2-氯代-5-三氟甲基苯基、4-(4-羥基-正-丁基)氨基苯基、2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、4-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基、4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基、4-吡嗪基、2，3-二甲基-3H-嘧唑基、2-吡啶基和3-吡啶基；前提是當 是2-呋喃基或2-噻吩基時，則m是1-2的一個整數(shù)。
4.權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中X是NRD，其中RD選自氫、二(甲基)氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、N-嗎啉基乙基、羧基乙基、羧基甲基、二(乙基)氨基乙基、N-吡咯烷基乙基和5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基；R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基和2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基；R4是氫；Y選自C(O)和CH2； 選自萘基、2-嘧啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、2-苯并噻吩基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基和2-吡啶基；m是0-1的一個整數(shù)；R3選自溴、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、4-氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-硝基-4-氯代苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-硝基-4-甲基磺?；交?、4-(3-羧基-正-丙基)羰基氨基苯基、2-氯代-5-三氟甲基苯基、4-(4-羥基-正-丁基)氨基苯基、2-2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、4-吡嗪基、2-吡啶基和2，3-二甲基-3H-嘧唑-4-基；前提是當 是2-呋喃基或2-噻吩基時，則m是1。
5.權(quán)利要求4的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中X是NRD，其中RD選自氫、二(甲基)氨基乙基、N-嗎啉基乙基、羧基甲基和N-吡咯烷基乙基；R2選自3，4-亞甲二氧基苯基和2，3-二氫苯并呋喃基；Z選自CH2和C(O)；前提是當Z是C(O)時，則X是NH；Y是C(O)； 選自2-嘧啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-苯并噁唑基、2-噻唑基和2-吡啶基；R3選自叔-丁基、甲氧基、硝基、苯基、4-氯代苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-硝基-4-甲基磺酰基苯基、2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、2-吡啶基和2，3-二甲基-3H-嘧唑-4-基；前提是當 是2-呋喃基時，則m是1。
6.一種權(quán)利要求3的化合物，它選自1. 1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[(5-苯基-2-呋喃基)羰基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉；2. 1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-9-二(甲基)氨基乙基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉；3. 1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-嘧啶基]-1，2，3，9-四氫-4-氧代-4H-β-咔啉；4. 1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基]-1，2，3，9-四氫-4-氧代-4H-β-咔啉；5. 1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-2-嘧啶基]-1，2，3，4-四氫-4-氧代-4H-β-咔啉；6. 1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉；7. 1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(4-苯基-2-噻唑基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉；8. 2-[2，3’]聯(lián)吡啶-6’-基-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉；9. 1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2，3-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
8.一種藥用組合物，它是通過將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備的。
9.一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
10.一種在需要此治療的受治療者中治療性功能障礙的方法，該方法包括給予所述受治療者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的治療性功能障礙的方法，其中所述性功能障礙是男性勃起功能障礙。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述性功能障礙選自男性性功能障礙、男性勃起功能障礙、陽萎、女性性功能障礙、女性性欲障礙和與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙。
13.一種在需要此治療的男性受治療者中增加陰莖組織中cGMP濃度的方法，該方法包括給予所述受治療者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.一種治療需要此治療的受治療者的選自以下的疾病的方法，所述疾病包括男性勃起功能障礙(ED)、陽萎、女性性欲功能障礙、與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高壓癥、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥，該方法包括給予所述受治療者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的β－咔啉衍生物，其中所有變量如在說明書中所述，其用于作為磷酸二酯酶抑制劑。本發(fā)明還涉及所述衍生物用于治療與PDE有關(guān)的疾病和病癥如勃起功能障礙的用途。
文檔編號A61P11/06GK1446217SQ01812843
公開日2003年10月1日 申請日期2001年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月17日
發(fā)明者Z·隋, M·J·馬切拉 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司